專利名稱：：一種含有降血脂成分的口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有降血脂成分的藥物所制成的口服固體制劑，其能顯著增強該成分的制劑穩(wěn)定性和臨床降血脂效果。技術(shù)背景普伐他汀鈉是HMG-CoA還原酶抑制劑，為親水性他汀類降血脂藥。在體內(nèi)吸收后水解成P羥酸結(jié)構(gòu)，從而抑制3-甲基-3羥基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，而減少體內(nèi)膽固醇的合成。普伐他汀(pravastatin,Pravachol)由日本三共公司研制，1989年首次在日本上市，商品名"美百樂鎮(zhèn)"(Mevalotin);作為國家基本醫(yī)療保險藥品和國家基本藥物，目前臨床應(yīng)用十分廣泛，由于普伐他汀的的調(diào)節(jié)血脂的臨床療效確切，雖然普伐他汀目前在國內(nèi)上市的劑型只有單一品種片劑，但是對它的研究，包括各種劑型的不斷開發(fā)和探討卻越來越弓i起本領(lǐng)域技術(shù)人員的極大興趣。普伐他汀鈉為白色至類白色結(jié)晶粉末狀態(tài)，經(jīng)過對原料的穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)普伐他汀鈉對光、熱和濕及其敏感，尤其是對濕的不穩(wěn)定更加顯著，而它的穩(wěn)定性與酸堿度的關(guān)系密切，大量文獻報道普伐他汀鈉在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的主要產(chǎn)物為3'ci-異普伐他汀，這也是普伐他汀鈉的原料有關(guān)物質(zhì)檢査項下在有效控制了總雜質(zhì)的前提下，還要對單一最大雜質(zhì)進行有效檢測和控制的原因。針對普伐他汀鈉對酸堿度的依賴關(guān)系，在制劑中加入pH呈堿性的調(diào)節(jié)劑可以增加其穩(wěn)定性。有相關(guān)的專利出現(xiàn)，以申請?zhí)枮?2809354.2的中國專利申請為例，申請人披露了一種含有普伐他汀鹽和載體的穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物水分散體的pH值在6.5和8.5之間，載體包括堿性的稀釋劑，例如呈堿性的潤滑劑硬脂酰延胡索酸鈉；同樣的方法也出現(xiàn)在申請?zhí)枮?2151239.6的中國專利申請中，不同的是所描述的堿性輔料選擇了一種或多種氨基酸鹽作為穩(wěn)定劑，普伐他汀制劑水懸浮液的pH值為6.08.9。采用堿性輔料增加普伐他汀鈉制劑在體外的穩(wěn)定性，這對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員而言，很容易做到，但是藥物在被服用后所遇到的一系列涉及到藥代動力學(xué)的難題卻是工業(yè)制劑人員至今為止都被忽略的，而生物制劑人員由于對工業(yè)制劑學(xué)的知識欠缺而無法從制劑學(xué)上加以解決；正是由于這種忽略最終導(dǎo)致的結(jié)果就是療效差，副作用高；原因如下藥物在進入胃中崩解后(一般在半小時內(nèi)就可以崩解完全)，通常情況下，都會使藥物暴露在胃部的酸性環(huán)境中，一方面造成藥物的分解，影響藥物療效，同時分解的有毒物質(zhì)也會相應(yīng)的增加藥物的毒副作用；另一方面呈堿性的藥物和部分呈堿性的藥物輔料，崩解后在胃的局部引起胃部酸堿度劇烈變化，剌激胃粘膜，長期服用會引起胃炎、胃潰瘍等疾病。為了有效減少上述問題，本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用環(huán)糊精包合，同樣的目的是增加穩(wěn)定性，同時減少胃部環(huán)境對藥物的影響，以及藥物對胃部的剌激性過大等副作用；同樣帶來的問題不容忽視環(huán)糊精包合物的包合制備方法復(fù)雜，不易掌握，尤其是在大生產(chǎn)中，幾乎無法保證很高的包合率，往往需要大量的環(huán)糊精和特殊的制備工藝和制藥設(shè)備，才可能包裹住重量很少的活性成分，造成最終獲得的制劑重量超大，不適合也不利于患者口服吞咽；即使包合工藝不存在問題，產(chǎn)品的包合率也要經(jīng)過檢測，大大降低了生產(chǎn)效率。