專利名稱：抗真菌藥物的醇質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗真菌藥物的醇質(zhì)體制劑及其制備方法。具體地說涉 及治療皮膚或黏膜真菌感染的抗真菌藥物醇質(zhì)體的新劑型和制備工 藝。
背景技術(shù)：
由皮膚真菌、酵母菌感染引起的如體癬、股癬、手足癬、花斑癬 以及皮膚粘膜念珠菌引起的如肛門、外陰、陰道感染等，是臨床上常 見多發(fā)性皮膚病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，臨床治療方式主 要以局部給藥為主，常用藥物有克霉唑、酮康唑、氟康唑、硝酸益康 唑等，常用的劑型有栓劑、藥膜、軟膏、溶液等，工藝制備中采用的 是將這些藥物直接加入到相應(yīng)的輔料中。由于這些藥物多數(shù)溶解度低 且存在皮膚角質(zhì)層的屏障作用，使這些抗真菌藥物難以透過皮膚發(fā)揮 藥效，特別是對真皮層和深層粘膜的真菌感染難以治愈，臨床療效差。為了促進(jìn)藥物在給藥部位的滲透吸收，常常使用滲透促進(jìn)劑，如 氮酮、丙二醇、薄荷油等，但其透皮作用具有濃度依賴性，效果有限。 有學(xué)者嘗試采用脂質(zhì)體負(fù)載藥物于皮膚局部給藥，試圖提高藥物的滲 透量和皮內(nèi)藥物滯留量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與相應(yīng)藥物溶液相比皮內(nèi)藥 物滯留量有所增加且多數(shù)滯留于角質(zhì)層中，但其滲透速率僅與體積分?jǐn)?shù)為30%乙醇水溶液相近，效果有限。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑及其制備方 法，本發(fā)明具有對皮膚無刺激性、經(jīng)皮滲透能力強(qiáng)、抗菌效果顯著的 特點(diǎn)。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種抗真菌藥物的醇質(zhì)體制劑，將抗真菌藥物包封于醇質(zhì)體中， 按重量百分比它是由以下組分組成 抗真菌藥物0. 1% 5%; 磷脂1 8%; 膽固醇0% 0. 5%; 乙醇20% 45%; 抗氧化劑0 0. 1%; 非離子表面活性劑0% 0. 5%;水40. 9 78. 9%。所述的抗真菌藥物采用克霉唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、甲硝 唑、硝酸益康唑、硝酸米康唑中的一種或幾種。所述的磷脂采用大豆磷脂、卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL- a磷脂酰 膽堿(合成磷脂DPPC)中的一種或幾種。所述的抗氧化劑采用脂溶性維生素E、水溶性維生素C、亞硫酸 氫鈉中的一種；所述的非離子表面活性劑采用吐溫-60、吐溫-80中 的一種。所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，按重量百分比優(yōu)選由以下組分組成抗真菌藥物0. 1%; 大豆磷脂3%; 乙醇30%;脂溶性維生素E 0. 1%;水66. 8%。所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，醇質(zhì)體外觀呈規(guī)則的圓形或橢圓 形，粒徑在50 300nm之間，優(yōu)選為100 200 nm之間。一種抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備方法，采用薄膜分散法，首先 將組分中除水溶性的成分，如脂溶性成分磷脂、抗真菌藥物、維生素 E等溶解于氯仿中，通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑形成均勻薄膜， 再在真空干燥箱內(nèi)徹底揮盡有機(jī)溶劑后，加入含一定比例的乙醇水溶 液進(jìn)行水化，形成包封了藥物的醇質(zhì)體分散液，低溫超聲后，經(jīng)0.45 um、 0.22um的微孔濾膜過濾，制得粒徑均勻的抗真菌藥物醇質(zhì)體 制劑。一種抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備方法，采用注入法，首先按 處方組成精密稱取除水溶性的成分，如磷脂、抗真菌藥物和抗氧化劑 等溶解于乙醇中，于室溫、密閉條件下邊攪拌邊緩慢注入到水相中， 繼續(xù)攪拌10 30分鐘后，經(jīng)0.45um、 0. 