專利名稱：：地西他濱(Decitabine)的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的合成方法，具體地說是地西他濱的合成方法。
背景技術(shù)：
：地西他濱，其藥物名稱Decitabine;注冊(cè)名Decitabine;藥物別名5-azaCd，Azadc;商品名Dacogen;化學(xué)名4-氨基-l-(2-脫氧-(3-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(lH)-酮。地西他濱是美國SuperGen公司開發(fā)的2，-脫氧胞苷類似物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5'-單磷酸脫氧胞苷類似物，在DNA聚合酶作用下?lián)饺隓NA中，抑制DNA的合成及甲基化，導(dǎo)致細(xì)胞分化或凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能引發(fā)低甲基化，且有維持基因的相關(guān)細(xì)胞分化和增殖控制功能，現(xiàn)正進(jìn)行難治性慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的臨床實(shí)驗(yàn)。1978年，PISKALA等對(duì)地西他濱合成方法進(jìn)行了報(bào)道，主要反應(yīng)過程是三甲基硅烷保護(hù)的二氫-S-三嗪與氯代脫氧核糖在SnCl4的催化作用下縮合得到產(chǎn)物(PISKALAA,SYNACKOVAM，TOMANKOVAH,etal.Directsynthesisof5-azapyridine2'-deoxy-ribonudeosidesHydrolysisof5-aza-2,-deoxycytidine[J].NuclAcidRes,1978，54:109-113)。2007年，季競競等以2-脫氧-D-核糖為原料，在吡啶作用下與乙酐反應(yīng)得1,3，5-三-D-乙?；?2-脫氧-D-核糖，其與硅烷保護(hù)的5-氮雜胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作用下室溫反應(yīng)得l-(3，5-二-D-乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶，該步改變了以前先氯代再上堿基的方法，縮短了反應(yīng)路線。l-(3,5-二-D-乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶在甲醇中室溫通入氨氣，水解后用甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物，但反應(yīng)的最后一步用氨氣處理，實(shí)驗(yàn)過程中氨氣不容易控制。(季競競，楊守寧，董冬吟，楊刑蘋.地西他濱的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJournalofPharmaceuticals,2007,38(7):468-469)。本發(fā)明的目的在于公開一種本單位獨(dú)立研制的制備地西他濱的新方法，以簡單易得的化工產(chǎn)品為原料，用簡單的設(shè)備，以溫和的反應(yīng)條件，得到高純的地西他濱。本發(fā)明地西他濱(式I)的制備方法，由下列五歩驟組成第一步，甲基化反應(yīng)以2-脫氧-D-核糖與HCl甲醇溶液進(jìn)行甲基化反應(yīng)生成5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核銜第二步，?；磻?yīng)以5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-0-核糖與甲氧基乙酸酐酰化反應(yīng)生成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖；第三步，乙酰化反應(yīng)以5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖與乙酸酐進(jìn)行乙?；磻?yīng)生成5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖；
發(fā)明內(nèi)容(式I)第四步，(l)三甲基硅化反應(yīng)以5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅胺烷(HMDS)進(jìn)行三甲基硅化反應(yīng)生成2-(N-(三甲基硅烷基"氨基-4-(三甲基氧硅垸基)-1,3，5-三嗪。(2)氨化反應(yīng)以2-{N-(二甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪和5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖進(jìn)行氨化反應(yīng)生成l-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶。第五步，脫酰化反應(yīng)，以l-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶與乙醇鈉進(jìn)行脫?；磻?yīng)生成地西他濱。各歩反應(yīng)條件第一步，甲基化反應(yīng)以2-脫氧-D-核糖、甲醇、HC1甲醇溶液、碳酸氫鈉為原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加上述原料，然后在010(TC下反應(yīng)124h，一般在常溫下反應(yīng)124h，制備5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖(化合物編號(hào)la);第二步，?；磻?yīng)由5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖(la)、吡啶、甲氧基乙酸酐為原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加上述原料，然后在010(TC下反應(yīng)124h，一般在常溫下反應(yīng)124h?？刂迫芤簆H為中性，洗滌干燥得到化合物5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖(化合物編號(hào)lb);第三步，乙?；磻?yīng)由5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖、冰乙酸和乙酸酐為原料，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰鹽冷卻，濃硫酸和冰醋酸的混合溶液緩慢滴加入反應(yīng)體系中，滴畢后攪拌半小時(shí)，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用鹽溶液洗滌至中性，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，濾液旋干，減壓得5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖(化合物編號(hào)2a)。