即使上述問題都可以克服，環(huán)糊精的釋放機制也是需要作進一步大量的試驗，因為如果是普法他汀的環(huán)糊精包合物，其為通過制劑手段使得普伐他汀鈉鉆進環(huán)糊精自身內(nèi)部結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)的空間中，藥物釋放時普伐他汀鈉也是要從環(huán)糊精的框架結(jié)構(gòu)中"鉆"出來以后才可以發(fā)揮效果，而這種包合物的體內(nèi)釋放機制復(fù)雜，直接影響產(chǎn)品在體內(nèi)的吸收利用情況，這些都有待于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步深入研究。在此僅以引用上述專利號的方式將其內(nèi)容全部合并于此。發(fā)明人采用上述方法制備兩種片劑，與上市的片劑一起共同研究了其在體外的穩(wěn)定性情況，結(jié)果完全出乎意料三種制劑在酸度為2的37。C、50ml水溶液中，不到IO分鐘各個制劑的有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))就已經(jīng)超過了限度，其中3'ci-異普伐他汀雜質(zhì)峰隨時間的延長增加明顯。三種樣品在室溫的有效包裝的前提下穩(wěn)定性都很好，但是一旦進入人體體內(nèi)，穩(wěn)定性卻發(fā)生了意想不到的劇烈變化，這樣的試驗現(xiàn)實使得我們更加認識到，將普伐他汀鈉按照現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的制備手段來解決其臨床使用中的穩(wěn)定性差、藥效差的難題，不但無法達到提高的目的，就連起碼的保持原有毒副作用都做不到。鄧鳴等發(fā)表在中國醫(yī)院藥學(xué)雜志的題目為"普伐他汀在模擬體內(nèi)酸堿環(huán)境中的穩(wěn)定性"指出普伐他汀在模擬體內(nèi)空腹時胃液的酸性條件下轉(zhuǎn)化迅速，為降低普伐他汀在胃中的轉(zhuǎn)化，提高其生物利用度，應(yīng)采用多種制劑手段"。從中我們也可以得到如下信息單純的依靠在制劑中添加呈堿性的藥用輔料，無論是稀釋劑還是潤滑劑或者表面活性劑，都只是單純的提高制劑在體外的穩(wěn)定性，而無法從根本上改變體內(nèi)的藥物崩解后的諸多問題，雖然文獻提示我們可以通過制劑手段解決，但是至今為止，也沒有任何人或者文獻報道如何解決。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開發(fā)出普伐他汀鈉藥物的更為科學(xué)的口服固體劑型，它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，提高穩(wěn)定性同時減少使用過程中的降解產(chǎn)物，且可容易地、沒有任何不適地給藥。
發(fā)明內(nèi)容為了解決普伐他汀作為活性成分的口服固體制劑的穩(wěn)定性，并且期望同時減少使用過程中所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的問題，這些問題也是本領(lǐng)域面臨的很大的困擾和難題，發(fā)明人進行了大量的研發(fā)工作，開發(fā)出一種能顯著增強含有普法他汀作為活性成分的制劑的穩(wěn)定性和臨床降血脂效果的固體口服制劑。本發(fā)明目的是提供了一種含有以治療有效量的普伐他汀作為活性成分的口服固體制劑。本發(fā)明提供的一種含有普伐他汀的口服固體制劑，其含有治療有效量的普伐他汀和藥用輔料，該藥用輔料包括包裹劑，在本發(fā)明的口服固體制劑中，普伐他汀鈉和包裹劑的重量配比為1:0.210。上述本發(fā)明的口服固體制劑，其中，所述的包裹劑選自淀粉、糊精、蠟、氫化植物油或其衍生物、硬脂酸或其鹽、硬脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸酯、椰油酯、脂肪酸甘油酯、可可酯，聚乙二醇中的一種或它們的混合；本發(fā)明的上述制劑按普伐他汀鈉l份計，包裹劑優(yōu)選為0.47份，更優(yōu)選0.53份。本發(fā)明的包裹劑更優(yōu)選淀粉、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸甘油酯、聚乙二醇1000—6000中的一種或它們的混合；該聚乙二醇更優(yōu)選聚乙二醇IOOO、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000。