專利名稱：石杉堿甲雙層滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有石杉堿曱成分的藥物及其制備方法，尤其涉及一種石 杉堿曱滲透泵控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
石杉石威曱(H叩erzine A)是/人石杉科才直物蛇足石杉 H叩erzia serrata(Thunb)Trev 中提取的一種石松生物堿，20世紀80年代發(fā)現(xiàn)其在治療 老年性癡呆癥(Alzheimer disease, AD)、增強學習記憶作用、改善空間記憶 障礙等方面具有顯著功效，成為全球關(guān)注的研究熱點之一。近年來，石杉堿曱 藥理作用的研究不斷深化擴展，顯示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要 表現(xiàn)為抑制乙酰膽堿酶活性、調(diào)節(jié)氧自由基系統(tǒng)、保護大腦缺氧缺血損傷、 提高學習記憶能力等。動物試驗和臨床研究均表明，石杉堿曱作為一種膽堿酯 酶抑制劑，對真性ChE具有選擇性抑制作用，容易透過血腦屏障，具有促進記憶 再現(xiàn)和增強記憶保持的作用。
目前已上市的石杉堿曱制劑僅有普通片劑(商品名"哈伯因")和膠嚢劑。 石杉堿曱片主要適用于患有記憶障礙和癡呆的老年人?，F(xiàn)有劑型口服后血藥濃 度波動很大，因此可見頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等不良反應(yīng)。且服用劑 量難于把握， 一次需服用2-4片，日服2次，對于吞咽功能和記憶認知欠佳的老 年人極為不便，不利于遵照治療方案。
為了獲得較穩(wěn)定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應(yīng)、提高患者用藥的順應(yīng) 性，國內(nèi)已有含石杉堿曱的(1)注射用緩釋微球(CN 1194688C)， (2) 口服緩 釋骨架片(CN 1751683A)、膠囊(CN 1208054C)、腸溶緩釋片(CN 1682719A)、 緩釋小丸(CN 101081217A), (3)經(jīng)鼻腦靶向制劑(CN 1621039A)，等口服和 注射制劑的專利申請。
現(xiàn)有的石杉堿曱口服和注射制劑存在如下缺陷(1)避免了胃腸不良反應(yīng)， 但需要定期注射給藥，患者用藥不便、疼痛；(2)藥物釋放不夠恒定，前期釋 藥過快；(3)制備工藝復(fù)雜、質(zhì)量穩(wěn)定性難于控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種具有較為穩(wěn)定的釋藥速率和較高的累積 釋藥率、服用后能獲得較穩(wěn)定的血藥濃度水平、有效減少病患者服藥次數(shù)并能 減少毒副作用的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片制劑。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是
一種石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，包括由含藥層及推動層組成的雙層片 芯；以及包裹所述雙層片芯的半透包衣膜，所述包衣膜在含藥層一側(cè)設(shè)有 一釋藥小孔，其中
所述片芯中含藥層含有有效劑量的石杉堿曱、助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)和 藥用輔料，所述推動層中含有膨脹劑、促滲劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑和填 充劑；所述包衣膜含有作為增塑劑的聚乙二醇，包衣膜增重占片芯重量的8% 至20%，所述包衣膜在含藥層一側(cè)的釋藥孔孔徑為0.2至2.0毫米。
所述含藥層組成成份占雙層片芯的重量百分比為
石杉堿甲0.01%-1.0%;
助懸劑 6%-40%;
滲透活性物質(zhì)40-60%;
黃氧化鐵 0.08-0.15%
潤滑劑 適量；
