專利名稱：：一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種頭孢哌酮鈉類的復(fù)方制劑領(lǐng)域，尤其是指頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢哌酮鈉主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。舒巴坦鈉本身抑菌作用較弱，是一種競(jìng)爭(zhēng)性、不可逆的p-內(nèi)酰胺酶抑制藥，與頭孢哌酮鈉聯(lián)合應(yīng)用后，可增加頭孢哌酮鈉抵抗多種P-內(nèi)酰胺酶降解的能力，對(duì)頭孢哌酮鈉產(chǎn)生明顯的增效作用。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑在90年代就已經(jīng)進(jìn)入中國(guó)，現(xiàn)已收載于中國(guó)藥典2005年版二部中。由于頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性比較差，為了保證其在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格，必須在干燥冷處保存。并且在與舒巴坦鈉組合成復(fù)方后，穩(wěn)定性并沒有得到很大的改善，所以保存條件由以前的"在涼暗干燥處保存(中國(guó)藥典2000年版二部)"改為現(xiàn)在的"在冷處保存(中國(guó)藥典2005年版二部)"，這是所有頭孢哌酮鈉復(fù)方制劑的不足之處。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其具有良好穩(wěn)定性，以便在"在涼暗干燥處保存"就能保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格。,本發(fā)明進(jìn)一步所要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，從而能便捷地制備具有良好穩(wěn)定性的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其包括如下組分頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉。另一方面，本發(fā)明還提供如下技術(shù)方案一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于，其步驟如下步驟l:按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；步驟2:將上述稱取的各組分加水溶解，并用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5;步驟3:將配制好的溶液經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后進(jìn)行灌裝，并通過冷凍干燥或大盤冷凍干燥后進(jìn)行無(wú)菌分裝制成頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑。-本發(fā)明還提供了如下技術(shù)方案一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其步驟如下-步驟l:按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；步驟2:將上述稱取的各組分加水溶解，并用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5;步驟3:將配制好的溶液經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后裝入大盤通過冷凍干燥、粉碎、過篩，再無(wú)菌分裝制成頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑。本發(fā)明的有益效果是通過在處方中增加了磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉以及氯化鈉，從而能夠極大地提高了復(fù)方制劑的穩(wěn)定性，在"涼暗干燥處保存"就能保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格。本發(fā)明的方法步驟簡(jiǎn)單，易操作。具體實(shí)施方式藥典規(guī)定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑的pH值應(yīng)控制在3.56.5之間，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑的含量不合格的產(chǎn)品的pH值均為4.0以下，而pH值5.0以上沒有含量不合格的產(chǎn)品，這是因?yàn)轭^孢哌酮鈉在降解過程中P-內(nèi)酰胺開環(huán)逐漸產(chǎn)生一系列酸性降解物而使pH降低，同時(shí)產(chǎn)品pH值較低又而加速了頭孢哌酮鈉的降解。本發(fā)明的基本原理即為在含有頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉兩種組分的傳統(tǒng)處方中加入少量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，并將產(chǎn)品pH值控制在5.06.5的范圍內(nèi)，從而能有效增加注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑的穩(wěn)定性。為此，本發(fā)明采用的處方包括如下組分頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉。通過將上述組分按配方用量用純化水溶解配制成水溶液，并調(diào)節(jié)pH值至5.0~6.5的范圍內(nèi)，然后再經(jīng)活性炭吸附、微孔膜過濾及冷凍千燥等后期處理，從而獲得本發(fā)明頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，該組合物為白色或類白色疏松塊狀物或粉末，所述組合物可以制成注射劑。上述后期處理中，活性炭吸附起到脫色除熱原、內(nèi)毒素等作用，微孔濾膜過濾起到除微粒、細(xì)菌等作用。添加了磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物能夠獲得一個(gè)穩(wěn)定的pH值環(huán)境，能防止產(chǎn)品pH值較低而加速了頭孢哌酮鈉的降解，從而有效地改善了制劑的穩(wěn)定性。,下面通過幾個(gè)實(shí)施例來說明本發(fā)明的具體處方及其制備過程。實(shí)施例一一、處方A頭孢哌酮鈉100.0g舒巴坦鈉100.0g-磷酸二氫鈉3.5g磷酸氫二鈉5.4g氯化鈉3.4g純化水至500ml共制得100瓶二、制備方法步驟l:按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；步驟2:加水溶解，用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5;步驟3:再將配制好的溶液經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后再進(jìn)行灌裝，最后再通過冷凍干燥即獲得頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，并制成注射劑。實(shí)施例二一、處方B頭孢哌酮鈉100.0g舒巴坦鈉50.0g磷酸二氫鈉3.5g磷酸氫二鈉5.4g氯化鈉3.4g純化水至400ml共制得100瓶二、制備方法步驟l:按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；步驟2:加水溶解，用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5;步驟3:將配制好的溶液再經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后裝入大盤通過冷凍干燥、粉碎、過篩，再無(wú)菌分裝制成注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑。實(shí)施例三一、處方c頭孢哌酮鈉100.0g舒巴坦鈉25.0g磷酸二氫鈉3.5g磷酸氫二鈉5.4g氯化鈉3.4g純化水至400ml共制得100瓶二、制備方法第一步按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；第二步加水溶解，用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5，再經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后進(jìn)行灌裝，最后再通過冷凍干燥制成注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑。實(shí)施例四一、處方D頭孢哌酮鈉100.0g舒巴坦鈉50.0g磷酸二氫鈉7.0g磷酸氫二鈉10.8g氯化鈉6.8g純化水至400ml共制得100瓶二、制備方法第一步按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；第二步加水溶解，用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5，再經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后進(jìn)行灌裝，最后再通過冷凍干燥制成注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑。實(shí)施例五一、處方E頭孢哌酮鈉lOO.Og舒巴坦鈉12.5g磷酸二氫鈉2.0g磷酸氫二鈉4.0g氯化鈉2.0g純化水至400ml共制得100瓶二、制備方法第一步按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；第二步加水溶解，用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5，再經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后進(jìn)行灌裝，最后通過冷凍干燥制成注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑。通過將上述五個(gè)實(shí)施例所制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑與市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進(jìn)行穩(wěn)定性考察對(duì)比試驗(yàn)證明，本發(fā)明制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑的穩(wěn)定性比市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑要好，具體試驗(yàn)如下取按照實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(有磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉)和市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(無(wú)有磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，直接由頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉無(wú)菌分裝)帶包裝，在溫度25。C土2。C相對(duì)濕度60%±10%的環(huán)境和溫度6"±2"相對(duì)濕度60%±10%的環(huán)境分別保存24個(gè)月，其對(duì)比穩(wěn)定性結(jié)果如表l、表2所示表1:溫度25。C士2t:相對(duì)濕度60%±10%保存24個(gè)月穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從試驗(yàn)對(duì)比結(jié)果可知采用本發(fā)明制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在溫度25°C土2'C相對(duì)濕度60%±10%的環(huán)境保存24個(gè)月，其pH值雖降低(降低約0.3)和頭孢哌酮標(biāo)示含量雖有所下降(下降約2%)，但變化不明顯，而且均在合格范圍；而市售的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(無(wú)磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，直接由頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉無(wú)菌分裝制備)在溫度25'C士2'C相對(duì)濕度60%±10%的環(huán)境保存24個(gè)月，其pH值和頭孢哌酮標(biāo)示含量顯著下降(pH值降低約1.2，頭孢哌酮標(biāo)示含量下降約12%)，均不合格(中國(guó)藥典2005年版二部注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，pH值合格范圍為3.56.5，標(biāo)示含量頭孢哌酮和舒巴坦的合格范圍為90.0%110.0%)。采用本發(fā)明制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在溫度6'C士2。C相對(duì)濕度60°/。±10%的環(huán)境分別保存24個(gè)月，其pH值和標(biāo)示含量幾乎沒有變化；市售的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在此環(huán)境下保存24個(gè)月后其產(chǎn)品的pH值和標(biāo)示含量雖也均在合格范圍，但和采用本發(fā)明制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的相比還是要差。采用本發(fā)明制備的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在"在涼暗干燥處保存"就能保證其在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格，無(wú)須將產(chǎn)品"在冷處保存"。權(quán)利要求1.一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其特征在于所述組合物包括如下組分頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉。2、如權(quán)利要求l所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1:0.125h0.010.08:0'020.16:0.010.08。3、如權(quán)利要求2所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1:0.1251:0.020.05:0.040.10:0.020.05。4、如權(quán)利要求3所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1:0.1251:0.035:0.054:0.034。5、如權(quán)利要求l所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其特征在于，所述組合物的pH值為5.06.5。6、如權(quán)利要求l所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，其特征在于，所述組合物為注射劑。7、一種如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于，其步驟如下步驟l:按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；步驟2:將上述稱取的各組分加水溶解，并用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5;步驟3:將配制好的溶液經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后進(jìn)行灌裝，并通過冷凍干燥或大盤冷凍干燥后進(jìn)行無(wú)菌分裝制成頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物。8、如權(quán)利要求7所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于，步驟3中所述頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物被制成注射劑。9、一種如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于，其步驟如下步驟l:按處方量稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉；步驟2:將上述稱取的各組分加水溶解，并用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.06.5;步驟3:將配制好的溶液經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾后裝入大盤通過冷凍干燥、粉碎、過篩，再無(wú)菌分裝制成注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物。10、如權(quán)利要求9所述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，其特征在于，步驟3中所述頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物被制成注射劑。全文摘要本發(fā)明提供一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，包括如下組分頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉。本發(fā)明還提供一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物的制備方法，包括如下步驟按處方量稱取各組分；將各組分加水溶解，并用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～6.5；將配制好的溶液經(jīng)活性炭吸附及微孔濾膜過濾，之后進(jìn)行灌裝并通過冷凍干燥或大盤冷凍干燥后進(jìn)行無(wú)菌分裝制成頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉組合物，或者在經(jīng)微孔濾膜過濾后裝入大盤通過冷凍干燥、粉碎、過篩，再無(wú)菌分裝。本發(fā)明通過在處方中增加磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及氯化鈉，提高了復(fù)方制劑的穩(wěn)定性，在涼暗干燥處保存就能保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格。文檔編號(hào)A61K9/08GK101284009SQ200810067559公開日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年5月29日優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日發(fā)明者管小明,龔擁軍申請(qǐng)人:管小明