22 u m微孔濾膜整粒，得到 粒徑均勻的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑。一種抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備方法，根據(jù)藥物的酸堿性還可 以采用pH梯度法，在醇質(zhì)體內(nèi)外形成pH梯度差以增大藥物的包封率。 當(dāng)藥物呈堿性且溶于水時，按組分精密稱取除水溶性的成分，如磷脂、脂溶性維生素E等組分溶解于適量氯仿或乙醚中，減壓蒸發(fā)除去有機(jī) 溶劑，使其形成均勻薄膜，真空干燥24 h，再加入pH 2. 5 3. 5的 乙醇水溶液水化薄膜至形成均勻分散液，于密閉條件下邊攪拌邊將上 述分散液滴入到含有抗真菌藥物的溶液中，然后用飽和碳酸氫鈉或磷 酸氫二鈉溶液調(diào)溶液pH至6.2 7.0，在45 。C的水浴中保溫孵育30 min，立即冷卻至室溫，得抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑。所述制備的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，可以直接應(yīng)用于臨床，也可 進(jìn)一步與皮膚病給藥適合的載體充分結(jié)合，制備成各種劑型的產(chǎn)品， 包括凝膠劑、乳膏劑或貼劑中的一種。將醇質(zhì)體制劑與醫(yī)用的o/w型 乳膏基質(zhì)混合可制備得到抗真菌藥物醇質(zhì)體乳膏。將醇質(zhì)體制劑與藥 學(xué)上可接受的水凝膠基質(zhì)混合可制備得到抗真菌藥物醇質(zhì)體凝膠。如 果需要，還可以在乳膏劑、凝膠劑中加入尼泊金酯類防腐劑。本發(fā)明的有益效果為醇質(zhì)體(ethosomes)是指一種由磷脂、醇、 水等組成的超微型囊泡給藥載體，醇賦予醇質(zhì)體良好的流動性和超變 形性，在皮膚水合壓力下，醇質(zhì)體可以攜帶藥物透過比其自身小1/5 1/10的小孔，能很快地進(jìn)入皮膚深層并蓄積在病變部位起局部治療 作用，成為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬飩鬏斴d體。有文獻(xiàn)報 道非那甾胺醇質(zhì)體24h的經(jīng)皮滲透速率是脂質(zhì)體的3. 2倍；甘草酸銨 醇質(zhì)體24h透過人皮的累積滲透量為63.2%，是其醇水溶液滲透量 (22.3%)的近3倍。表明醇質(zhì)體能顯著地促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透，優(yōu) 于傳統(tǒng)脂質(zhì)體。醇質(zhì)體既可以負(fù)載水溶性藥物也可以負(fù)載脂溶性藥 物，具有組成簡單、制備簡便、制劑穩(wěn)定性好、不產(chǎn)生皮膚刺激性等優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明將醇質(zhì)體作為抗真菌藥物的皮膚局部給藥載體，解決現(xiàn)有抗真菌藥物外用制劑中普遍存在的藥物滲透能力差的問題，提高抗真菌藥物的治療指數(shù)。該制劑具有良好的經(jīng)皮滲透性和在皮內(nèi)的滯留性，能迅速有效地發(fā)揮藥物的抗菌效果，提高藥物的生物利用度?？芍委煹钠つw病包括體癬、腳癬、頭癬、股癬等真菌感染性皮膚??；以及由各種細(xì)菌、真菌、霉菌等引起的男性女性生殖器皮膚粘膜的感染性性病等。


圖l是本發(fā)明中克霉唑醇質(zhì)體形態(tài)圖，A—醇質(zhì)體，B—脂質(zhì)體； 圖2是本發(fā)明中克霉唑醇質(zhì)體的粒徑分布圖；圖3是本發(fā)明24小時克霉唑醇質(zhì)體與其克霉唑脂質(zhì)體、克霉唑 的體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照制劑的累積滲透藥量 圖；圖4是本發(fā)明24小時后克霉唑醇質(zhì)體與其克霉唑脂質(zhì)體、克霉 唑的體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照制劑在皮內(nèi)的藥物 