所述推動層組成成^^占雙層片芯的重量百分比為 膨脹劑10% -30%; 促滲劑 2%-20%; 粘合劑 1%-10%;
潤滑劑適量。
所述含藥層組成成份及各自成份占雙層片芯的重量百分比為
石杉堿曱 0.133%;
助懸劑16.2%;
滲透活性物質(zhì)49.33%;
黃氧化鐵 0.133%
硬脂酸鎂 0.66%推動層組成成份占雙層片芯的重量百分比為
膨脹劑 21.33%;
促滲劑 8.67%;
粘合劑 2.86%;
紅氧化鐵 0.133%
硬脂酸鎂 0.66%。
所述助懸劑選用聚維酮K90、聚氧乙烯NIO、聚乙二醇、卡波姆、甘油、 明膠、羧曱基纖維素鈉中的一種或幾種；所述滲透活性物質(zhì)選用甘露醇、氯化 鈉、葡萄糖、山梨醇或磷酸鈉；所述促滲劑選用氯化鈉。
所述膨脹劑選自聚氧乙烯NIO、羥丙曱纖維素K15M、羧曱基纖維素鈉、 聚氧乙烯WSR303、聚乙烯醇或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中一種或它們的組合，或 所述膨脹劑由羥丙曱纖維素K15M與羧曱基纖維素鈉按1: 1的比例組成。
所述包衣膜成份為醋酸纖維素、羥丙基曱基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯 醇或曱基丙烯酸二甲氨基乙S旨-中性曱基丙烯酸酯共聚物之一種或它們的組合。
所述包衣膜成份還含有增塑劑，增塑劑在包衣膜中所占質(zhì)量百分比為6% -20%，所述增塑劑選用聚乙二醇。
所述聚乙二醇是選用聚乙二醇4000。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案還包括石杉堿甲雙層滲透泵控釋片的制備方法， 該制備方法包括以下步驟
a. 將石杉堿曱原料、紅氧化鐵、黃氧化鐵分別過80目篩，其余輔料分別 過60目篩，按照處方分別稱取兩層藥料，先將除主藥和色素之外的藥料過60 目篩混合，再用此混合料與主藥和色素逐漸混合，置于混合機內(nèi)混合；
b. 所得混合粉末千壓制大片，設(shè)定壓力6. 0~6. 5MPa,飼料轉(zhuǎn)速2rpm, 輥軸轉(zhuǎn)速2. 3 ~ 2. 5rpm,過篩取20 ~ 60目間的顆粒；
c. 壓制雙層片芯，設(shè)定壓力4. 5MPa;
d. 配制控釋包衣液使完全溶解澄清，備用；
e. 片芯包控釋衣膜，設(shè)定片床重量5. OKg，轉(zhuǎn)速10rpm,進風溫度40。C,
7出風溫度30。C,進液速度25tnL ■ min—\ 40。C干燥48h;
f. 包衣片激光打孔，設(shè)定激光功率1W,發(fā)射時間10ms,發(fā)射次數(shù)2次；
g. 配制防潮包衣液使混懸均勻，并不斷攪拌。包防潮衣膜，片床重量5. OKg, 轉(zhuǎn)速14rpm，進風溫度48°C，出風溫度40°C,進液速度15mL . min—4(TC干 燥48h。
本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片具有如下有益效果藥片在服用后， 釋藥速率在l - IO小時內(nèi)基本恒定，病人服藥后血藥濃度較為穩(wěn)定；12小時累積 釋藥率達到90%以上，從而能大大減少病人服藥次數(shù)，為臨床治療老年癡呆癥提 供一種更為安全有效、穩(wěn)定可控、便于應(yīng)用的新劑型。


圖l是本發(fā)明的石杉堿甲雙層滲透泵控釋片的制備工藝流程圖2是本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片的中試制備工藝流程圖3是本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片實驗室小試產(chǎn)品的釋放度("=6 ) 曲線圖4是石杉堿甲普通片和滲透泵控釋片的藥時曲線圖； 圖5是本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片立體結(jié)構(gòu)示意圖； 圖6是本發(fā)明的石杉堿甲雙層滲透泵控釋片剖面結(jié)構(gòu)圖。
具體實施例方式