本發(fā)明的上述藥用輔料還包括填充劑、崩解劑、包裹劑以及潤滑劑。其中普伐他汀鈉填充劑崩解劑包裹劑潤滑劑的重量比例為1:275:0.325:0.210:0.033。其中，填充劑選自乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、碳酸鹽、苯甲酸鹽和/或檸檬酸鹽、葡甲胺、乙二酸四乙酸二鈉(EDTA-2Na)、乙二酸四乙酸鈣鈉中的一種或幾種混合物；優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、葡甲胺、乙二酸四乙酸鈣鈉中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉中一種或幾種混合物。崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)聚維酮中的一種或它們的混合。潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂一種或它們的混合。本發(fā)明還可包括粘合劑，該粘合劑選自水、聚維酮水溶液、羥丙基甲基一種；在本發(fā)明的組合物中，普法他汀鈉與粘合劑的重量配比優(yōu)選為1:110。如果粘合劑采用聚維酮水溶液和/或羥丙基甲基纖維素水溶液，則先稱取一定物質(zhì)(聚維酮或羥丙基甲基纖維素)，然后加水配制，上述普法他汀與粘合劑的重量配比為1:28的比例數(shù)據(jù)指的是普法他汀鈉與最終使用的聚維酮和/或羥丙基甲基纖維素的水溶液的重量配比，聚維酮水溶液以及羥丙基甲基纖維素水溶液的濃度一般為0.510%。上述本發(fā)明的口服固體制劑，按普伐他汀鈉重量計，每個制劑單位含普伐他汀鈉250mg，優(yōu)選520mg，更優(yōu)選10mg?；钚猿煞制辗ニ♀c與包裹劑的重量比例為1:0.210，優(yōu)選l:0.47，更優(yōu)選l:0.53。活性成分普伐他汀鈉與填充劑的重量比例為1:275，優(yōu)選l:355,更優(yōu)選1:540。活性成分普伐他汀鈉與崩解劑的重量比例為h0.325，優(yōu)選l:120，更優(yōu)選l:215?；钚猿煞制辗ニ♀c與潤滑劑的重量比例為1:0.033，優(yōu)選l:0.042，更優(yōu)選l:0.051。本發(fā)明提供了上述普伐他汀鈉的制備方法，其中包括將包裹劑與水混和后，加熱至完全熔化或者糊化，放涼至3(TC-40°C，加入普伐他汀鈉，攪拌后，放涼至2(TC-3(TC，制成所述的口服固體制劑。本發(fā)明提供了上述普伐他汀鈉的制備方法，其中還包括A、將普伐他汀鈉與呈堿性的填充劑混合均勻，備用。B、將包裹劑與水溶液混和均勻后，加熱至完全熔化或者糊化，放涼至30°C-4(TC之間，加入上述備用A，攪拌均勻后，放涼至2(TC-25'C，至少過40目篩制粒后干燥。C、將干燥后的顆粒與其他填充劑、崩解劑混合均勻后，加粘合劑制備軟材，然后過篩制粒，顆粒烘干后，加入潤滑劑，混和均勻后壓片/或填裝膠囊。有利的，將著色劑溶解在水溶液中，然后配制粘合劑，再與粘合劑混合均勻后一并制備軟材。對采用包裹劑為輔料的普伐他汀鈉口服固體制劑的處方和制備方法進行試驗，才有可能解決這個難題。所以發(fā)明人對以包裹劑為輔料的普伐他汀鈉口服固體制劑做了進一步的富有創(chuàng)造性的制劑探索，以期待能夠更大限度的解決體內(nèi)和體外穩(wěn)定性問題，增強體內(nèi)藥效。發(fā)明人還對普伐他汀鈉的理化性質(zhì)進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)包裹劑的加入可以很好的解決上述問題，更有利的是將普伐他汀鈉與呈堿性的填充劑共同加入，可以極大的提高普伐他汀鈉的體內(nèi)藥效和體外穩(wěn)定性。與現(xiàn)有的片劑相比，本發(fā)明制劑口服后血藥濃度迅速達峰值，且相對生物利用度顯著提高，且制劑在胃部的分解產(chǎn)物被有效抑制，減少了藥物的毒副作用，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測的。下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述?；钚猿煞直景l(fā)明的含有以治療有效量的普伐他汀作為活性成分的口服固體制劑，按普伐他汀鈉的重量計，每個制劑單位含普伐他汀鈉250mg，優(yōu)選520mg，更優(yōu)選10mg?；钚猿煞制辗ニ♀c與包裹劑的重量比例為1:0.210，優(yōu)選l:0.47，更優(yōu)選h0.53。