專利名稱：：一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬藥物制劑，涉及一種凍干粉針劑，尤其涉及一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術：
：奧美拉唑鈉，化學名稱為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-lH-苯并咪唑鈉鹽。奧美拉唑鈉為弱堿性物質，胃壁細胞質子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的11++&+-八1酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。注射用奧美拉唑鈉主要用于消化性潰瘍出血，吻合口潰瘍出血；應激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；亦常用于預防重癥疾病(如腦出血、嚴重創(chuàng)傷等)，胃手術后預防再出血等癥狀的治療。奧美拉唑鈉穩(wěn)定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件下，其化學結構可發(fā)生破壞性變化，出現變色和聚合現象，因而不適于制成注射用水劑，所以我們制成凍干粉針劑。注射用奧美拉唑鈉國內已有上市，規(guī)格為40mg(以奧美拉唑計)，并配有專用溶劑，其存在臨床使用不方便和易交叉污染的問題。在公開專利申請?zhí)枮?00610042004.1《一種穩(wěn)定的奧美拉唑鈉制劑》中提到用甘露醇做骨架劑和用乙二胺四乙酸二鈉金屬離子絡合劑的處方，其穩(wěn)定性能較差，水溶液中2-4小時有變色現象，復溶后溶液的澄清度較差，pH值變化很大，而且乙二胺四乙酸二鈉靜脈注射進入人體后，有與血液中鈣離子絡合導致骨鈣流失的潛在副作用。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，制劑組成(重量份)為主藥奧美拉唑鈉0.5-2份骨架劑甘露醇或右旋糖酐2.5-10份金屬離子絡合劑依地酸鈣鈉或依地酸二鈉0.005-0.02份穩(wěn)定劑卩-環(huán)糊精或羥丙基-卩-環(huán)糊精2.5-10份抗氧劑亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉0.1-0.4份pH值調節(jié)劑硼砂-碳酸鈉緩沖液或氫氧化鈉適量，調節(jié)pH值至10.8~11.2。本發(fā)明優(yōu)選制劑組成(重it份)為奧美拉唑鈉l份甘露醇5份依地酸鈣鈉0.01份羥丙基-卩-環(huán)糊精5份亞硫酸鈉0.2份硼砂-碳酸鈉緩沖液適量，pH值調節(jié)至10.8~11.2。本發(fā)明的另一個目的是提供奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，通過以下步驟實現(1)稱取處方量的骨架劑、金屬離子絡合劑、穩(wěn)定劑和抗氧劑，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1~0.5%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附2030分鐘，過濾脫碳，加入PH值調節(jié)劑調節(jié)pH值至10.8~11.2之間，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22^1!!1^/微孔濾膜精濾，得無菌溶液；(3)將無菌溶液灌裝于抗生素玻璃瓶中；(4)冷凍干燥放入-4(TC-5(TC的凍干箱中快速預凍1.53.0小時，然后開啟真空泵，在-4(TC-15'C之間真空干燥1015小時，最后干燥升華，-15°C3(TC之間真空干燥510小時，即得目的物。采用本發(fā)明所制得的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，產品性狀色澤穩(wěn)定，其具有副作用小，穩(wěn)定性好，復溶性好的優(yōu)點。本發(fā)明方法制備的奧美拉唑鈉凍干粉針劑的含量也較普通奧美拉唑鈉注射劑有明顯提高。主要原理是本品所采用的輔料環(huán)糊精或羥丙基-p-環(huán)糊精在溶液狀態(tài)下，其脂溶性內環(huán)結構與奧美拉唑鈉親脂性基團一-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相結合，形成具有抗氧化性的相對惰性的包合物。而在凍干后，此種狀態(tài)得以保留，從而使本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉鹽較常規(guī)方法所制得的注射用奧美拉唑鈉鹽有更高的穩(wěn)定性。由于環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精的脂溶性內環(huán)結構與奧美拉唑鈉親脂性基團一-4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基相結合，形成穩(wěn)定的惰性包合物。使得采用本發(fā)明所制得的奧美拉唑鈉鹽加入注射用水后，在溶液狀態(tài)下產品的穩(wěn)定性較常規(guī)注射用奧美拉唑加注射用水后形成的注射液高。本發(fā)明在制劑中加入了e-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精和亞硫酸鈉保證了本品的穩(wěn)定性，同時也解決了溶液澄清度問題，用硼砂-碳酸鈉緩沖液穩(wěn)定了pH值的變化，用依地酸鈣鈉代替乙二胺四乙酸二鈉，有效的緩解了與鈣離子的絡合而導致骨鈣流失。具體實施方式本發(fā)明結合實施例作進一步的說明，這些實施例并非是對本發(fā)明的限制。實施例1:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑I制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20g甘露醇100g依地酸f丐鈉0.2g羥丙基-卩-環(huán)糊精腦g亞硫酸鈉4g硼砂-碳酸鈉緩沖液適量注射用水加至2000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的依地酸鈣鈉、羥丙基-(3-環(huán)糊精、亞硫酸鈉和甘露醇，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1°/。(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘，過濾脫碳，加入硼砂-碳酸鈉緩沖液調節(jié)pH值至ll.O，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22歸時微孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-45"C,然后放入半成品，快速預凍2小時；然后開真空泵，-40匸~-15°。