專利名稱：：草烏甲素作為制備治療與Na⁺通道相關(guān)疼痛藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于含有有效有機(jī)成分的藥品，特別是以草烏曱素作為治療疾病的藥
背景技術(shù)：
：Na+通道導(dǎo)致的疼痛是指激活已存在DRG神經(jīng)元的胞體及其突起膜上的鈉通道:使興奮性增加和放電頻率加快，感覺為快痛；繼之出現(xiàn)分子構(gòu)筑的變化，如鈉通道的種類、數(shù)量改變、分布和膜的電生理特性等，出現(xiàn)異常的放電，感覺為痛敏或慢痛。它包括由外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛和各種炎性疼痛，前者在外周神經(jīng)損傷后，由于鈉通道發(fā)生了種類重組及表達(dá)水平的變化，導(dǎo)致異常放電，如三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、皰療感染后神經(jīng)痛及糖尿病性神經(jīng)痛等。后者包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、頸項(xiàng)韌帶炎、頸推病、肩周炎、腰背筋膜炎、推間盤突出、推間狹窄、腰肌勞損、關(guān)節(jié)扭傷、四肢閉合性骨折、挫傷、牙痛等。此外，具有慢性疼痛癥狀的急性疼痛，癌痛、術(shù)后疼痛也與Na+引起的突觸后膜去極化有直接聯(lián)系。傳統(tǒng)阿片類藥物對中重度疼痛，有耐受性和成癮性，且無抗炎作用；非甾體抗炎藥，如萘普生、芬必得等則主要針對輕重度疼痛及其炎癥有作用，而對中重度疼痛及其炎癥無明顯作用。因此，需要一種廣譜的鎮(zhèn)痛抗炎藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是依據(jù)草烏曱素藥理作用機(jī)制，提供一種以草烏曱素作為治療與Na+通道相關(guān)疼痛藥物的應(yīng)用。本發(fā)明目的以下列方式實(shí)現(xiàn)作為草烏甲素在治療與Na+通道相關(guān)疼痛中的應(yīng)用，它包括起填充、教合、崩解及潤滑作用的賦形劑，將草烏曱素與賦形劑混合壓制成片劑。所述的草烏甲素片劑含草烏曱素O.lmg0.5mg/片，該片劑的口服用法及用量為一次一片，一日2~3次。草烏甲素是特殊的雙酯類烏頭堿，是烏頭堿類藥物中鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)的化合物，對各類慢性疼痛具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎和改善理化指標(biāo)的作用。本發(fā)明藥理為藥物最先作用于傳導(dǎo)慢較細(xì)的纖維及神經(jīng)末梢，使動(dòng)作電位的上升相變慢，抑制Na^通道活化過程。在鎮(zhèn)痛時(shí)有中樞性參與，與腦內(nèi)5-羥色胺水平密切相關(guān)，能夠阻止疼痛感覺傳導(dǎo)，調(diào)控脊髓內(nèi)疼痛信號傳遞的連鎖反應(yīng)，抑制疼痛下行，起效比嗎啡稍慢，但維持時(shí)間長，具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。在抗炎過程中，不通過腎上腺體系，而與抑制前列腺素水平有關(guān)，明顯抑制炎癥滲出液內(nèi)PGE含量，對PG合成或釋放產(chǎn)生影響，發(fā)揮抗炎作用。藥代動(dòng)力學(xué)表明，本發(fā)明口服吸收快，體內(nèi)分布肝和腎上腺含量最高，其次是腎、肺、脾與心臟，腦含量很低。藥時(shí)曲線呈三房室模型，消除半衰期約為5小時(shí)。排泄途徑為雙通道排泄，一次劑量在6天內(nèi)從尿中排除46°/。，從糞便排除21.9%,小鼠毒性試驗(yàn)中，小鼠LD50-0.92mg/Kg;大鼠LD50-0.51mg/Kg。長期毒性試驗(yàn)中，大鼠連續(xù)用劑量相當(dāng)于臨床10、20、30和40倍的灌胃30天，給藥后大鼠飲水、毛發(fā)、大小便無影響；紅白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能未見異常。依賴性研究證明，與阿片類藥物比較，本發(fā)明藥物鎮(zhèn)痛不產(chǎn)生耐受現(xiàn)象、無成癮性。本發(fā)明藥物作為口服制劑，治療使用方便。本發(fā)明效果經(jīng)解放軍第六醫(yī)院、昆醫(yī)附一院、北京積水潭醫(yī)院等29家醫(yī)院臨床觀察1678例，有效率高達(dá)92%。如下表l所示表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>1678例臨床使用中不良反應(yīng)發(fā)生率理化指標(biāo)統(tǒng)計(jì)如下表2:表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>1678例臨床使用中不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)如下表3:表3:2008<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實(shí)施方式實(shí)施例1.以每片含0.lmg草烏甲素與賦形劑混合壓制成草烏甲素片劑。實(shí)施例2.以每片含0.3mg草烏曱素與賦形劑混合壓制成草烏甲素片劑。實(shí)施例3.以每片含0.5mg草烏曱素與賦形劑混合壓制成草烏曱素片劑。上述草烏曱素片劑加入的賦形劑為起填充、黏合、崩解及潤滑作用的、不與藥物發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)、無生理作用、無毒、無不良反應(yīng)的通常的附加物料。上述片劑的口服用法及用量為一次一片，一日2~3次。注意事項(xiàng)包括1.兩次用藥間隔時(shí)間不宜少于6小時(shí)，保持血藥濃度在治療窗水平內(nèi)。2.出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可靜脈注射阿托品，減量或停止使用；反應(yīng)極重者，按烏頭中毒處理，并停藥。3.藥^性狀發(fā)生改變時(shí)應(yīng)禁止使用。4.對本品過敏者禁用。心臟病患者、孕婦及哺乳期婦女禁用。不良反應(yīng)極少數(shù)病人用藥后引起短暫性輕度心慌、惡心、唇舌發(fā)麻及心悸等。權(quán)利要求1、草烏甲素作為制備治療與Na+通道相關(guān)疼痛藥物的應(yīng)用，包括起填充、黏合、崩解及潤滑作用的賦形劑，其特征在于將草烏甲素與賦形劑混合壓制成草烏甲素片劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏曱素作為制備治療與Na+通道相關(guān)疼痛藥物的應(yīng)用，其特征在于草烏曱素片劑含草烏甲素0.lmg/片0.5fflg/片。全文摘要草烏甲素作為制備治療與Na⁺通道相關(guān)疼痛藥物的應(yīng)用，屬于含有有效有機(jī)成分的藥品，特別是以草烏甲素作為治療疾病的藥品。本發(fā)明包括起填充、黏合、崩解及潤滑作用的賦形劑，將草烏甲素與賦形劑混合壓制成片劑。草烏甲素片劑含草烏甲素(0.1～0.5)mg/片。本發(fā)明對較為廣泛的鈉離子疼痛如風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腰背筋膜炎、腰肌勞損、關(guān)節(jié)扭傷、四肢閉合性骨折、挫傷、牙痛等都具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎和改善理化指標(biāo)的作用。本發(fā)明口服吸收快，消除半衰期約為5小時(shí)。排泄途徑為雙通道排泄，毒性小。與阿片類藥物比較，本發(fā)明藥物鎮(zhèn)痛不產(chǎn)生耐受現(xiàn)象、無成癮性，且作為口服制劑，治療使用方便。文檔編號A61K31/439GK101480392SQ20081005800公開日2009年7月15日申請日期2008年1月7日優(yōu)先權(quán)日2008年1月7日發(fā)明者彪李申請人:云南昊邦制藥有限公司