下面通過詳述本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片的配方研究、篩選過程、 中試過程以及具體實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
一、本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片的配方篩選研究、篩選過程、中 試過程
1.本發(fā)明的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，包括由含藥層2及推動層1組 成的雙層片芯；以及包裹所述雙層片芯的一層半透包衣膜3，所述包衣膜3在 含藥層2的表面設(shè)有一釋藥小孔4。所述片芯中含藥層2含有有效劑量的石杉 堿甲、助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)及其他藥用輔料，所述推動層1中含有膨脹劑、
8促滲劑、粘合劑；所述包衣膜3含有作為增塑劑的聚乙二醇，包衣膜3增重占 片芯重量的8°/ -20%，包衣膜3在含藥層表面的釋藥孔4孔徑為0. 2-2. 0毫米， 其立體結(jié)構(gòu)示意圖如圖5所示，剖面結(jié)構(gòu)示意圖如圖6所示，其制備工藝流程 如圖1所示。
2.處方優(yōu)化i殳計
根據(jù)滲透泵控釋片的釋藥機制，將影響體外釋藥行為的主要因素，即含藥 層助懸劑用量、推動層膨脹劑用量以及包衣液中聚乙二醇4000含量則分別設(shè) 置3個水平，根據(jù)正交實驗設(shè)計表U(34)安排實驗。采用綜合評分法，優(yōu)選最 佳處方。分值計算方法見公式(l),分值愈大，則處方較優(yōu)。 V= 100-/T2-15/-/T4-35/—/T6-55/-/T廠75/-/T,。-90/ (1)
具體實驗方案及結(jié)果分別見表1和2。
表l正交實驗因素水平表
因素水平聚維酮K90/mg (A)羥丙曱纖維素K15M:羧甲纖維素鈉 (1: 1) /mg (B)聚乙二醇4000/% (c)
192015
2152418
3212821
表2處方設(shè)計及實驗結(jié)果表
細ABCV
1920153. 53
29241823. 71
39282168. 90
415201835. 01
515242159. 30
615281588. 31
721202143. 20
821241592. 26
921281881. 24
Ij32. 0527. 2561. 37
II j60. 8758. 4246. 65
III j72. 2379. 4857. 13
40. 1952. 2414. 71
由表2中的極差Rj可知，所考察因素對實驗結(jié)果的影響主次順序為A<B
9<C。各因素的最佳水平組合應(yīng)為AACu通過多次摸索實驗并考察體外釋放度
的結(jié)果，最終片芯含藥層聚維酮K90的定量為24. 3mg,推動層羥丙甲纖維素 K15M:羧甲纖維素鈉(1: l)的定量為32mg，衣膜中聚乙二醇4000含量為醋酸纖 維素的15%。通過多批驗證試驗，各批體外累計釋放度均大于90°/ ，且每個時 間點測得的釋放量按標示量計算，均未超出規(guī)定范圍。
3.中試生產(chǎn) 3.1中試制劑處方
中試處方如下
片芯含藥層石杉堿曱0. 2g
黃氧化鐵0. 2g
甘露醇74. 0g
聚維酮K9024, 3g
硬脂酸鎂適量
100. 0g
片芯推動層紅氧化鐵0. 2g
羥丙甲纖維素16. 0g
羧曱纖維素鈉16. 0g
氯化鈉13. 0g
聚維酮K304. 3g
硬脂酸鎂適量
50. 0g
片芯總計150. 0g
包衣液醋酸纖維素100. 0g
聚乙二醇14. 0g
丙酮3. 4L
乙醇0. 6L
共制1000片。
3. 2中試制備工藝和^
中試制備工藝流程見圖2。
中試制備方法如下石杉堿曱原料、紅氧化鐵、黃氧化鐵分別過80目篩，
10其余輔料分別過60目篩。按照處方分別稱取兩層藥料，先將除主藥和色素之