第四步，(l)三甲基硅化反應(yīng)由5-氮雜胞嘧啶，硫酸銨為原料，HMDS為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，間歇回流10h，繼續(xù)回流lh，旋干，得到2-(N-(三甲基硅垸基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3，5-三嗪(化合物編號(hào)3a)。(2)氨化反應(yīng)將3a與5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖于甲苯屮，N2保護(hù)，冰水浴冷緩慢滴加(三甲硅基三氟甲磺酸酯)TMSOTf，滴完，室溫下攪拌8h。終止反應(yīng)，控制溶液調(diào)至中性。分出水層，加入氯化鈉飽和，用甲苯萃取三次，干燥，過濾，旋干，得1-(5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶(化合物編號(hào)4a)。第五步，脫?；磻?yīng)將1-(5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶溶于乙醇中，避光，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水冷卻，加入乙醇鈉，冰浴下析晶3-4h，過濾，濾餅充分洗滌，烘干，得粗品。用乙醇重結(jié)晶。除用乙醇作溶劑外，還可用甲醇和丙醇作溶劑。為簡化起見，將各化合物分別編號(hào)化合物編號(hào)la:5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖化合物編號(hào)lb:5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖(lb)化合物編號(hào)2a:5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖(化合物編號(hào)2a)?；衔锞幪?hào)3a:2-(N-(三甲基硅烷基))氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-l,3,5-三嗪化合物編號(hào)4a:1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-0-核糖)-5-氮雜胞嘧啶各化合物結(jié)構(gòu)式見下面各步反應(yīng)式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于制備地西他濱所用的原料均為簡單易得的化工產(chǎn)品，工藝設(shè)備要求簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度可達(dá)99.7%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第一歩、第五步中所使用的低級(jí)醇為甲醇、乙醇或丙醇。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第一步、第五步中所使用的低級(jí)醇為甲醇、乙醇或丙醇。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第二步、第三步所用的?；噭橐宜狒?，甲氧基乙酸酐或其它試劑。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第二步、第三步和第四步中所使用的調(diào)節(jié)溶液pH的試劑有飽和碳酸鈉,碳酸氫鈉或其它混合物。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第二步、第三步和第四步中控制溶液的pH在78之間。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第三步中所使用的活潑甲基化合物為10%HC1甲醇溶液(用1.7mL乙酰氯加入100mL甲醇制備)、硫酸二甲酯或碘甲烷。以上所述的地西他濱的制備方法，其特征在于第五步中所用的乙醇鈉溶液濃度為含1~99%乙醇鈉的乙醇溶液。本發(fā)明解決技術(shù)問題采用的具體方案是地西他濱的合成以2-脫氧-D-核糖、10%HC1甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、HMDS、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、醋酸胺等為原料經(jīng)甲基化、酰化、乙?；谆杌?、氨化、脫酰化五歩反應(yīng)總產(chǎn)率大于18.4%，產(chǎn)品純度大于99.7%。具體實(shí)施例方式1.地西他濱的合成合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>10。/。HCI甲醇溶液N2,NaHC03甲氧基乙酸酐吡啶；N2;rt.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>硫酸銨HMDSN2,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>1.15-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖(la)的制備將2-脫氧-D-核糖300g(2.24mol)和3600mL甲醇加到5000mL三頸瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將600mL10%HC1甲醇溶液(將10.2mL乙酰氯加入到600mL后攪拌均勻)慢慢加入到反應(yīng)體系中，加畢在室溫下反應(yīng)60min，后加入12g碳酸氫鈉，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)20min。濾去不溶物，收集濾液，減壓蒸餾脫去甲醇溶液，將殘留物于75。C油泵減壓蒸餾，即得5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖，純度99.6%，收率98.1%。表1-1合成5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>啶加入到5000mL的三頸瓶中，攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢滴加滴96mL加甲氧基乙酸酐(整個(gè)滴加過程中用冰水浴控制反應(yīng)溫度在20°C)，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)12h，而后于75"C油泵減壓蒸餾脫去大部分吡啶和酸酐，向殘留物中加A2500mLCH2Cl2，用碳酸氫鈉和碳酸鈉(摩爾比=1:l)的飽和水溶液調(diào)pH至中性，分出有幾層，水層再用二氯甲垸(800mLx2)萃取，合并有機(jī)相，用濃度為lmol/L鹽酸(1600mLx2)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(1600mLxl)洗滌，飽和氯化鈉溶液(1600mL)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，收集濾液并脫去CH2Cl2，殘留物于6(TC下用油泵減壓蒸餾得油狀物561g，即為5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖，純度95.8%，收率96%。