滯留量圖；圖5是本發(fā)明中克霉唑醇質(zhì)體及其克霉唑脂質(zhì)體、克霉唑的體積 分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液對照制劑在體外的最小抑菌濃度圖；圖6是本發(fā)明中克霉唑醇質(zhì)體及其克霉唑脂質(zhì)體、克霉唑的體積 分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液對照制劑在體外的最小殺菌濃度圖；圖7是本發(fā)明中克霉唑醇質(zhì)體制劑和克霉唑脂質(zhì)體以及克霉唑 的體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液對照制劑對銅綠假單胞菌的時間一殺菌率曲線圖；圖8是本發(fā)明中克霉唑醇質(zhì)體制劑和克霉唑脂質(zhì)體以及克霉唑 的體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液對照制劑對金黃色葡萄球菌的時間一殺菌率曲線圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1本實(shí)施例采用注入法制備克霉唑醇質(zhì)體制劑， 配方為克霉唑 0.1% 大豆磷脂3 %乙醇 30% 脂溶性維生素E0. 1% 水 66.8% 制備精密稱取大豆磷脂、克霉唑和脂溶性維生素E溶解于乙醇 中，置于700r .min'磁力攪拌器中，于25。C密閉條件下邊攪拌邊緩 慢注入水中，繼續(xù)攪拌10 30分鐘，分別過0.45um、 0.22um微孔 濾膜整粒，得藥物包封率至少為90%以上的克霉唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例2本實(shí)施例采用薄膜法制備克霉唑醇質(zhì)體制劑， 配方為克霉唑 0.5%卵磷脂 3 %乙醇 25%脂溶性維生素E0. 1 %水 7 1.4%制備精密稱取卵磷脂、克霉唑和脂溶性維生素E溶解于氯仿中，然后將此溶液置于圓底燒瓶內(nèi)，于55。C恒溫水浴中，在真空下旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去有機(jī)溶劑，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的薄膜，再將乙醇和水的 混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內(nèi)壁上的膜完全 脫落形成均勻的乳白色分散液為止。將所得醇質(zhì)體在冰水浴中密閉探 頭超聲，過0.45pm微孔濾膜，得藥物包封率至少為50%以上的克霉唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例3本實(shí)施例采用薄膜法制備酮康唑醇質(zhì)體制劑， 配方為酮康唑 1%大豆磷脂5%乙醇 35%水 59%制備精密稱取大豆磷脂、酮康唑溶解于氯仿中，然后將此溶液置于圓底燒瓶內(nèi)，于55"C恒溫水浴中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的薄膜，再將乙醇和水的混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內(nèi)壁上的膜完全脫落形成均勻的乳白色分散液為止。將所得醇質(zhì)體在冰水浴中密閉探頭超聲并過O. 45y m微孔濾膜，得藥物包封率至少為70%以上的酮康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例4本實(shí)施例采用注入法制備酮康唑醇質(zhì)體制劑，配方為酮康唑 5%卵磷脂和合成磷脂DPPC的組合物6. 9%亞硫酸氫鈉0.1% 膽固醇0.5%非離子表面活性劑吐溫-60 0.01% 乙醇 20% 水 67.49%制備精密稱取卵磷脂和合成磷脂的組合物、酮康唑、吐溫-60、 膽固醇溶解于乙醇中，置于700r'mi一磁力攪拌器中，于25°C、密閉條件下邊攪拌邊緩慢注入含有亞硫酸氫鈉的水溶液中，繼續(xù)攪拌 30分鐘，過0.45ixm、 0. 22 u m微孔濾膜整粒，得藥物包封率至少為 50%以上的酮康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例5本實(shí)施例采用pH梯度法制備硝酸益康唑醇質(zhì)體制劑，配方為硝酸益康唑 1%合成磷脂DPPC 5%脂溶性維生素E 0. 