外的藥料過60目篩混合，再用此混合料與主藥和色素逐漸混合，置于混合機 內(nèi)混合(調(diào)速10檔，30min )。所得混合4分末干壓制大片(壓力6. 0 ~ 6. 5MPa， 飼料轉(zhuǎn)速2rpm,輥軸轉(zhuǎn)速2. 3 ~ 2. 5rpm),過篩取20 ~ 60目間的顆粒。壓制 雙層片芯(壓力4. 5MPa)。配制控釋包衣液使完全溶解澄清，備用。片芯包控 釋衣膜(片床重量5. OKg，轉(zhuǎn)速10rpm,進風溫度40。C,出風溫度3(TC,進液 速度25mL 'min—') ， 4(TC干燥48h。包衣片激光打孔(激光功率1W,發(fā)射時間 10ms，發(fā)射次數(shù)2次)。配制防潮包衣液使混懸均勻，并不斷攪拌。包防潮衣 膜(片床重量5. OKg,轉(zhuǎn)速14rpm,進風溫度48。C，出風溫度40。C，進液速度 15mL.min—, 40。C干燥48h。質(zhì)檢，包裝。置干燥避光處密封貝i存。
3. 3體外釋放度測定
按照釋放度測定方法測定體外釋放度。所得結(jié)果見圖3，由圖可知中試產(chǎn) 品的釋放度數(shù)據(jù)較穩(wěn)定，釋藥速率在1 ~ 10h內(nèi)基本恒定，12h累積釋藥率均達 到90%以上。
4 、 Beagle犬體內(nèi)藥動學研究
分別給予Beagle犬石杉堿甲市售普通片(每片0. 05mg，共4片)以及石 杉堿曱雙層滲透泵控釋片(每片0. 2mg,共1片)，分別取血并釆用LC-MS方法 測定血藥濃度。測得藥-時曲線如圖4所示，計算并比較兩種劑型的主要藥動 學參數(shù)見表3。結(jié)果表明，控釋片能夠長時間維持血藥濃度使之在治療窗范圍 內(nèi)，避免了血藥濃度波動，更為安全有效。
表3石杉堿曱普通片和控釋片的主要藥動學參數(shù)
控釋片普通片
達峰時間Tmax(h)52
達峰濃度Cmax (ng/ml)0. 651. 4
藥時曲線下面積AUC4. 624. 45
二.實施例: 實施例l:
ii處方
片芯含藥層
片芯推動層
包衣液
石杉堿曱0. 15g
聚維酮K90125g
甘露醇675g
黃氧化鐵1.2g
硬脂酸鎂15g
羥丙甲纖維素"5g
羧甲纖維素鈉"5g
聚維酮K3060g
氯化鈉166.65g
紅氧化鐵2g
硬脂酸鎂5g
醋酸纖維素1000g
聚乙二醇140g
丙酮34L
乙醇6L
共制 IOOOO片
制備工藝a.將石杉堿曱原料、紅氧化鐵、黃氧化鐵分別過80目篩，其 余輔料分別過60目篩，按照處方分別稱取兩層藥料，先將除主藥和色素之外 的藥料過60目篩混合，再用此混合料與主藥和色素逐漸混合，置于混合機內(nèi) 混合；
b. 所得混合粉末干壓制大片，設(shè)定壓力6. 0~6. 5MPa,飼料轉(zhuǎn)速2rpm, 輥軸轉(zhuǎn)速2. 3 ~ 2. 5rpm,過篩取20 - 60目間的顆粒；
c. 壓制雙層片芯，i殳定壓力4. 5MPa;
d. 配制控釋包衣液使完全溶解澄清，備用；
e. 片芯包控釋衣膜，設(shè)定片床重量5. OKg,轉(zhuǎn)速10rpm,進風溫度4(TC, 出風溫度30。C,進液速度25mL . min—', 40。C干燥48h;
f. 包衣片激光打孔，設(shè)定激光功率1W,發(fā)射時間10ms,發(fā)射次數(shù)2次；
g. 配制防潮包衣液使混懸均勻，并不斷攪拌。包防潮衣膜，片床重量5. OKg,
12轉(zhuǎn)速14rpm,進風溫度48。C，出風溫度40。C，進液速度15mL .min-1， 40。C干燥48L 包衣時衣膜增重為15mg。 實施例2: 處方
片芯含藥層
片芯推動層
包衣液
石杉堿曱2g
聚維酮K9090g
甘露醇825g
黃氧化鐵2g
硬脂酸鎂10g
羥丙曱纖維素160g
羧甲纖維素鈉160g
聚維酮K3030g
氯化鈉214g
紅氧化鐵2g
硬脂酸鎂5g
醋酸纖維素1000g
聚乙二醇4000"0g
丙酮3札
乙醇
共制 IOOOO片 制備工藝同實施例l。包衣時衣膜增重為20tng。
實施例3: 處方
片芯含藥層
片芯推動層
石杉堿甲
聚維酮K90
甘露醇
黃氧化鐵
硬脂酸鎂
羥丙曱纖維素
2.25g "0g 780. 5g
2.25g
10g
75g
13^復(fù)甲纖維素鈉 75g
聚維酮K30 50g
氯化鈉 22 5g 紅氧化鐵 2g 硬脂酸鎂 8g
包衣液 醋酸纖維素 1000g
聚乙二醇 111. lg 丙酮 34L 乙醇 6L
共制 IOOOO片
制備工藝同實施例l。包衣時衣膜增重為26mg。
實施例4: 處方
