專利名稱：：一枝蒿酮酸衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一枝蒿酮酸衍生物及其用途，具體而言，該衍生物具有抗流感病毒和皰疹病毒性能的結(jié)構(gòu)以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：長期以來，人類一直與病毒性感染進(jìn)行斗爭，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球約60%的流行性傳染病是由于病毒性感染引起的，目前臨床上還沒有特效專一的抗病毒藥物?？股睾涂共《舅幬锏臑E用導(dǎo)致病毒的耐藥性和變異性增加，從而導(dǎo)致新的病毒不斷出現(xiàn)。因此需要開發(fā)新結(jié)構(gòu)和新作用機(jī)制的抗病毒藥物來滿足社會(huì)的需要。由于純化學(xué)合成的藥物活性高、毒副作用也大。在在臨床期的淘汰率高(尤其是抗病毒藥物的開發(fā)難度大，受多種因素的制約，在臨床期的淘汰率更高，據(jù)統(tǒng)計(jì)抗病毒藥物進(jìn)入I-III期臨床的淘汰率達(dá)70%以上)。因此從天然產(chǎn)物中尋找結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物，進(jìn)而對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成me-too藥已成為新藥開發(fā)的主流。菊科植物新疆一枝蒿(ArtemisiarupestricL.)在新疆民間用藥歷史悠久，具有抗炎、抗過敏、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力、抗菌、解毒、保肝等活性。已有以新疆一枝蒿為主要成分的復(fù)方藥品用于臨床(如由新疆西域藥業(yè)有限公司開發(fā)的復(fù)方一枝蒿顆粒，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字Z20026711，臨床上用于解表祛風(fēng)、涼血解毒以及用于治療病毒性感冒、咽喉腫痛等疾病)。其中一枝蒿酮酸(Rupestonicacid)是從新疆一枝蒿中分出的一種含多官能團(tuán)的單體倍半萜，在本發(fā)明的前期研究中，合成了一系列一枝蒿酮酸衍生物，并對所有的衍生物進(jìn)行了體外抗流感病毒和皰疹病毒活性篩選，活性篩選結(jié)果表明大部分該類化合物具有較強(qiáng)的抗流感病毒活性，部分衍生物具有較強(qiáng)的抗單純皰疹病毒活性。本發(fā)明是對CN2007101800216的進(jìn)一步研究，繼續(xù)對一枝蒿酮酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生，以期發(fā)現(xiàn)高活性的以天然產(chǎn)物為母核的抗病毒先導(dǎo)化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個(gè)目的是合成了具有通式I結(jié)構(gòu)的一枝蒿酮酸衍生物及部分化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以提高一枝蒿酮酸的藥理活性和降低其副作用，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了含有通式I結(jié)構(gòu)的一枝蒿酮酸衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，及其在抗流感病毒和皰疹病毒等方面的應(yīng)用。本發(fā)明所述的一種一枝蒿酮酸衍生物，具有通式I的一枝蒿酮酸衍生物類化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，是以一枝蒿酮酸單體化合物和芳香胺或脂肪胺或有機(jī)醇為脂肪醇或芳香醇為原料，采用常規(guī)的縮合反應(yīng)制備出一枝蒿酮酸衍生物A類，B類化合物，其通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中A類化合物中&為正十二烷基或?qū)β缺交蜞徛缺交驅(qū)︿灞交蜞彵交缺交蚱S基；B類化合物中R2為乙基或?qū)β缺交蜞徛缺交驅(qū)︿灞交蜞忎灞交驅(qū)Ψ交缺交驅(qū)αu基苯基或?qū)谆交蚬?jié)基或?qū)Ψ?jié)基或?qū)θ谆?jié)基或?qū)β绕S基或?qū)ο趸S基或?qū)︿迤S基或鄰溴芐基或?qū)籽趸S基或2，4_二氯芐基或鄰氯芐基。