專利名稱：：石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有石杉?jí)A曱成分的藥物，尤其涉及一種石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋制劑。
背景技術(shù)：
：石杉?jí)A曱(HuperzineA)是從石杉科植物蛇足石杉?xì)v/;7erz/aserra"(Thunb)Trev中提取的一種石松生物堿，20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)其在治療老年性癡呆癥(Alzheimerdisease,AD)、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶作用、改善空間記憶障礙等方面具有顯著功效，成為全球關(guān)注的研究熱點(diǎn)之一。近年來，石杉?jí)A曱藥理作用的研究不斷深化擴(kuò)展，顯示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要表現(xiàn)為抑制乙酰膽堿酶活性、調(diào)節(jié)氧自由基系統(tǒng)、保護(hù)大腦缺氧缺血損傷、提高學(xué)習(xí)記憶能力等。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究均表明，石杉?jí)A曱作為一種膽堿酯酶抑制劑，對(duì)真性ChE具有選擇性抑制作用，容易透過血腦屏障，具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用。目前已上市的石杉?jí)A曱制劑僅有普通片劑(商品名"哈伯因")和膠嚢劑。石杉?jí)A曱片主要適用于患有記憶障礙和癡呆的老年人?，F(xiàn)有劑型口服后血藥濃度波動(dòng)很大，因此可見頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等不良反應(yīng)。且服用劑量難于把握，一次需服用2-4片，日服2次，對(duì)于吞咽功能和記憶認(rèn)知欠佳的老年人極為不便，不利于遵照治療方案。為了獲得較穩(wěn)定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應(yīng)、提高患者用藥的順應(yīng)性，國內(nèi)已有含石杉?jí)A曱的(1)注射用緩釋微球(CN1194688C)，(2)口服緩釋骨架片(CN1751683A)、月交嚢(CN1208054C)、腸溶緩釋片(CN1682719A)、緩釋小丸(CN101081217A),(3)經(jīng)鼻腦靶向制劑(CN1621039A),等口服和注射制劑的專利申請(qǐng)?，F(xiàn)有的石杉?jí)A曱口服和注射制劑存在如下缺陷(1)為了避免胃腸不良反應(yīng)，需要定期注射給藥，患者用藥不便、疼痛；(2)藥物釋放不夠恒定，前期釋藥過快；(3)制備工藝復(fù)雜、質(zhì)量穩(wěn)定性難于控制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明有鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在上述缺點(diǎn)，提供一種藥物釋放速率穩(wěn)定、病患者服用后血藥濃度較為恒定的、且能減少病人服藥次數(shù)、安全、有效的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下本發(fā)明的一種石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，包括含有效劑量的石杉?jí)A曱及藥用輔料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜設(shè)有一釋藥孔，其特征在于所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分別為石杉石威曱0.01%-1.0%，阻滯劑1.0°/。-10°/。，促滲劑1.0%-40%，助溶劑0-8%,填充劑40%-90%,潤滑劑適量；形成所述包衣膜的包衣液的組份及各組份在包衣液中重量比為聚乙二醇6000與醋酸纖維素的重量比為(0.05-0.25):1;衣膜增重占片芯重量5%-25%。本發(fā)明優(yōu)選的方案為所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分別為石杉?jí)A甲0.3333%，阻滯劑6.667%,促滲劑6.667%，助溶劑0，填充劑85%,潤滑劑1%。