片芯含藥層 石杉堿甲
聚維酮K90
甘露醇
黃氧化鐵
硬脂酸鎂 片芯推動層 羥丙曱纖維素
羧甲纖維素鈉
聚維酮K30
氯化鈉
紅氧化鐵
硬脂酸鎂 包衣液 醋酸纖維素
聚乙二醇4000
丙酮
乙醇
210g 823g 2g 10g 140g "0g 43g 120g 2g 8g 1000g 176. 5g 34L 6L共制
制備工藝同實施例l。包衣時衣膜增重為:
實施例5: 處方
片芯含藥層
IOOOO片 30mg。
片芯推動層
包衣液
石杉堿曱2g
聚維酮K90243g
甘露醇740g
黃氧化鐵2g
硬脂酸鎂10g
羥丙曱纖維素160g
羧甲纖維素鈉160g
聚維酮K304 3g
氯化鈉130g
紅氧化鐵2g
硬脂酸4美8g
醋酸纖維素1000g
聚乙二醇140g
丙酮34L
乙醇
共制 IOOOO片 制備工藝同實施例l。包衣時衣膜增重為21mg。 實施例6: 處方
片芯含藥層 石杉堿甲 聚維酮K90 甘露醇 黃氧化鐵 硬脂酸鎂
15g 600g 666. 8g 1. 2g 15g
15片芯推動層羥丙甲纖維素75g
羧甲纖維素鈉75g
聚維酮K3015g
氯化鈉30g
紅氧化鐵2g
硬脂酸鎂5g
包衣液醋酸纖維素1000g
聚乙二醇140g
丙酮34L
乙醇6L
共制IOOOO片
制備工藝同實施例l。包衣時衣膜增重為:21mg。
實施例7:
處方
片芯含藥層石杉堿甲5g
聚維酮K90雄g
甘露醇621. 8g
黃氧化鐵1.2g
硬脂酸鎂15g
片芯推動層羥丙甲纖維素環(huán)g
羧甲纖維素鈉100g
聚維酮K30150g
氯化鈉，g
紅氧化鐵2g
硬脂酸鎂5g
包衣液醋酸纖維素1000g
聚乙二醇"0g
丙酮34L
乙醇6L
共制IOOOO片制備工藝同實施例l。包衣時衣膜增重為21mg。
權(quán)利要求
1. 一種石杉堿甲雙層滲透泵控釋片，包括由含藥層及推動層組成的雙層片芯；以及包裹所述雙層片芯的半透包衣膜，所述包衣膜在含藥層一側(cè)設(shè)有一釋藥小孔，其特征在于所述片芯中含藥層含有有效劑量的石杉堿甲、助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)和藥用輔料，所述推動層中含有膨脹劑、促滲劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑和填充劑；所述包衣膜含有作為增塑劑的聚乙二醇，包衣膜增重占片芯重量的8％至20％，所述包衣膜在含藥層一側(cè)的釋藥孔孔徑為0.2至2.0毫米。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述含藥層組成成份占雙層片芯的重量百分比為石杉i成甲0.01% - 1.0%; 助懸劑6%-40%; 滲透活性物質(zhì)40%-60%; 黃氧化鐵 0.08%-0.15%潤滑劑 適量；所述推動層組成成份占雙層片芯的重量百分比為膨脹劑 10%-30%; 促滲劑 2%-20%; 粘合劑 1%-10%;潤滑劑適量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的石杉堿甲雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述含藥層組成成份及各自成份占雙層片芯的重量百分比為石杉堿曱 0.133%; 助懸劑16.2%; 滲透活性物質(zhì)49.33%; 黃氧化鐵 0.133% 硬脂酸鎂 0.66%推動層組成成^f分占雙層片芯的重量百分比為膨脹劑 21.33%;促滲劑 8.67%;粘合劑 2.86%;紅氧化鐵 0.133%硬脂酸鎂 0.66%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，其特 征在于所述助懸劑選用聚維酮K90、聚氧乙烯NIO、聚乙二醇、卡波姆、 甘油、明膠、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；所述滲透活性物質(zhì)選用甘 露醇、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇或磷酸鈉；所述促滲劑選用氯化鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，其特 征在于所述膨脹劑選自聚氧乙烯NIO、羥丙曱纖維素K15M、羧曱基纖 維素鈉、聚氧乙烯WSR303、聚乙烯醇或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中一種或它 們的組合，或所述膨脹劑由羥丙曱纖維素K15M與羧曱基纖維素鈉按1: 1 的比例纟且成。