表1-2合成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>1.35-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖(2a)將5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖292.29g溶于850mL冰乙酸和425.4mL乙酸酐中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于5。C12"的條件下緩慢滴加36.08g濃硫酸和50mL冰醋酸的混合溶液，控制溫度12°C-15°C。約45min滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)15min~30min(如顏色變黑反應(yīng)15min、未變黑反應(yīng)30min)，將所得混合物在攪拌下倒入2L冰水中，用二氯甲垸(2000mLx2)萃取。有機(jī)相用飽和Na2C03水溶液調(diào)節(jié)pH-78，分出有幾層，水層再用1000mL二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用3000mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，而后用無水Na2S04干燥。過濾，收集濾液脫去有機(jī)層，然后于6(TC下用油泵減壓即得5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖295.32g，收率92.2%。表1-35-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>1.41-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶4a的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120g4-氨基-l,3，5-三嗪-2-酮及3.14g硫酸銨投入到1000mL三口瓶中，加入420mL六甲基二硅胺烷(HMDS)，攪拌并用油浴控溫在ll(TC間歇回流llh，所得反應(yīng)混合物反于65"油泵減壓蒸餾，即得到黃色凍狀物2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅烷基)-l，3,5-三嗪(3a)。將中間體2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅垸基)-l，3,5-三嗪256g(lmol)和5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖320.30g(lmol)溶于2000mL甲苯中，在N2保護(hù)下，用冰水浴降溫到5'C后開始緩慢滴加217.2mL三甲硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，該過程控制溫度1020°C。滴畢升溫至30-35'C。反應(yīng)8h，向體系中加入冰的飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)至中性。分出有機(jī)相，水相加入適量飽和氯化鈉溶液后，用甲苯(400mLx3)萃取。合并有機(jī)相，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于7(TC減壓蒸餾脫去甲苯溶劑，殘留物于7(TC下用油泵旋蒸干燥得白色固體4a103.7g，收率27.8%，純度97,5%。表1-4合成1-(5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶實(shí)施例試驗(yàn)編號(hào)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>1.5地西他濱的制備將372.34g化合物4a與3780mL乙醇加入到中，在避光及氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，慢慢加入68g乙醇鈉，該過程中冰水浴控溫在5。C1(TC,待混合溶液逐漸變澄清后繼續(xù)保溫反應(yīng)3-5h，該過程中不斷有晶體析出，反應(yīng)完畢后過濾，濾餅用乙醇充分洗滌后于40。C真空干燥，即得白色結(jié)晶物粗品50.2g,收率22%。而后該粗品在避光并氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下用乙醇重結(jié)晶(該過程中加入活性炭，脫色0.5h)，得白色精制品，純度>99.5%，重結(jié)晶收率78%。表1-4合成地西他濱實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2.檢測儀器和試劑Agilent1100高效液相色譜儀配有G1379A在線脫氣機(jī)，G1311A四元泵，G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器，G1315B二極管陣列檢測器；1316A柱溫箱，HP1100化學(xué)工作站。乙腈為色譜純，江蘇漢邦科技有限公司；水為純化水，其它試劑為分析純?cè)噭?。色譜條件色譜柱AgilentEclipseXDB-C18(150mmx4.6mm)流動(dòng)相組成(1)磷酸二氫鉀緩沖液(NaOH調(diào)節(jié)pH:7):乙腈-97:3檢測波長220nm，樣品濃度約1.0mg/mL(用水溶解)，進(jìn)樣量5pL。本發(fā)明實(shí)施例輔以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實(shí)施例的內(nèi)容并不局限于此。權(quán)利要求1.一種化學(xué)藥物地西他濱的合成方法，其特征經(jīng)由下列5個(gè)步驟完成，包括其反應(yīng)條件和配比第一步，甲基化反應(yīng)以2-脫氧-D-核糖與HCl甲醇溶液進(jìn)行甲基化反應(yīng)生成5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖；第二步，?；磻?yīng)以5-甲氧基-2-(甲氧基乙酰甲基)-3-甲氧基乙酰甲基-2-脫氧-D-核糖與甲氧基乙酸酐?；磻?yīng)生成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖；第三步，乙?；磻?yīng)以5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖與乙酸酐進(jìn)行乙?