上述包裹劑選自淀粉、糊精、蠟、氫化植物油其衍生物、硬脂酸或其鹽、硬脂酸甘油酯、脂肪酸或其鹽或其酯、椰油酯、脂肪酸甘油酯、可可酯，聚乙二醇中的一種或幾種混合物；優(yōu)選淀粉、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸甘油酯、分子量為1000-6000的聚乙二醇中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選淀粉、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸甘油酯、聚乙二醇1000，聚乙二醇3000中的一種或幾種混合物?；钚猿煞制辗ニ♀c與填充劑的重量比例為1:275，優(yōu)選l:355，更優(yōu)選l:540。填充劑選自乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、碳酸鹽、苯甲酸鹽和檸檬酸鹽、葡甲胺、乙二酸四乙酸二鈉(EDTA-2Na)、乙二酸四乙酸鈣鈉中的一種或幾種混合物；優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、葡甲胺、乙二酸四乙酸鈣鈉中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或幾種混合物?；钚猿煞制辗ニ♀c與崩解劑的重量比例為1:0.325，優(yōu)選h120，更優(yōu)選l:215。崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)聚維酮的一種或它們的混合?；钚猿煞制辗ニ♀c與潤滑劑的重量比例為1:0.033，優(yōu)選1:0.042，更優(yōu)選l:0.051。潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂一種或它們的混合。粘合劑選自水、聚維酮水溶液、羥丙基甲基纖維素水溶液中的至少一種。包裹劑改善普伐他汀鈉的體外與體內(nèi)雙重穩(wěn)定性的作用過程為采用將普伐他汀鈉與堿性輔料相混合的制劑手段增加其在體外的制劑穩(wěn)定性，將這種穩(wěn)定的混合物用淀粉糊、或者用具有熔點的可以熔化的臘狀物包裹起來后，制備成小顆粒A，在與常用的填充劑混合后制粒制成顆粒B;采用這種方法制備的制劑在進入體內(nèi)后，在胃部迅速崩解后，使得顆粒B在胃部成分散狀態(tài)，隨著胃部的蠕動，慢慢顆粒B分散開來，使得填充劑與包裹的小顆粒A有效分離，由于藥物被有效包裹，不會與胃部的酸液接觸從而保證普伐他汀鈉的穩(wěn)定性，同時由于堿性輔料和主藥同時被包裹，也不會釋放出來刺激胃粘膜引起患者的不適；而包裹藥物小顆粒A表面的包裹劑，在由胃部向腸道的運動過程中慢慢溶蝕或者解糊，當(dāng)隨著胃部運動到腸道時，溶蝕或者解糊過程基本完成，使得藥物釋放出來；本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是，腸道是藥物吸收和利用的關(guān)鍵部位，而采用本發(fā)明的方法制備的普伐他汀鈉口服固體制劑樣品，即保證了藥物在體外的穩(wěn)定性，又使得藥物在進入體內(nèi)以后，不會在胃部由于酸性環(huán)境發(fā)生分解增加藥物毒性，同時也使得藥物能夠及時釋放被人體吸收而發(fā)揮了意想不到的高療效。為此，發(fā)明人對包裹劑的選擇是做了大量的、富有創(chuàng)造性的試驗篩選工作而獲得的，許多表面上看起來適合的輔料并不能達到本發(fā)明的效果，必須通過大量的具有創(chuàng)造性的勞動才可以獲得。例如包括許多常用的具有成膜性和包合性的各種膠類、纖維素類、樹脂類等等。試驗處方和試驗結(jié)果見表l:表l、包裹劑的選擇試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論選擇本發(fā)明的包裹劑制備的樣品整個模擬過程的溶出度高達90%以上，且在模擬腸液環(huán)境下僅僅10分鐘釋放高達87%，而腸溶衣材料丙烯酸樹脂只有僅僅30%左右的藥物溶出；其它各種材料的溶出試驗顯示，雖然樣品在胃液中藥物已經(jīng)溶出很多，但是有相當(dāng)一部分被胃酸分解而無法檢測到，而進入腸道后只是剩余的少量沒有釋放的藥物表現(xiàn)出來的少量溶出，雖然整體藥物已經(jīng)溶出完全，但是至少有10%的藥物被酸性環(huán)境破壞。不但無法發(fā)揮藥效，還會增加由于藥物分解而帶來的毒副作用。