之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15。C3(TC之間真空干燥7小時，即得。實施例2:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑II制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20g甘露醇扁g依地酸鈣鈉0.4g羥丙基-p-環(huán)糊精，g亞硫酸鈉硼砂-碳酸鈉緩沖液適量注射用水加至4000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的依地酸鈣鈉、羥丙基-卩-環(huán)糊精、亞硫酸鈉和甘露醇，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.2%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘，過濾脫碳，加入硼砂-碳酸鈉緩沖液調節(jié)pH值至ll.l，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22um的微孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-5(TC，然后放入半成品，快速預凍3.0小時；然后開真空泵，-40卩~-15°(:之間真空干燥15小時；最后干燥升華，-15t:3(rc之間真空干燥10小時，即得。實施例3:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑III制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20g右旋糖酐50g依地酸鈣二鈉O.lg卩-環(huán)糊精50g焦亞硫酸鈉2g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的依地酸鈣二鈉、p-環(huán)糊精、焦亞硫酸鈉和右旋糖酐，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解'(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22"m飾敦孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43"C,然后放入半成品，快速預凍1.5小時；然后開真空泵，-4(TC-15。C之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15°〇30°。之間真空干燥6小時，即得。實施例4:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑IV制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)10g右旋糖酐100g依地酸鈣二鈉0.2g卩-環(huán)糊精100g焦亞硫酸鈉4g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的依地酸鈣二鈉、(3-環(huán)糊精、焦亞硫酸鈉和右旋糖酐，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22um的微孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43'C，然后放入半成品，快速預凍1.5小時；然后開真空泵，-40"~-15°。之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15t:3(rC之間真空干燥6小時，即得。實施例5:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑V制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)10g甘露醇100g依地酸鈣二鈉0.2g(3-環(huán)糊精100g焦亞硫酸鈉4g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的甘露醇、卩-環(huán)糊精、焦亞硫酸鈉和右旋糖酐，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22um飾斂孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43"C，然后放入半成品，快速預凍L5小時；然后開真空泵，-40°0-15°(:之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15°。~30匸之間真空干燥8小時，即得。實施例6:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑VI制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)10g甘露醇200g依地酸媽二鈉0.4gP-環(huán)糊精200g焦亞硫酸鈉8g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的甘露醇、卩-環(huán)糊精、焦亞硫酸鈉和右旋糖酐，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22um飾敫孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43"C，然后放入半成品，快速預凍1.5小時；然后開真空泵，-40"~-15匸之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15。C3(TC之間真空干燥8小時，即得。實施例7:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑VII制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20g甘露醇50g依地酸鈣二鈉O.lg卩-環(huán)糊精50g焦亞硫酸鈉2g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的甘露醇、p-環(huán)糊精、焦亞硫酸鈉和右旋糖酑，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22um的微孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43。C,然后放入半成品，快速預凍1.5小時；然后開真空泵，-4(TC-15t:之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15'C3(TC之間真空千燥8小時，即得。