05%pH調(diào)節(jié)劑 適量乙醇 45%水 48.95%制備精密稱取合成磷脂和脂溶性維生素E于梨形瓶中，加入適 量乙醚溶解，用減壓蒸發(fā)除去乙醚，使在梨形瓶上形成均勻薄膜，真空干燥24 h。加入pH 2. 8的乙醇水溶液水化薄膜至形成均勻分散液，將此分散液再滴入到硝酸益康唑藥液中，于密閉條件下邊攪拌邊滴 加，然后用pH調(diào)節(jié)劑，即飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至6. 2 7. 0，在 45。C的水浴中保溫孵育30min，立即冷卻至室溫，得藥物包封率至少 為80%以上的硝酸益康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例6本實(shí)施例采用薄膜法制備益康唑醇質(zhì)體制劑， 配方為益康唑 1.5% 大豆磷脂 6% 膽固醇 0.5%亞硫酸氫鈉0.01% 乙醇 25% 水 66.99%制備精密稱取大豆磷脂、益康唑和膽固醇溶解于氯仿中，然后 將此溶液置于圓底燒瓶內(nèi)，于55"C恒溫水浴中，用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 有機(jī)溶劑，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的薄膜，再將含亞硫酸氫鈉的乙 醇和水的混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內(nèi)壁上 的膜完全脫落形成均勻分散液為止。將所得醇質(zhì)體在冰水浴中密閉探 頭超聲，過0.45um微孔濾膜，得藥物包封率至少為60%以上的益康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例7本實(shí)施例采用pH梯度法制備硝酸米康唑醇質(zhì)體制劑，配方為硝酸米康唑2.5%大豆磷脂 8%乙醇 45%pH調(diào)節(jié)劑 適量脂溶性維生素E0. 1%非離子表面活性劑吐溫-80 0. 1%水 44.3%制備精密稱取大豆磷脂、脂溶性維生素E和吐溫-80溶解于乙 醇中，將硝酸米康唑溶解于水中并調(diào)節(jié)pH為3左右，在密封條件下 邊攪拌邊滴加上述乙醇液到水相中形成均勻分散液，然后再用pH調(diào) 節(jié)劑，即磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)上述分散液的pH至6.2 6.8，在45 。C的水浴中保溫孵育30 min，立即冷卻至室溫，得藥物包封率至少 為60%以上的硝酸米康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例8本實(shí)施例采用薄膜法制備氟康唑醇質(zhì)體制劑， 配方為氟康唑 0.1%卵磷脂 1%乙醇 25%非離子表面活性劑吐溫-60 0.05% 水 73.85%制備精密稱取卵磷脂、氟康唑、吐溫-60溶解于乙醇/氯仿混合 溶劑中，然后將此溶液置于圓底燒瓶內(nèi)，于55"C恒溫水浴中，在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻薄膜。再將乙醇 和水的混合溶液加入上述燒瓶中，不斷振蕩，直到燒瓶內(nèi)壁上的膜完 全脫落而形成均勻的分散液為止。將所得醇質(zhì)體在冰水浴中密閉探頭超聲，過0.45um、 0.22um微孔濾膜，得藥物包封率至少為45%以上 的氟康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例9本實(shí)施例采用注入法制備甲硝唑醇質(zhì)體制劑，配方為甲硝唑 0.5%大豆磷脂和合成磷脂的組合物2.5%水溶性維生素C 0.1%乙醇 30%水 66.9%制備精密稱取大豆磷脂和合成磷脂的組合物、甲硝唑溶解于乙醇中，于室溫密閉條件下邊攪拌(500r *min—0邊緩慢注入含水溶性維生素C的水溶液中，繼續(xù)攪拌30分鐘，過0. 45 u m、 0. 