本發(fā)明人的大量的實驗證明說明，并不是所有輔料都可以達到本發(fā)明的要求。即，只有通過試驗篩選的可以達到本發(fā)明的包裹劑，才可以達到提高普伐他汀鈉口服固體制劑標準和藥效的要求。但是，并不是只要將包裹劑的選擇確定后，采用任何制劑的制備方法都可以達到本發(fā)明的最佳效果，試驗中還驚奇的發(fā)現(xiàn)，不同的制備方法與獲得高穩(wěn)定性和高藥效之間關(guān)系密切。下面的試驗分別采用目前制劑常用的制備方法獲得了不同的試驗樣品。方法l:濕法直接制粒取普伐他汀鈉1份、碳酸鈉0.3份、淀粉1份、微晶纖維素5份，羧甲基淀粉鈉2份，混合均勻后加水制備成軟材后制粒，干燥后加入潤滑劑，再次混和均勻，壓片，得樣品1。方法2:干法直接壓片取普伐他汀鈉1份、碳酸鈉0.3份、淀粉1份、微晶纖維素5份，羧甲基淀粉鈉2份，混合均勻后加入潤滑劑，再次混合均勻后壓片，得樣品2。方法3:不加堿性輔料濕法直接制粒取普伐他汀鈉1份、淀粉1份、微晶纖維素5.3份，羧甲基淀粉鈉2份，混合均勻后加水制備成軟材后制粒，干燥后加入潤滑劑，壓片，得樣品3。方法4:本發(fā)明的制備方法取普伐他汀鈉1份、碳酸鈉0.3份混合均勻，備用。取淀粉1份，加水后加熱呈淀粉糊后放涼，加入備用原料，攪拌均勻后放涼至可以制粒，過篩制粒后干燥，得顆粒。取上述制備顆粒，加入微晶纖維素5份，羧甲基淀粉鈉2份，混合均勻后加水制備成軟材后制粒，干燥后加入潤滑劑，混合均勻后壓片，得樣品4。方法5:不加堿性輔料采用本發(fā)明的制備方法取淀粉1份，加水后加熱呈淀粉糊后放涼，加入普伐他汀鈉原料1份，攪拌均勻后放涼至可以制粒，過篩制粒后干燥，得顆粒。取上述制備顆粒，加入微晶纖維素5份，羧甲基淀粉鈉2份，混合均勻后加水制備成軟材后制粒，干燥后加入潤滑劑，混合均勻后壓片，得樣品5。將采用上述5種方法制備的樣品，進行穩(wěn)定性考察為此，發(fā)明人對包裹劑的選擇是做了大量的、富有創(chuàng)造性的試驗篩選工作而獲得的，許多表面上看起來適合的輔料并不能達到本發(fā)明的效果，必須通過大量的具有創(chuàng)造性的勞動才可以獲得。例如包括許多常用的具有成膜性和包合性的各種膠類、纖維素類、樹脂類等等。試驗處方和試驗考察結(jié)果見表2:表2、樣品穩(wěn)定性考察試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)論從上述試驗過程和考察結(jié)果可知不論采用何種制備方法，堿性輔料的加入是保證制劑在體外放置過程中穩(wěn)定性的絕對因素；而在制劑中加入包裹劑，則優(yōu)選采用本發(fā)明中的制備方法才可以獲得本發(fā)明期望達到的最佳效果，而其它方法即使加入包裹劑和堿性輔料所達到的效果也明顯不如采用本發(fā)明的方法所得到的效果。本發(fā)明提供了的普伐他汀鈉的制備方法，其中包括將包裹劑與水混和后，加熱至完全熔化或者糊化，放涼至3(TC-4(TC，加入普伐他汀鈉，攪拌后，放涼至2(TC-3(TC,制成所述的口服固體制劑。本發(fā)明提供了上述普伐他汀鈉的制備方法，其中還包括A、將普伐他汀鈉與呈堿性的填充劑混合均勻，備用。B、將包裹劑與水溶液混和均勻后，加熱至完全熔化或者糊化，放涼至30°C-4(TC之間，加入上述備用A，攪拌均勻后，放涼至20°C-3CTC，至少過40目篩制粒后干燥。C、將干燥后的顆粒與其他填充劑、崩解劑混合均勻后，加粘合劑制備軟材，然后過篩制粒，顆粒烘干后，加入潤滑劑，混和均勻后壓片/或填裝膠囊。有利的，將著色劑溶解在水溶液中，再與粘合劑混合均勻后一并制備軟材。本發(fā)明的目的在于提供了一種包裹劑，而非通常意義上講的包合劑，雖然如此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可能會很容易的聯(lián)想到片劑或者顆粒劑的包衣技術(shù)；本發(fā)明的制備和體內(nèi)過程也不同于目前的包衣(尤其是腸溶衣)過程和釋放藥物的機理<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>方法成結(jié)束，或者對制備干燥后的顆粒包衣后直接成為顆粒劑，或者填裝膠囊，不再進行進一步制劑加工。