所述的一枝蒿酮酸衍生物，A類化合物優(yōu)選下列任意一種化合物N(正十二-焼基/-一枝蒿酮酸酰胺，N(4-氯-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(2-氯-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(4-溴-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(2-溴-苯基:-一枝蒿酮酸酰胺，N(節(jié)基)-一枝蒿酮酸酰胺。1所述的一枝蒿酮酸衍生物，B類化合物優(yōu)選下列任意一種化合物一枝蒿酮酸乙酯，一枝蒿酮酸(對氯苯基)-酯，一枝蒿酮酸(鄰氯苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對溴苯基)-酯，一枝蒿酮酸(鄰溴苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對氟苯基)-酯，一枝蒿酮酸(2，4-二氯-苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對羥基_苯基)_酯，一枝蒿酮酸(對甲基苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對氰基_苯基)_酯，一枝蒿酮酸節(jié)酯，一枝蒿酮酸(對氟芐基)-酯，—枝蒿酮酸(對三氟甲基-芐基)-酯，[OO32]—枝蒿酮酸(對氯芐基)_酯，[OO33]—枝蒿酮酸(對硝基_芐基)_酯，[OO34]—枝蒿酮酸(對溴芐基)_酯，—枝蒿酮酸(鄰溴芐基)_酯，—枝蒿酮酸(對甲氧基-芐基)-酯，—枝蒿酮酸(2，4-二氯-芐基)-酯，—枝蒿酮酸(鄰氯芐基)_酯，—枝蒿酮酸(對氰基_芐基)_酯。A類化合物與醫(yī)學(xué)上可接受的酸形成醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其中無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽或磷酸鹽或硝酸鹽；有機(jī)酸鹽為甲酸鹽或草酸鹽或乙酸鹽或檸檬酸鹽或富馬酸鹽或馬來酸鹽或氨基酸鹽。所述的任意一種化合物作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體組成藥物組合物。所述的衍生物作為制備治療抗甲、乙型流感病毒的藥物的用途。所述的衍生物作為制備治療抗I、II型單純皰疹病毒感染的藥物的用途。本發(fā)明所述的通式I的化合物可以通過以下步驟合成A類化合物的合成在THF體系中，以一枝蒿酮酸和通式I中所列舉的芳香胺或脂肪胺為原料，在縮合劑DCC/H0Bt作用下合成了A類化合物，其中&為正十二烷基或?qū)β缺交蜞徛缺交驅(qū)δ交蜞彵交?，4-二氯苯基或節(jié)基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>B類化合物的合成在THF/乙腈體系中，以一枝蒿酮酸和有機(jī)醇的脂肪醇或芳香醇為原料，在縮合劑DCC/DMAP作用下合成了B類化合物，其中R2為乙基或?qū)β缺交蜞徛缺交驅(qū)︿灞交蜞從交驅(qū)Ψ交?，4_二氯苯基或?qū)αu基苯基或?qū)谆交蚬?jié)基或?qū)Ψ?jié)基或?qū)θ龤饧谆?jié)基或?qū)β裙?jié)基或?qū)ο趸?jié)基或?qū)︿骞?jié)基或鄰溴節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基或2，4_二氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明所述的通式所示的化合物或A類化合物的鹽作為有效成分，分別作為制備治療抗流感病毒和皰疹病毒的藥物的用途。本發(fā)明所述的通式I列舉的化合物及藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦型劑或稀釋劑共同組成藥物組合物。該藥物組合物按常規(guī)制藥可制成各種藥物劑型(如固體口服劑、液體口服劑或液體注射劑等)。本發(fā)明所述的通式I的化合物的生物活性是通過以下方式測定1:抗A、B型流感病毒活性的測定測試原理以MDCK(狗腎)細(xì)胞為病毒宿主細(xì)胞，測定樣品抑制病毒引起細(xì)胞病變程度(CPE).