實施例8:按本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針制劑VIII制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20g甘露醇180g依地酸鈣二鈉0.3g卩-環(huán)糊精180g焦亞硫酸鈉3g氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的甘露醇、卩-環(huán)糊精、焦亞硫酸鈉和右旋糖酐，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22，時微孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43"C，然后放入半成品，快速預凍1.5小時；然后開真空泵，-40匸-151:之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15°030"之間真空干燥8小時，即得。實施例9:按常規(guī)方法制備的奧美拉唑粉針制劑IX制劑組成奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20g甘露醇150g乙二胺四乙酸二鈉l.Og氫氧化鈉適量注射用水加至1000ml制成1000瓶制備方法(1)稱取處方量的甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入處方量的奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解。(2)加入總體積0.1%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，加入氫氧化鈉緩沖液調節(jié)pH值至10.9，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22um飾敖孔濾膜精濾；(3)半成品檢驗；(4)檢測合格后灌裝抗生素玻璃瓶中；(5)冷凍干燥首先將凍干箱降溫至-43r，然后放入半成品，快速預凍1.5小時；然后開真空泵，-40"~-15匸之間真空干燥12小時；最后干燥升華，-15。C30。C之間真空干燥8小時，即得。實施例10:本發(fā)明制備的奧美拉唑粉針與常規(guī)方法制備的奧美拉唑穩(wěn)定性對照取實施例1樣品I與實施例9樣品IX，在相同的條件下制備成注射用溶液，200810062160.3說明書第10/14頁分別于30min、60min、90min、120min考察兩組溶液的色澤和含量變化，結果見下表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果表明，本發(fā)明制備的樣品溶液色澤無明顯變化，含量變化幅度也較小。選取實施例1樣品I、實施例2樣品II、實施例3樣品III、實施例4樣品IV、實施例5樣品V、實施例6樣品VI、實施例7樣品VI1、實施例8樣品VIII、實施例9樣品IX分別在高溫40。C、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質量指標的變化，數據結果如下表2加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結論由表l試驗數據可知，實施例1樣品在液態(tài)時的穩(wěn)定性都明顯高于實施例9，表明羥丙基-P-環(huán)糊精在處方中起到了穩(wěn)定性的作用。由表2、表3試驗數據表明，實施例1至8制備的樣品，產品質量穩(wěn)定性好，尤其是產品的澄清度與顏色和含量，明顯優(yōu)于實施例9所制備的樣品。在實施例1至8制備樣品中，實施例所制得樣品的各項數據穩(wěn)定性也較實施例9更好。說明本發(fā)明所制備的產品品質較普通制劑更好！權利要求1.一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征是由奧美拉唑鈉、骨架劑、金屬離子絡合劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、pH值調節(jié)劑組成，制劑的重量份組成為主藥奧美拉唑鈉0.5-2份骨架劑甘露醇或右旋糖酐2.5-10份金屬離子絡合劑依地酸鈣鈉或依地酸二鈉0.005-0.02份穩(wěn)定劑β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精2.5-10份抗氧劑亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉0.1-0.4份pH值調節(jié)劑硼砂-碳酸鈉緩沖液或氫氧化鈉適量，調節(jié)pH值至10.8～11.2。2.根據權利要求1所述的一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征是制劑的重量份組成為奧美拉唑鈉依地酸鈣鈉羥丙基-(3-環(huán)糊精亞硫酸鈉硼砂-碳酸鈉緩沖液l份5份0.01份5份0.2份適量，調節(jié)pH值主藥骨架劑金屬離子絡合劑穩(wěn)定劑抗氧劑pH值調節(jié)劑至10.811.2。3.根據權利要求1或2所述的奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征是通過以下步驟實現(1)稱取處方量的骨架劑、金屬離子絡合劑、穩(wěn)定劑和抗氧劑，加入總體積80%的注射用水攪拌使其完全溶解，再加入奧美拉唑鈉，攪拌使完全溶解;(2)加入總體積0.1~0.5%(g/ml)的藥用炭，攪拌吸附20~30分鐘，過濾脫碳，加入PH值調節(jié)劑調節(jié)pH值至10.8~11.2之間，補加注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22umStr微孔濾膜精濾，得無菌溶液；(3)將無菌溶液灌裝于抗生素玻璃瓶中；(4)冷凍干燥放入-4(TC-5(TC的凍干箱中快速預凍1.53.0小時，然后開啟真空泵，在-4(TC一15i:之間真空干燥1015小時，最后干燥升華，-15°C3(TC之間真空干燥510小時，即得目的物。全文摘要本發(fā)明提供一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，以奧美拉唑為主要活性成分，含有骨架劑、金屬離子絡合劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、pH值調節(jié)劑，制劑pH值調節(jié)至10.8～11.2。本發(fā)明設計合理，制備的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，產品性狀色澤穩(wěn)定，具有副作用小，穩(wěn)定性好，復溶性好，使用方便的優(yōu)點。本發(fā)明方法制備的奧美拉唑鈉凍干粉針劑的含量也較普通奧美拉唑鈉注射劑有明顯提高，既解決了溶液澄清度問題，又有效的緩解了與鈣離子的絡合而導致骨鈣流失。文檔編號A61K47/40GK101283986SQ200810062160公開日2008年10月15日申請日期2008年6月3日優(yōu)先權日2008年6月3日發(fā)明者陶靈萍申請人:海南瑞基藥物研究有限公司