22 u m的微孔濾膜整粒，得藥物包封率至少為50%以上的甲硝唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例10本實(shí)施例采用注入法制備復(fù)方氟康唑/克霉唑醇質(zhì)體制劑， 配方為氟康唑和克霉唑的組合物 1.2%大豆磷脂 3.6%膽固醇 0.3%維生素C 0.1%乙醇 25%水 69.8%制備精密稱取大豆磷脂、益康唑和氟康唑的組合物和膽固醇溶解于乙醇中，于25r密閉條件下邊攪拌(700r'min—0邊緩慢注入 含水溶性維生素C的水溶液中，繼續(xù)攪拌10 30分鐘，過0.45um、 0. 22 u m微孔濾膜整粒，得藥物包封率至少為60%以上的復(fù)方抗真菌 醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例11本實(shí)施例采用薄膜法制備復(fù)方甲硝唑/酮康唑醇質(zhì)體制劑，配方為甲硝唑和酮康唑組合物 1%卵磷脂和合成磷脂DPPC組合物 8% 膽固醇0.1% 乙醇 35% 水 55.9%制備精密稱取卵磷脂和合成磷脂組合物、甲硝唑和酮康唑組合 物以及膽固醇溶解于乙醇/氯仿混合溶劑中，然后將此溶液置于圓底 燒瓶內(nèi)，于5(TC恒溫水浴中，在減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在 燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的薄膜，再將乙醇和水的混合溶液加入上述燒 瓶中，不斷振蕩，直到圓底燒瓶內(nèi)壁上的膜完全脫落而形成均勻分散 液為止。將所得醇質(zhì)體在冰水浴中密閉探頭超聲，過0.45ixm微孔濾 膜，得藥物包封率至少為80%以上的復(fù)方甲硝唑/酮康唑醇質(zhì)體制劑。實(shí)施例12本實(shí)施例對克霉唑醇質(zhì)體制劑的外觀形態(tài)與粒徑分布進(jìn)行分析 通過對克霉唑醇質(zhì)體制劑在透射電子顯微鏡下可觀察實(shí)施例1的克 霉唑醇質(zhì)體形態(tài)見圖1。通過激光粒度儀測得醇質(zhì)體粒徑大小主要在 120nm 160nm，跨距為0.76，說明克霉唑醇質(zhì)體的粒徑分布較窄， 大小均一，克霉唑醇質(zhì)體的粒徑分布見圖2。實(shí)施例13本實(shí)施例制備克霉唑醇質(zhì)體凝膠劑 配方為克霉唑 2% 大豆磷脂 6% 乙醇 30% 脂溶性維生素E0. 1% 水 62.9% 基質(zhì)處方卡波姆934 1.6% 甘油 10% 三乙醇胺 2% 羥苯乙酯 0. 1% 蒸餾水 86.3% 制備按實(shí)施例1的方法先制備克霉唑醇質(zhì)體制劑。將卡波姆與 甘油混勻，加入部分蒸餾水，待卡波姆在水中完全溶漲至形成均勻透 明的溶液后，滴加用蒸餾水稀釋的三乙醇胺溶液至形成透明凝膠，再 將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入透明凝膠中，攪勻即可。將100mL醇 質(zhì)體緩慢加入到lOOmL凝膠中，攪勻即得1%克霉唑醇質(zhì)體凝膠劑。實(shí)施例14本實(shí)施例制備克霉唑醇質(zhì)體乳膏劑 配方為克霉唑 0.2% 大豆磷脂 2% 乙醇 30% 脂溶性維生素E0. 1% 蒸餾水 67.7% 基質(zhì)處方月桂醇硫酸鈉1.5% 甘油 10% 尼泊金乙酯 0.025% 硬脂酸 12% 單硬脂酸甘油酯10% 白凡士林 10。％ 純化水 56.5%制備取所需用量的硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林加熱熔化，保溫75r，制得油相；另取所需用量的純化水、甘油、尼泊金乙酯加熱溶解，保溫75"C，加月桂醇硫酸鈉溶解制得水相；將油相緩緩加入 水相中，隨加隨同方向攪拌，保溫攪拌20分鐘后，當(dāng)冷至室溫后，加入按實(shí)施l方法制備的醇質(zhì)體制劑，攪拌混和均勻，即制得克霉唑醇 質(zhì)體乳膏。對比實(shí)施例1本對比實(shí)施例對實(shí)施例1制備的克霉唑醇質(zhì)體制劑與相同含藥量的克霉唑脂質(zhì)體、克霉唑體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照制劑的經(jīng)皮滲透性進(jìn)行比較昆明大白鼠腹部皮膚經(jīng)脫毛和除去皮下脂肪處理后，將皮膚角質(zhì)層朝向供給室固定于Franz擴(kuò)散池中，以pH 7. 