測試的材料和方法(1)病毒株A型流感病毒(濟(jì)防90-15)，B型流感病毒(濟(jì)防97-13)，2006年9月在雞胚尿囊腔內(nèi)培養(yǎng)傳代，-S(TC保存。(2)樣品處理樣品溶于DMSO，再用培養(yǎng)液配成適宜的初始濃度，用培養(yǎng)液做3倍稀釋，各8稀釋度。(3)陽性對照藥病毒唑(RBV)，浙江康裕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(批號960501)。(4)測試方法MDCK細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，置5%C02，37。C培養(yǎng)24小時(shí)，MDCK細(xì)胞分別加入A型流感病毒10—3(100倍TCID5。)，B型流感病毒10—2(30倍TCID5。)，37"吸附2小時(shí)后傾去病毒液，分別加入不同稀釋度的藥物。設(shè)病毒對照和細(xì)胞對照，37t:培養(yǎng)36小時(shí)，觀察結(jié)果，紀(jì)錄CPE，計(jì)算個(gè)樣品抗流感病毒半數(shù)抑制濃度(IC5。)。2:抗單純I，II型皰疹病毒活性的測定測試原理以Vero(非洲綠猴腎)細(xì)胞為病毒宿主細(xì)胞，測定樣品抑制皰疹病毒I，II型引起細(xì)胞病變程度。測試的材料和方法(1)病毒株HSV-I，VR733株，HSV-II，SAV株，均由ATCC提供。(2)樣品處理樣品臨用前溶于匿S0配成適宜的濃度，檢測時(shí)用培養(yǎng)液做3倍稀釋，共8稀釋度。(3)陽性對照藥無環(huán)鳥苷(ACV)，由湖北科益制藥廠生產(chǎn)。(4)測試方法Vero細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，24小時(shí)后分別感染I型皰疹病毒10—3(50倍TCIDs。感染量)和II型皰疹病毒10—、17倍TCIDs。感染量)，吸附小時(shí)，棄病毒液，按以上稀釋度加入樣品及陽性對照藥，同時(shí)設(shè)細(xì)胞對照孔和病毒對照孔，48小時(shí)觀察細(xì)胞病變程度(CPE)，用Reed-Muench法分別計(jì)算樣品對單純I型皰疹病毒和II型皰疹病毒的半數(shù)抑制濃度(IC5。)。具體的實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明儀器與試劑Varian600核磁共振儀(CDC13，TMS為內(nèi)標(biāo))，HP1100LC/MS.D液質(zhì)連用儀，ShimadzuFTIR-8400S(日本島津制作所生產(chǎn))，X_4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀(北京泰克儀器有限公司生產(chǎn)，溫度未經(jīng)校正).—枝蒿酮酸按常規(guī)方法分離，純度98%，HPLC檢測，其余的試劑均為市售的分析純。實(shí)施例1—枝蒿酮酸的制備—枝蒿酮酸采用常規(guī)的連續(xù)提取方法提取，取粉碎的一枝蒿5kg，用1升的95%的乙醇提取三次，合并提取液，提取液濃縮的浸膏，浸膏用乙酸乙酯多次提取。合并乙酸乙酯層，濃縮后硅膠柱分離，得一枝蒿酮酸粗品，重結(jié)晶得一枝蒿酮酸純品，無色棒狀晶體，mp.132-134°C。IR(KBr)u:3230,2970-2860，1720，1680，1635，1415，1390，1238，958cm—1;力NMR(600MHz，CDC13):0.67(d，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.63(m，1H)，1.64(m，1H)，1.81(m，1H)，1.84(m，1H)，1.88(m，1H)，2.06(m，1H)，2.14(m，1H)，2.46(m，1H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，2.90(m，1H)，3.22(m，1H)，5.76(s，1H)，6.40(s，1H);13CNMR(150MHz，CDC13):7.9，12.0，31.4，35.1，36.4，37.5，38.2，41.1，45.9，125.2，137.6，145.6，171.3，175.2，208.8;ESI-MS(m/z):519[2M+23]+，497[2M+1]+，249[M+l]+。通過XRD單晶衍射確定了一枝蒿酮酸的絕對構(gòu)型。