形成所述包衣膜的包衣液的組4分及各組份在包衣液中重量比為聚乙二醇6000與醋酸纖維素的重量比0.165:1;衣膜增重占片芯重量13.33%。所述的阻滯劑選自羥丙曱纖維素K4M、羧曱纖維素鈉、聚維酮K30、羥丙甲纖維素K15M、瓜耳豆膠、巴西棕櫚蠟、卡波姆中之一種或其組合。所述的促滲劑選用氯化鈉。所述的助溶劑選用酒石酸。所述的填充劑選自甘露醇、乳糖或淀粉之一種或其組合。所述的阻滯劑選用聚維酮K30。所述的填充劑選用甘露醇。本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片具有如下顯著的優(yōu)點(diǎn)藥物釋放速率穩(wěn)定、病患者服用后血藥濃度較為恒定；能減少病人服藥次數(shù)；本發(fā)明提供了一種臨床治療老年癡呆癥的一種更為安全有效、穩(wěn)定可控、便于應(yīng)用的新劑型。圖1是本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的制備工藝流程圖2是本發(fā)明的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片的剖面結(jié)構(gòu)示意圖3是本發(fā)明的石杉?jí)A甲雙層滲透泵控釋片不同填充劑對(duì)控釋片釋藥的影響曲線圖4是本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的不同阻滯劑對(duì)控釋片釋藥的影響曲線圖5是本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的不同阻滯劑用量對(duì)控釋片釋藥的影響曲線圖6是本發(fā)明的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片的不同促滲劑用量對(duì)控釋片釋藥的影響曲線圖7是本發(fā)明的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片的不同助溶劑用量對(duì)控釋片釋藥的影響曲線圖8是本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的均勻設(shè)計(jì)處方的釋放曲線圖9是本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片中試產(chǎn)品的釋放度曲線圖。具體實(shí)施例方式下面通過詳述本發(fā)明的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片的片芯和包衣膜的處方設(shè)計(jì)的研究過程及參數(shù)選擇依據(jù)以及具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。1.本發(fā)明的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，其包含含有效劑量的石杉?jí)A曱及藥用輔料的片芯1和包裹李所述片芯1的半透包衣膜2，包衣膜2設(shè)有一釋藥孔3，其剖面結(jié)構(gòu)示意圖如圖2所示，其制備工藝流程如圖1所示。2.片芯處方研究本發(fā)明重點(diǎn)考察片芯和衣膜處方以及體外釋藥條件對(duì)石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片釋藥行為的影響。分別測(cè)定各因素相應(yīng)處方在1、2、4、6、8、10、12h的累積釋放度，觀察釋放度考察過程中衣膜的膨脹、破裂以及釋藥情況，并計(jì)算f12(相似因子值)，比較體外釋藥曲線的線性行為。實(shí)驗(yàn)過程中除特別說明外，固定工藝參數(shù)如下壓片機(jī)沖模為淺凹型(^=0.8mm);片芯石更度50-70N。包衣過程中片床重量1OOg;包衣鍋(CP:20cm)轉(zhuǎn)速20r.min—'，垂直傾角30°;進(jìn)風(fēng)溫度40。C，進(jìn)液速度5mL.min—';預(yù)熱轉(zhuǎn)動(dòng)30min后開始包衣，直至片芯外包衣膜增重達(dá)到預(yù)定要求為止，包衣結(jié)束后繼續(xù)加熱4爭動(dòng)30min。-敫光打:IL(CP=0.8mm)。2.1片芯處方的單因素考察2.1.1填充劑種類對(duì)釋放度的影響固定處方中各組分的含量，分別采用淀粉、乳糖、甘露醇作為填充劑，以考察不同填充劑對(duì)釋藥行為的影響。