粒，需要與其它填充劑重新制備成顆粒后，才可以進一步進行制劑加工制備設(shè)備需要專門的片劑包衣設(shè)備，如果是對顆粒進行包衣，更需要專門的顆粒包衣的流化床設(shè)備使用目前固體制劑制備技術(shù)中普遍采用的濕法制粒設(shè)備就可以完成釋藥機制被包衣的藥物進入體內(nèi)后，包衣層溶解后藥物還存在崩解釋放的過程；另外，胃包衣片是藥物在胃部就會釋放出來發(fā)揮療效，無法克服普伐他汀鈉不能接觸酸性環(huán)境的弱點；而腸溶衣的包衣材料在胃部是不會溶解的，而是進入腸道的中性環(huán)境以后才開始溶解，溶解后藥片才會發(fā)生崩解、釋放，然后才會進入藥物溶解被吸收利用的過程，這個過程會影響藥物發(fā)揮療效的時間。本品是通過選擇特殊的包裹劑，以及確定包裹劑使用量和特殊的制劑制備手段，達到了整個片劑在胃部就發(fā)生崩解，崩解成的小顆粒被包裹劑包裹，而包裹層在胃部開始慢慢熔化，待進入腸道時，也就是熔化結(jié)束后藥物就釋放出來了，也就是在接近腸道，藥物的效果就已經(jīng)體現(xiàn)出來由上述表格可知本發(fā)明中包裹劑的加入量，尤其是所采用的加入手段和技術(shù)方案，與現(xiàn)有的薄膜包衣技術(shù)完全不同，其也是本發(fā)明使用包裹劑的目的。具體實施方式以下實施例旨在進一步說明本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，并不對本發(fā)明的范圍加以限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。實施例1普法他汀口服制劑的配方普伐他汀鈉5mg無水檸檬酸鈉15mg單硬脂酸甘油酯5mg淀粉30甘露醇75mg微晶纖維素175mg羧甲基淀粉鈉50mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40mg硬脂酸鎂4mg5%聚維酮水溶液適量制備1粒制備方法將普伐他汀鈉與無水檸檬酸鈉混合均勻，過100目篩，備用。將單硬脂酸甘油酯與少量水混和均勻后，加熱至完全熔化；將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化；二者混合均勻后放涼至4(TC之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至25'C，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與甘露醇、微晶纖維素、1/2羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，加粘合劑制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余1/2羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后填裝膠囊。實施例2普法他汀口服制劑的配方普伐他汀鈉5mg乙二酸四乙酸鈣鈉25mg蔗糖脂肪酸甘油酯15mg淀粉'35微晶纖維素250mg磷酸氫l丐90mg低取代羥丙基纖維素25mg羧甲基淀粉鈉50mg滑石粉5mg1%羥丙基甲基纖維素水溶液適量制備1片制備方法將普伐他汀鈉與乙二酸四乙酸鈣鈉混合均勻，過80目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將蔗糖脂肪酸甘油酯與少量水混和均勻后，加熱至完全熔化；將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化；二者混合均勻后放涼至40。C之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至25"C,過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素、2/3羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加粘合劑溶液制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余的羧甲基淀粉鈉和滑石粉，混合均勻后壓片。實施例3普法他汀口服制劑的配方-普伐他汀鈉10mg氫氧化鈉lmg淀粉15mg聚乙二醇IOOO5mg微晶纖維素70mg甘露醇30mg交聯(lián)聚維酮10mg羧甲基淀粉鈉27mg滑石粉2mgzls_適量帝ij備l片制備方法將普伐他汀鈉與氫氧化鈉混合均勻，過100目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將聚乙二醇IOOO與少量水混和均勻后，加熱至完全熔化；將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化；二者混合均勻后放涼至4(TC之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至25'C，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加水制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入交聯(lián)聚維酮和滑石粉，混合均勻后壓片。