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，其特 征在于所述包衣膜成份為醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 聚乙烯醇或曱基丙烯酸二曱氨基乙酯-中性曱基丙烯酸酯共聚物之一種或 它們的組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，其特 征在于所述包衣膜成份還含有增塑劑，增塑劑在包衣膜中所占質(zhì)量百分 比為6%-20%,所述增塑劑選用聚乙二醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述聚乙二醇是選用聚乙二醇4000。
9. 石杉堿曱雙層滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于該制備方法包 括以下步驟a潛石杉堿曱原料、紅氧化鐵、黃氧化鐵分別過80目篩，其余輔料分 別過60目篩，按照處方分別稱取兩層藥料，先將除主藥和色素之外的藥料 過60目篩混合，再用此混合料與主藥和色素逐漸混合，置于混合機內(nèi)混合；b. 所得混合粉末干壓制大片，設(shè)定壓力6.0-6.5MPa，飼料轉(zhuǎn)速2rpm, 輥軸轉(zhuǎn)速2.3 ~ 2.5rpm，過篩取20 ~ 60目間的顆粒；c. 壓制雙層片芯，i殳定壓力4.'5MPa;d. 配制控釋包衣液使完全溶解澄清，備用；e. 片芯包控釋衣膜，設(shè)定片床重量5.0Kg,轉(zhuǎn)速10rpm,進風溫度40°C ， 出風溫度30。C,進液速度25mL-min—1 ， 40。C干燥48h;f. 包衣片激光打孔，設(shè)定激光功率1W,發(fā)射時間10ms，發(fā)射次數(shù)2次；g. 配制防潮包衣液使混懸均勻，并不斷攪拌；包防潮衣膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的石杉堿曱雙層滲透泵控釋片的制備方法， 其特征在于在所述步驟g中，片床重量5.0Kg，轉(zhuǎn)速14rpm，進風溫度 48°C，出風溫度40。C,進液速度15mL/min"， 40。C干燥48h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種石杉堿甲雙層滲透泵控釋片，包括由含藥層及推動層組成的雙層片芯；以及包裹所述雙層片芯的半透包衣膜，所述包衣膜在含藥層一側(cè)設(shè)有一釋藥小孔；所述片芯中含藥層含有有效劑量的石杉堿甲、助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)和藥用輔料，所述推動層中含有膨脹劑、促滲劑、粘合劑；所述包衣膜含有作為增塑劑的聚乙二醇，包衣膜增重占片芯重量的8％至20％，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔孔徑為0.2至2.0毫米。本發(fā)明還公開了該控釋片的制備方法。本發(fā)明的石杉堿甲雙層滲透泵控釋片病人服藥后血藥濃度較為穩(wěn)定；12小時累積釋藥率達到90％以上，從而能大大減少病人服藥次數(shù)，為臨床治療老年癡呆癥提供一種更為安全有效、穩(wěn)定可控、便于應(yīng)用的新劑型。
文檔編號A61K9/30GK101485639SQ20081006595
公開日2009年7月22日 申請日期2008年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者何元田, 姹 劉, 楊大堅, 王文蘋, 陳新滋 申請人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司