表l不同填充劑種類的f2因子比較因素f2值淀粉乳糖40.70淀粉甘露醇44.94乳糖甘露醇74.47依照釋放度測(cè)定法測(cè)定控釋片在12小時(shí)內(nèi)的釋放度，結(jié)果見表1和圖3,表明不同用量助懸劑對(duì)藥物釋放有較大影響。其中乳糖和甘露醇作為填充劑的處方釋藥線性較好。擬選用自身可壓性、流動(dòng)性均較適優(yōu)的甘露醇作為填充劑，7同時(shí)兼有促滲劑的作用。不同填充劑對(duì)控釋片釋藥的影響(/3=3)如圖3所示。2.1.2阻滯劑對(duì)釋放的影響固定處方中各組分的含量，分別采用羥丙曱纖維素K4M、羧甲纖維素鈉、聚維酮K30作為阻滯劑，以考察不同阻滯劑對(duì)釋藥行為的影響。表2不同阻滯劑種類的f2因子比較因素f"直聚維酮K30羥丙曱纖維素K4M31.31聚維酮K30羧曱纖維素鈉46.00幾丙曱纖維素K4M羧甲纖維素鈉44.03依照釋放度測(cè)定法測(cè)定控釋片在12小時(shí)內(nèi)的釋放度，結(jié)果見表2和圖4，表明不同用量阻滯劑對(duì)藥物釋放有較大影響。不同阻滯劑對(duì)控釋片釋藥的影響(/3=3)如圖4所示。2.1.3阻滯劑用量對(duì)釋放的影響固定處方中其它組分的含量，以不同用量羥丙甲纖維素K4M等量替代甘露醇，以考察不同阻滯劑用量對(duì)釋藥行為的影響。表3不同阻滯劑用量的f2因子比較因素f"直0mg15mg45.730mg30mg24.2415mg30mg34.18依照釋放度測(cè)定法測(cè)定控釋片在12小時(shí)內(nèi)的釋放度，結(jié)果見表3和圖5,表明不同用量阻滯劑對(duì)藥物釋放有較大影響，阻滯劑用量增加，則體外釋藥速率和12h累積釋藥率降低。不同阻滯劑用量對(duì)控釋片釋藥的影響(廬3)如圖5所示。2.1.4促滲劑用量對(duì)釋放的影響固定處方中各組分的含量，以氯化鈉作為促滲劑，考察不同促滲劑用量對(duì)釋藥行為的影響。8表4不同促滲劑用量的f2因子比較因素f"直0mg30mg復(fù)300mg60mg45.1430mg60mg73.03依照釋放度測(cè)定法測(cè)定控釋片在12小時(shí)內(nèi)的釋放度，結(jié)果見表4和圖6,表明不同用量促滲劑對(duì)藥物釋放有較大影響。不同促滲劑用量對(duì)控釋片釋藥的影響(/=3)如圖6所示。2.1.5助溶劑對(duì)釋放的影響固定處方中各組分的含量，以酒石S吏作為助溶劑，考察不同助溶劑用量對(duì)釋藥行為的影響。表5不同助溶劑用量的f2因子比較因素f"直0mg5mg70.610mg10mg48.305mg10mg54.33依照釋放度測(cè)定法測(cè)定控釋片在12小時(shí)內(nèi)的釋放度，結(jié)果見表5和圖7,表明不同用量酒石酸對(duì)藥物釋放有一定影響。不同助溶劑用量對(duì)控釋片釋藥的影響(/=3)如圖7所示。2.2片芯處方的優(yōu)化片芯單因素研究的結(jié)果表明，在試驗(yàn)考察的范圍內(nèi)，片芯中阻滯劑、促滲劑氯化鈉、助溶劑酒石酸的用量等對(duì)石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片的體外釋藥行為均存在影響。將以上3因素分別設(shè)置3個(gè)水平，根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表L,(S4)安排實(shí)驗(yàn)。采用綜合評(píng)分值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中Tn表示n時(shí)間點(diǎn)時(shí)的累積釋藥率(％)。分值計(jì)算方法為V=100—/T「5/—/T2—15/-/T4—30/—/T6—60/—/Ts—80/—/T12—100/9具體實(shí)驗(yàn)方案及結(jié)果分別見表6和7。表6正交實(shí)驗(yàn)因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表7中的極差Rj可知，所考察因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響主次順序?yàn)锽<A<C。各因素的最佳水平組合應(yīng)為AAC2，即片芯酒石酸含量0mg、氯化鈉含量10mg,聚維酮K30含量為10mg。3.衣膜處方研究包衣膜是滲透泵片的控制藥物釋放的重要環(huán)節(jié)。不同衣膜對(duì)水分的通透性不同，進(jìn)而導(dǎo)致釋藥行為的差異；另一方面衣膜還應(yīng)具有適宜的強(qiáng)度和韌性，以便在膜內(nèi)外高度滲透壓差的作用下仍然維持完整性，在實(shí)現(xiàn)預(yù)定的釋藥模式同時(shí)確保用藥的安全性。因此必須篩選適宜的衣膜組成和厚度。