4的PBS-乙醇溶液(7: 3)為接受介質(zhì)，擴(kuò)散池置于37r恒溫水浴中并以350 r'mir^電磁 攪拌。取含藥量為0. 1%的各種克霉唑制劑0. 5mL均勻涂布于皮膚角 質(zhì)層上(藥物含量均為5mg)，并密封。24小時后克霉唑醇質(zhì)體與其克 霉唑脂質(zhì)體、克霉唑的體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液以及克霉唑混懸液對照 制劑的的累積滲透藥量見圖3，皮內(nèi)藥物的滯留量見圖4。對比實(shí)施例2本對比實(shí)施例對實(shí)施例1的克霉唑醇質(zhì)體制劑與相同含藥量的 克霉唑脂質(zhì)體以及克霉唑體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液的體外抗菌性比較 采用液體二倍稀釋法。每個受試菌株均分為醇質(zhì)體、脂質(zhì)體和體積分 數(shù)30%乙醇溶液三組。50 u L含菌量為1 X 10tFU mL—1的菌液中加入 200 " L不同系列濃度的藥液，于37'C培養(yǎng)24h。在菌落計(jì)數(shù)器下觀察 實(shí)驗(yàn)孔的混濁度，混濁則判為該藥物濃度無抗菌作用，以不出現(xiàn)混濁 的最低藥物濃度為該制劑的最小抑菌濃度(MIC)。在測定MIC過程 中，取完全清晰無細(xì)菌生長孔中的液體100u L分別置無菌平皿上， 傾注滅菌營養(yǎng)瓊脂，混勻，置37-C培養(yǎng)24h，菌落數(shù)不超過5個的最 低濃度為該制劑的最小殺菌濃度(MBC)。同一濃度藥物作3個復(fù)孔， 結(jié)果見圖5、圖6。圖5是克霉唑醇質(zhì)體及其對照制劑在體外的最小 抑菌濃度；圖6是克霉唑醇質(zhì)體及其對照制劑在體外的最小殺菌濃度。然后進(jìn)行時間-殺菌率測定將菌液用10倍稀釋法稀釋2次后，取250 y L含菌量為1X 106CFU mL 1的菌液加到lmL大于最小殺菌濃 度的克霉唑不同制劑供試品中，混勻，置37"C培養(yǎng)，在規(guī)定時間(O. 5、 1、 3、 4、 5和7h)取樣50uL于無菌平皿中，傾注滅菌營養(yǎng)瓊脂， 混勻后置37。C培養(yǎng)24h，菌落計(jì)數(shù)，同時設(shè)細(xì)菌生長對照管，計(jì)算殺 菌率，殺菌率(％)=(對照管菌落總數(shù)-供試品管菌落總數(shù))/對 照管菌落總數(shù)X 1009L結(jié)果見圖7、圖8。圖7是克霉唑醇質(zhì)體制劑 和克霉唑脂質(zhì)體、克霉唑體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液對照制劑對銅綠假單 胞菌的時間一殺菌率曲線；圖8是克霉唑醇質(zhì)體制劑和克霉唑脂質(zhì) 體、克霉唑體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液對照制劑對金黃色葡萄球菌的時間 一殺菌率曲線。
權(quán)利要求
1. 一種抗真菌藥物的醇質(zhì)體制劑，其特征在于將抗真菌藥物包封于醇質(zhì)體中，按重量百分比它是由以下組分組成抗真菌藥物0.1％～5％；磷脂1～8％；膽固醇0％～0.5％；乙醇20％～45％；抗氧化劑0～0.1％；非離子表面活性劑0％～0.5％；水40.9～78.9％。
2、 如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，其特征在于所述的抗真菌藥物采用克霉唑、酮康唑、益康唑、硝酸益康唑、氟康 唑、甲硝唑、硝酸米康唑中的一種或幾種。
3、 如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，其特征在于 所述的磷脂采用大豆磷脂、卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL-a磷脂酰膽堿 中的一種或幾種。
4、 如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，其特征在于 所述的抗氧化劑采用脂溶性維生素E、水溶性維生素C、亞硫酸氫鈉 中的一種；所述的非離子表面活性劑采用吐溫-60、吐溫-80中的一 種。