制備A類一枝蒿酮酸衍生物，[以N-(對甲基-苯基)_一枝蒿酮酸酰胺A-6的合成為例]:將一枝蒿酮酸O.124g(0.5mmo1)和DCC0.113g(0.55mmol)加入25mL的圓底燒瓶中，加入8mL干燥的THF中，冰浴下攪拌反應(yīng)10min后，將0.08g(0.6mmo1)HOBt溶解在2mL干燥的THF中，冰浴攪拌下通過注射器加入反應(yīng)體系，冰浴下反應(yīng)30min后，將0.55mmo1對芐胺溶解在3mL干燥的THF中，滴加入反應(yīng)體系.冰浴下反應(yīng)30min后，自然升至室溫反應(yīng).TLC檢測反應(yīng)完成后，反應(yīng)液真空濃縮，殘?jiān)苯又蛛xV(石油醚)V(乙酸乙酯)=5:1-2:1)即得目標(biāo)化合物A-6.其余的A類化合物按化合物A-6的實(shí)驗(yàn)過程合成，其結(jié)構(gòu)均通過IR/HNMR，ESI-MS等分析方法進(jìn)行了表征。以表的形式進(jìn)行說明A類化合物的結(jié)構(gòu)、名稱結(jié)構(gòu)通式代號名稱正十二烷基A-lN(正十二烷基)-一枝蒿酮酸酰胺4-氯-苯基A-2N(4-氯-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺^"""^2-氯-苯基A-3N(2-氯-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺4-溴-苯基A-4N(4-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺H''~~2-溴-苯基A-5N(2-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺0節(jié)基A-6N(芐基)-一枝蒿酮酸酰胺8A類化合物的物性常數(shù)及IR和MS數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>A類化合物的"HNMR數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備B類一枝蒿酮酸衍生物的合成(以一枝蒿酮酸(對甲基-苯基)-酯的合成為例)將一枝蒿酮酸O.124g(0.5mmo1)和DCC0.113g(0.55mmol)加入25mL的圓底燒瓶中，加入8mL干燥的THF中，冰浴下攪拌將0.031g(0.25mmol)DMAP加入反應(yīng)體系。冰浴下反應(yīng)30min后，將0.128g(0.60mmol)對甲基苯酚加入反應(yīng)體系，冰浴下攪拌反應(yīng)30min后自然升至室溫反應(yīng)8h后，過濾掉沉淀DCU，濾液濃縮后柱分離即得目標(biāo)化合物B-IO。其余的B類化合物按B-10的合成方法合成。所合成的化合物均通過IR，力NMR，ESI-MS等分析方法進(jìn)行了表征。部分代表該類化合物的力NMR數(shù)據(jù)如下B類化合物的結(jié)構(gòu)、名稱<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>部分B類化合物的物性常數(shù)及IR和MS數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例3依據(jù)實(shí)施例1制備一枝蒿酮酸；制備一枝蒿酮酸酰胺衍生物(A類化合物)無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽(1)N(2-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺(A-5)鹽酸鹽的制備將0.5mmolN(2_溴-苯基)_一枝蒿酮酸酰胺，加入20mL5X的鹽酸水溶液中，微熱攪拌使其溶解后，加入適量的乙醇，冷藏結(jié)晶，過濾，真空干燥即得N(2-溴_苯基)_一枝蒿酮酸酰胺鹽酸鹽，收率66%。(2)N(2_溴-苯基)_一枝蒿酮酸酰胺(A-5)醋酸鹽的制備將O.5mmolA_5加入盛有10mL二氯甲烷的50mL單口圓底燒瓶中，加入2mL冰乙酸，30-4(TC攪拌l-2h，冷卻后冷藏結(jié)晶，過濾，真空干燥即得A-5醋酸鹽，收率約58%左右。