本研究參考文獻(xiàn)選擇常用的醋酸纖維素為控釋衣膜材料、聚乙二醇6000作為增塑劑，以維持零級(jí)釋藥(即釋藥曲線回歸方程的相關(guān)系數(shù)平方值？>0.99)的時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)法(U52)考察了增塑劑用量以及衣膜厚度對(duì)藥物釋放的影響。各處方和實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別見表8、表9和圖8。表8均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)因素水平表因素水平衣月莫重/mg(A)聚乙二醇6000/mg.mL(B)1101.252142.53183.754225.05266.25表9處方設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果表細(xì)AB零級(jí)釋放時(shí)間(h)1102.582145.063181.25124223.75105266.257優(yōu)化的結(jié)果為當(dāng)衣膜增重20mg、聚乙二醇6000用量4.125mg"mL時(shí)，處方的體外零級(jí)釋藥時(shí)間為9h。均勻設(shè)計(jì)處方的釋放曲線(/3=3)如圖8所示。4中試生產(chǎn)根據(jù)前述實(shí)驗(yàn)選定的處方進(jìn)行中試生產(chǎn)，并測(cè)定體外釋放度，結(jié)果見圖9。片芯含藥層石杉?jí)A曱0.2mg黃氧化鐵Q.5mg氯化鈉10.Omg甘露醇127.5mg聚維酮K3010.Omg硬脂酸鎂適量150.Omg包衣液醋酸纖維素25.Og聚乙二醇4.125g丙酮850mL乙醇150mL11石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片中試產(chǎn)品的釋放度U=6)如圖9所示'下面通過列舉實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案實(shí)施例1:處方片芯含藥層包衣液石杉?jí)A甲0.2g黃氧化鐵0.5g氯化鈉lO.Og甘露醇127.5g聚維酮K30lO.Og硬脂酸鎂適量每片150.0mg共制1000片醋酸纖維素25.0g聚乙二醇4.125g丙酮850mL乙醇150mL制備工藝包括如下步驟a.將石杉?jí)A曱和其他藥用輔料按照等量遞增法混勻，制成混合物；b.將混合物用10%聚維酮K30乙醇溶液混合制成軟材，所加乙醇溶液的量以制得的軟材捏之成團(tuán)、揮之即散為度；接著過22目篩制粒，得到濕顆粒，將濕顆粒于40。C下干燥5小時(shí)，得到干顆粒；接著用20目篩整粒，得到含藥物顆粒；c.將所得的含藥顆粒進(jìn)行壓片，得到片芯l;d.接著進(jìn)行包控釋包衣膜2，再4(TC下干燥48小時(shí)，得到包衣片；然后進(jìn)行激光，再包防潮遮光衣，4(TC下干燥12小時(shí)，經(jīng)質(zhì)檢、包裝即得。制備過程工藝參數(shù)如下壓片機(jī)沖模為淺凹型(0=0.8mm);片芯硬度50-70N。包衣過程中片床重量100g;包衣鍋(^=20cm)轉(zhuǎn)速20r.min_1，垂12直傾角30°;進(jìn)風(fēng)溫度4(TC，進(jìn)液速度5mLmin—預(yù)熱轉(zhuǎn)動(dòng)30min后開始包衣，直至片芯1外包衣膜2增重達(dá)到預(yù)定要求為止，包衣結(jié)束后繼續(xù)加熱轉(zhuǎn)動(dòng)30min。；敫光4丁孑L(CP=0.8mm)。衣膜增重每片20mg。實(shí)施例2:處方片芯含藥層石杉?jí)A甲0.015g黃氧化鐵0.5g氯化鈉60g乳糖75.96g聚維酮K3012.0g硬脂酸鎂1.525g每片150.0mg共制1000片包衣液醋酸纖維素25.Og聚乙二醇L25g丙酮850mL乙醇150mL制備工藝同實(shí)施例1。衣膜增重每片19mg。實(shí)施例3:處方片芯含藥層石杉?jí)A曱黃氧化鐵氯化鈉淀粉酒石酸聚維酮K30硬脂酸鎂每片共制0.75g0.5g60.5g60g12g15.0g1.25g150.0mg1000片13包衣液醋酸纖維素聚乙二醇丙酮乙醇制備工藝同實(shí)施例1。衣膜增重每片17mg。實(shí)施例4:處方片芯含藥層石杉?jí)A曱黃氧化鐵氯化鈉甘露醇酒石酸聚維酮K30硬脂酸鎂每片共制包衣液醋酸纖維素聚乙二醇丙酮乙醇制備工藝同實(shí)施例1。衣膜增重每片22mg。