實施例4普法他汀口服制劑的配方:普伐他汀鈉10mg無水碳酸鈉3mg淀粉10mg微晶纖維素50mg羧甲基淀粉鈉10mg硬脂酸鎂lmgzls_適量制備1片制備方法將普伐他汀鈉與無水碳酸鈉混合均勻，過100目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化，放涼至30'C之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至2(TC，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、3/4羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加水溶液制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余1/4羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片。實施例5普法他汀口服制劑的配方:普伐他汀鈉10mg無水碳酸鈉5mg單硬脂酸甘油酯5mg微晶纖維素150mg可壓性淀粉70mg羧甲基淀粉鈉30mg低取代羥丙基纖維素20mg微粉硅膠10mgZlS_適量制備1粒制備方法將普伐他汀鈉與無水碳酸鈉混合均勻，過100目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將單硬脂酸甘油酯與水混和均勻后，加熱至完全糊化，放涼至4(TC之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至20。C，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、1/2羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加水溶液制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余1/2羧甲基淀粉鈉和微粉硅膠，混合均勻后填裝膠囊。實施例6普法他汀口服制劑的配方普伐他汀鈉lOmg氫氧化鈉2mg擰檬酸鈉18mg淀粉20mg聚乙二醇200010mg微晶纖維素250mg甘露醇105mg交聯(lián)羧甲基纖維鈉20mg羧甲基淀粉鈉40mg微粉硅膠20mg滑石粉5mg1%羥丙基甲基纖維素水溶液適量制備1片制備方法將普伐他汀鈉與氫氧化鈉和檸檬酸鈉混合均勻，過100目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將聚乙二醇2000與少量水混和均勻后，加熱至完全熔化；將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化；二者混合均勻后放涼至35。C之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至25"C，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、1/2羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加粘合劑溶液制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和滑石粉，混合均勻后壓片。實施例7普法他汀口服制劑的配方:普伐他汀鈉20mg無水碳酸鈉5mg微晶纖維素50mg羧甲基淀粉鈉10mg低取代羥丙基纖維素5mg硬脂酸鎂0.8mg^_適量制備1片制備方法將普伐他汀鈉與無水碳酸鈉混合均勻，過100目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化，放涼至30'C之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至2(TC，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、1/2羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加水溶液制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余1/2羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片。