A類化合物分別和有機(jī)酸和無機(jī)酸所成的鹽A類化合物分別和無機(jī)酸或有機(jī)酸所成的鹽，「CONH-R,'HxMyHxMyA類化合物所成的無機(jī)酸鹽鹽酸A類化合物的鹽酸鹽硫酸A類化合物的硫酸鹽硝酸A類化合物的硝酸鹽磷酸A類化合物的磷酸鹽RxCOOHA類化合物所成的有機(jī)酸鹽甲酸A類化合物的甲酸鹽草酸A類化合物的草酸鹽乙酸A類化合物的乙酸鹽檸檬酸A類化合物的貯檬酸鹽富馬酸A類化合物的富媽酸鹽馬來酸A類化合物的馬來酸鹽氨基酸A類化合物的氨基酸鹽實(shí)施例4活性篩選實(shí)施例本發(fā)明所述的通式所示的化合物或其鹽作為制備治療抗流感病毒或皰疹病毒的藥物用途。所列舉的化合物的生物活性通過下列方式測定—抗甲、乙型流感病毒活性的測定測試原理以MDCK(狗腎)細(xì)胞為病毒宿主細(xì)胞，測定樣品抑制病毒引起細(xì)胞病變程度(CPE).測試的材料和方法(1)病毒株甲型流感病毒(濟(jì)防90-15)，乙型流感病毒(濟(jì)防97-13)，2006年9月在雞胚尿囊腔內(nèi)培養(yǎng)傳代，-S(TC保存。(2)樣品處理樣品溶于DMSO，再用培養(yǎng)液配成適宜的初始濃度，用培養(yǎng)液做3倍稀釋，各8稀釋度。(3)陽性對照藥病毒唑(RBV)，浙江康裕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(批號960501)。(4)測試方法MDCK細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，置5%0)2，37"培養(yǎng)24小時(shí)，MDCK細(xì)胞分別加入A型流感病毒10—3(100倍TCID5。)，B型流感病毒10—2(30倍TCID5。)，37"吸附2小時(shí)后傾去病毒液，分別加入不同稀釋度的藥物。設(shè)病毒對照和細(xì)胞對照，37t:培養(yǎng)36小時(shí)，觀察結(jié)果，紀(jì)錄CPE，計(jì)算個(gè)樣品抗流感病毒半數(shù)抑制濃度(IC5。)。二抗單純I，II型皰疹病毒活性的測定測試原理以Vero(非洲綠猴腎)細(xì)胞為病毒宿主細(xì)胞，測定樣品抑制皰疹病毒I，II型引起細(xì)胞病變程度。測試的材料和方法(1)病毒株HSV-I，VR733株，HSV-II，SAV株，均由ATCC提供。(2)樣品處理樣品臨用前溶于匿S0配成適宜的濃度，檢測時(shí)用培養(yǎng)液做3倍稀釋，共8稀釋度。(3)陽性對照藥無環(huán)鳥苷(ACV)，由湖北科益制藥廠生產(chǎn)。(4)測試方法Vero細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，24小時(shí)后分別感染I型皰疹病毒10—3(50倍TCIDs。感染量)和II型皰疹病毒10—、17倍TCIDs。感染量)，吸附小時(shí)，棄病毒液，按以上稀釋度加入樣品及陽性對照藥，同時(shí)設(shè)細(xì)胞對照孔和病毒對照孔，48小時(shí)觀察細(xì)胞病變程度(CPE)，用Reed-Muench法分別計(jì)算樣品對單純I型皰疹病毒和II型皰疹病毒的半數(shù)抑制濃度(IC5。)。使用活性測試方法，本發(fā)明所述一枝蒿酮酸衍生物通式所列舉的化合物活性測定結(jié)果如下優(yōu)選部分化合物抗流感病毒的活性測試結(jié)果化合物代號TC5Q(|Limol/L)抑制A型流感病毒活性抑制B型流感病毒活性IC50—ol/L)SIIC50(|_imol/L)SI<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>"TC5。"半數(shù)有毒濃度，"---":樣品在最大無毒計(jì)量時(shí)無抗流感病毒活性。"SI":選擇指數(shù)，SI二TC5。/ICs。，"l"母體化合物(一枝蒿酮酸)。"RBV":代表陽性藥病毒唑。"Oseltamivir"代表陽性藥奧斯他韋。權(quán)利要求一種一枝蒿酮酸衍生物，其特征在于具有通式I的一枝蒿酮酸衍生物類化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，是以一枝蒿酮酸單體化合物和芳香胺或脂肪胺或有機(jī)醇為脂肪醇或芳香醇為原料，采用常規(guī)的縮合反應(yīng)制備出一枝蒿酮酸衍生物A類，B類化合物，其通式為其中A類化合物中R1為正十二烷基或?qū)β缺交蜞徛缺交驅(qū)︿灞交蜞彵交?，4-二氯苯基或芐基；B類化合物中R2為乙基或?qū)β缺交蜞徛缺交驅(qū)︿灞交蜞忎灞交驅(qū)Ψ交?，4-二氯苯基或?qū)αu基苯基或?qū)谆交蚱S基或?qū)ΨS基或?qū)θ谆S基或?qū)β绕S基或?qū)ο趸S基或?qū)︿迤S基或鄰溴芐基或?qū)籽趸S基或2，4-二氯芐基或鄰氯芐基。