；磻?yīng)生成5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖；第四步，(1)三甲基硅化反應(yīng)以5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅胺烷(HMDS)進(jìn)行三甲基硅化反應(yīng)生成2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪；(2)氨化反應(yīng)以2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪和5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖進(jìn)行氨化反應(yīng)生成1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶；第五步，脫酰化反應(yīng)，以1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-D-核糖)-5-氮雜胞嘧啶與乙醇鈉進(jìn)行脫?；磻?yīng)生成地西他濱。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)藥物地西他濱的合成方法，其特征是第一步甲基化反應(yīng)條件是以甲醇作為溶劑，在碳酸氫鈉介質(zhì)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行的；第二步酰化反應(yīng)條件是以吡啶為溶劑，控制pH值7-8，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)；第三步乙酰化反應(yīng)條件是在冰乙酸介質(zhì)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加濃硫酸和冰乙酸混合溶液進(jìn)行乙?；磻?yīng)，產(chǎn)物控制pH值為7-8，經(jīng)二氯甲烷萃取，過濾，干燥；第四歩(l)、三甲基硅化反應(yīng)條件是原料在硫酸銨存在下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；(2)、氨化反應(yīng)條件原料以甲苯為溶劑，在二甲硅基三氟甲磺酯(TMSO)存在下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)上述反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH值為7-8，用甲苯萃??；第五步，脫酰化反應(yīng)條件是乙醇作為溶劑，避光，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行反應(yīng)。3.根據(jù)權(quán)利要求1~2所述的一種化學(xué)藥物地西他濱的合成方法，其特征是第一歩甲基化反應(yīng)原料配比為每2.24mol2-脫氧-D-核糖配600mL10%HCl甲醇溶液和12g碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度0~100°C，一般在常溫下反應(yīng)；第二歩配比為5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖甲氧基乙酸酐摩爾比為1:1;5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖與吡啶的用量為lmol5-甲氧基-2-(羥基甲基)-3-羥基-2-脫氧-D-核糖用48mL吡啶，反應(yīng)溫度0100'C，一般在常溫下反應(yīng)；第三歩乙酰化反應(yīng)原料配比為每292.2g5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖溶于850mL冰醋酸和425.2mL乙酸酐中，控制溫度5-12°C，滴加濃硫酸和冰乙酸混合量為濃硫酸36.08g+50mL冰乙酸，反應(yīng)溫度12-15。C;第四步(l)原料配比5-氮雜胞嘧啶硫酸銨HMDS=132g:3.13g:420mL(2)原料比2-(N-(三甲基硅垸基W氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-l,3,5-三嗪與5-乙?；?2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脫氧-D-核糖的摩爾比1:1，反應(yīng)溫度10-20。C;第五步原料配比1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙?；?2-脫氧-0-核糖)-5-氮雜胞嘧啶:乙醇鈉二372.3g:68g，反應(yīng)溫度5-10°C，乙醇鈉的乙醇溶液濃度1-99%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種化學(xué)藥物地西他濱的合成方法，其特征是第一歩反應(yīng)甲基化試劑除10%HC1甲醇溶液外，還包括硫酸二甲酯或碘甲烷。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種化學(xué)藥物地西他濱的合成力'法，其特征是第五歩除用乙醇作為溶劑外，還可以用甲醇或丙醇作溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種化學(xué)藥物地西他濱的合成方法，其特征是10%HC1甲醇溶液的制備方法為乙酰氯加入甲醇制備而得，每lOOmL甲醇加入4-10mL乙酰氯。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的'種化學(xué)藥物地西他濱的合成方法，其特征在于第二歩、第三歩和第四步反應(yīng)中控制溶液的pH在78之間。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的10%HC1甲醇溶液的制備方法為每100mL甲醇加入1.7mL乙酰氯。全文摘要本發(fā)明涉及地西他濱的制備方法。本發(fā)明解決技術(shù)問題采用的具體方案是地西他濱的合成是以2-脫氧-D-核糖、10％HCl甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、HMDS、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、醋酸胺等為原料，經(jīng)甲基化、?；?、三甲基硅化、氨化、脫?；任宀椒磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物地西他濱，總產(chǎn)率大于18.4％，產(chǎn)品純度大于99.7％。文檔編號(hào)A61P35/00GK101307084SQ20081006881公開日2008年11月19日申請(qǐng)日期2008年7月8日優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日發(fā)明者宋寶安,范錦榮,偉薛,陳鵬利,陶書偉申請(qǐng)人:貴州大學(xué)