5、 如權(quán)利要求1或2或3或4所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，其特征在于所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，按重量百分比優(yōu)選由以下 組分組成抗真菌藥物0. 1%;大豆磷脂3%;乙醇30%;脂溶性維生素E 0. 1%;水66. 8%。
6、 如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，其特征在于 醇質(zhì)體外觀呈規(guī)則的圓形或橢圓形，粒徑在50 300nm之間，優(yōu)選為 100 200 nm之間。
7、 一種如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備方法， 其特征在于采用薄膜分散法，首先將組分中除水溶性的成分，按上 述重量百分比溶解于氯仿中，通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑形成均 勻薄膜，再在真空干燥箱內(nèi)徹底揮盡有機(jī)溶劑后，加入乙醇水溶液進(jìn) 行水化，形成包封了藥物的醇質(zhì)體分散體，低溫超聲后，經(jīng)0.45um、 0. 22 u m的微孔濾膜過濾，制得粒徑均勻的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑。
8、 一種如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備方 法，其特征在于采用注入法，首先將組分中除水溶性的成分，按上 述重量百分比溶解于乙醇中，于室溫、密閉條件下邊攪拌邊緩慢注入 到水相中，繼續(xù)攪拌10 30分鐘后，過0.45um、 0.22um微孔濾膜 整粒，得到粒徑均勻的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑。
9、 一種如權(quán)利要求1所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于根據(jù)藥物的酸堿性還可以采用PH梯度法，在醇質(zhì)體內(nèi) 外形成pH梯度差以增大藥物的包封率。當(dāng)藥物呈堿性且溶于水時， 將組分中除水溶性的成分，按上述重量百分比溶解于適量氯仿或乙醚中，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，使其形成均勻薄膜，真空干燥24h揮 盡有機(jī)溶劑；加入PH 2. 5 3. 5的乙醇水溶液水化薄膜至形成均勻分 散液，于密閉條件下邊攪拌邊將上述分散液滴入到含有抗真菌的藥物 溶液中，然后用飽和碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉溶液調(diào)溶液PH至6. 2 7.0，在45 。C的水浴中保溫孵育30 min，立即冷卻至室溫，得抗真 菌藥物醇質(zhì)體制劑。
10、如權(quán)利要求7或8或9所述的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的制備 方法，其特征在于所述制備的抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑，可以直接應(yīng) 用于臨床，也可進(jìn)一步與皮膚病給藥適合的載體充分結(jié)合，制備成各 種劑型的產(chǎn)品，包括凝膠劑、乳膏劑中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開一種抗真菌藥物的醇質(zhì)體制劑，將抗真菌藥物包封于醇質(zhì)體中，按重量百分比它是由以下組分組成抗真菌藥物0.1％～5％；磷脂1～8％；膽固醇0％～0.5％；乙醇20％～45％；抗氧化劑0～0.1％；非離子表面活性劑0％～0.5％；水40.9～78.9％。以及該種抗真菌藥物醇質(zhì)體制劑的三種制備方法。本發(fā)明具有對皮膚無刺激性、經(jīng)皮滲透能力強(qiáng)、抗菌效果顯著的特點(diǎn)。
文檔編號A61P17/00GK101273971SQ20081006180
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日
發(fā)明者劉利萍, 李益民, 沈銘高, 胡六江, 陽 金 申請人:紹興文理學(xué)院