F2008100729641C0000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一枝蒿酮酸衍生物，其特征在于A類化合物優(yōu)選下列任意一種化合物N(正十二-焼基〕-一枝蒿酮酸酰胺，N(4-氯-苯基〕-一枝蒿酮酸酰胺，N(2-氯-苯基〕-一枝蒿酮酸酰胺，N(4-溴-苯基〕-一枝蒿酮酸酰胺，N(2-溴-苯基〕-一枝蒿酮酸酰胺，N(節(jié)基)-一枝蒿酮酸酰胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一枝蒿酮酸衍生物，其特征在于B類化合物優(yōu)選下列任意種化合物一枝蒿酮酸乙酯，一枝蒿酮酸(對氯苯基)-酯，一枝蒿酮酸(鄰氯苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對溴苯基)-酯，一枝蒿酮酸(鄰溴苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對氟苯基)-酯，一枝蒿酮酸(2，4-二氯-苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對羥基-苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對甲基苯基)-酯，一枝蒿酮酸(對氰基-苯基)-酯，一枝蒿酮酸節(jié)酯，一枝蒿酮酸(對氟芐基)-酯，一枝蒿酮酸(對三氟甲基-芐基)-酯，一枝蒿酮酸(對氯芐基)-酯，一枝蒿酮酸(對硝基_芐基)_酯，一枝蒿酮酸(對溴芐基)-酯，一枝蒿酮酸(鄰溴芐基)-酯，一枝蒿酮酸(對甲氧基-芐基)-酯，一枝蒿酮酸(2，4-二氯-芐基)-酯，一枝蒿酮酸(鄰氯芐基)-酯，一枝蒿酮酸(對氰基-芐基)-酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3所述的一枝蒿酮酸衍生物，其特征在于A類化合物與醫(yī)學(xué)上可接受的酸形成醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其中無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽或磷酸鹽或硝酸鹽；有機(jī)酸鹽為甲酸鹽或草酸鹽或乙酸鹽或檸檬酸鹽或富馬酸鹽或馬來酸鹽或氨基酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和4所述的任意一種化合物作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體組成藥物組合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物作為制備治療抗甲、乙型流感病毒的藥物的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物作為制備治療抗I、II型單純皰疹病毒感染的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種一枝蒿酮酸衍生物及其用途，是以從藥用植物新疆一枝蒿中分離得到的母核兼奧和倍半萜的多官能團(tuán)的單體化合物一枝蒿酮酸為母體化合物，將一枝蒿酮酸單體化合物和芳香胺或脂肪胺或有機(jī)醇為脂肪醇或芳香醇為原料，采用常規(guī)的縮合反應(yīng)制備出一枝蒿酮酸衍生物A類，B類化合物，通過對一枝蒿酮酸單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以尋找高活性的以天然產(chǎn)物為母體化合物的抗病毒的先導(dǎo)化合物，該化合物的活性試驗(yàn)結(jié)果表明具有治療抗甲、乙型流感病毒和抗I、II單純皰疹病毒感染的藥物的用途，同時(shí)該化合物單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體組成藥物組合物，是用于開發(fā)抗病毒藥物的候選化合物。文檔編號A61K31/215GK101712631SQ20081007296公開日2010年5月26日申請日期2008年10月8日優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日發(fā)明者趙江瑜,阿吉艾克拜爾·艾薩,雍建平申請人:中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所