實(shí)施例5:處方片芯含藥層石杉?jí)A曱黃氧化鐵氯化鈉甘露醇聚維酮K3025.0g6.25g850mL150mL0.5g0.5g7.5g129g"g7.5g1.5g150.0mg1000片25.0g4.25g850mL150mL1.5g0.5g1.5g135g10g14硬脂酸鎂每片共制包衣液醋酸纖維素聚乙二醇丙酮乙醇制備工藝同實(shí)施例1。衣膜增重每片22mg。實(shí)施例6:處方片芯含藥層石杉?jí)A曱黃氧化鐵氯化鈉甘露醇聚維酮K30硬脂酸鎂每片共制包衣液醋酸纖維素聚乙二醇丙酮乙醇制備工藝同實(shí)施例1。衣膜增重每片22mg。1.5g150,0mg1000片25.0g"5g850mL150mL1.5g0.5g10g135g1.5g1.5g150.0mg1000片25.0g《25g850mL150mL1權(quán)利要求1.一種石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片，包括含有效劑量的石杉?jí)A甲及藥用輔料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜設(shè)有一釋藥孔，其特征在于所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分別為石杉?jí)A甲0.01％-1.0％，阻滯劑1.0％-10％，促滲劑1.0％-40％，助溶劑0-8％，填充劑40％-90％，潤滑劑適量；形成所述包衣膜的包衣液的組份及各組份在包衣液中重量比為聚乙二醇6000與醋酸纖維素的重量比為(0.05～0.25)∶1；衣膜增重占片芯重量5％-25％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，其特征在于所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分別為石杉石威曱0.3333%,阻滯劑6.667°/。，促滲劑6.667°/。，助溶劑0，填充劑85%，潤滑劑1%。形成所述包衣膜的包衣液的組份及各組份在包衣液中重量比為聚乙二醇6000與醋酸纖維素的重量比0.165:1;衣膜增重占片芯重量13.33%。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，其特征在于所述的阻滯劑選自羥丙曱纖維素K4M、羧曱纖維素鈉、聚維酮K30、羥丙曱纖維素K15M、瓜耳豆膠、巴西棕櫚蠟、卡波姆中之一種或其組合。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片，其特征在于所述的促滲劑選用氯化鈉。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，其特征在于所述的助溶劑選用酒石酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片，其特征在于所述的填充劑選自甘露醇、乳糖或淀粉之一種或其組合。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，其特征在于所述的阻滯劑選用聚維酮K30。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的石杉?jí)A曱單層滲透泵控釋片，其特征在于所述的填充劑選用甘露醇。全文摘要本發(fā)明公開了一種石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片，其包括含有效劑量的石杉?jí)A甲及藥用輔料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜設(shè)有一釋藥孔，其特征在于所述片芯含石杉?jí)A甲0.01％-1.0％，阻滯劑1.0％-10％，促滲劑1.0％-40％，所述包衣液含聚乙二醇6000占醋酸纖維素的重量比為(0.05～0.25)∶1，衣膜增重占片芯重量5％-25％。本發(fā)明的石杉?jí)A甲單層滲透泵控釋片具有藥物釋放速率穩(wěn)定、病患者服用后血藥濃度較為恒定；能減少病人服藥次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)；是臨床治療老年癡呆癥的更為安全有效、穩(wěn)定可控、便于應(yīng)用的藥物新劑型。文檔編號(hào)A61K9/30GK101485640SQ20081006595公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日發(fā)明者何元田,姹劉,楊大堅(jiān),王文蘋,陳新滋申請(qǐng)人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司