實施例8普法他汀口服制劑的配方普伐他汀鈉30mg碳酸鈉9mg淀粉10mg蔗糖脂肪酸酯5mg微晶纖維素35mg交聯(lián)羧甲基纖維鈉20mg羧甲基淀粉鈉40mg微粉硅膠20mg硬脂酸鎂lmg_^_適量制備1片制備方法將普伐他汀鈉與碳酸鈉混合均勻，過100目篩，再混合再反復(fù)過篩直至完全混合均勻，備用。將蔗糖脂肪酸酯與少量水混和均勻后，加熱至完全熔化；將淀粉與少量水混和均勻后，加熱至完全糊化；二者混合均勻后放涼至35'C之間，加入上述備用原輔料，攪拌均勻后，放涼至25"C，過40目篩制粒后干燥。將干燥后的顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、1/2羧甲基淀粉鈉混合均勻后，加水制備軟材，然后制粒，顆粒烘干后，加入剩余羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻后壓片。實施例9、制劑體外穩(wěn)定性對比試驗試驗內(nèi)容比較實施例4中的本發(fā)明樣品與上市樣品，上市樣品即為普伐他汀鈉普通片(上海三共生產(chǎn)的普伐他汀鈉片，商品名為美百樂鎮(zhèn))，同時也采用參照申請?zhí)枮?2809354.2、申請?zhí)枮?2151239.6的方法制備的樣品制劑的體外穩(wěn)定性試驗。色譜條件采用高效液相色譜方法，用十八垸基硅膠鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺溶液(500:500:1:1)為流動相，紫外檢測器，檢測波長為238nm，主成分峰與其它雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于2.0。試驗方法分別取試驗樣品，高濕92.5%放置，分別經(jīng)05、5天和10天取樣測定有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果見表。體外穩(wěn)定性對比試驗結(jié)果高濕92.5%放置不同時間有關(guān)物質(zhì)測定數(shù)據(jù)取樣時間o天5天10天02809354.2樣品0.4%4.3%9.3%02151239.6樣品0.7%10.5%24.0%上市樣品(美百樂鎮(zhèn))0.9%2.1%3.9%本發(fā)明樣品0.3%0.5%0.7%實施例10、體內(nèi)生物利用度試驗用高效液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC^MS)法測定普伐他汀的血藥濃度，用3P87藥代動力學(xué)程序計算有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)，其主要藥代動力學(xué)參數(shù)經(jīng)三因素方差分析，隨機交叉口服單劑量10mg的普伐.他汀鈉，分別選擇實例4樣品與參比制劑(上海三共生產(chǎn)的普伐他汀鈉片，商品名為美百樂鎮(zhèn))進行試驗，對二者的相對生物利用度進行評價，參見下表。比較試驗結(jié)果項目市售片劑(美百樂鎮(zhèn))實施例4的處方(割劃也汀鈉)lOmg10mg體外崩解時間8分鐘0.5分鐘5分鐘體外溶出度42.1%87.9%30分鐘體外溶出度97.8%98.6%體內(nèi)生物利用度試驗的達峰時間2.92±0.74hr1.96士0.89hr結(jié)果表明，本發(fā)明制劑顯著改善體內(nèi)吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優(yōu)于現(xiàn)有片劑。權(quán)利要求1.一種普伐他汀鈉的口服固體制劑，其中該口服固體制劑含有治療有效量的普伐他汀鈉和藥用輔料，該藥用輔料包括包裹劑，該普伐他汀鈉和包裹劑的重量配比為1∶0.2～10。2.權(quán)利要求l所述的口服固體制劑，其中，所述的包裹劑選自淀粉、糊精、蠟、氫化植物油或其衍生物、硬脂酸或其鹽、硬脂酸甘油酯、脂肪酸或其鹽或其酯、椰油酯、脂肪酸甘油酯、可可酯、聚乙二醇任一或其組合。3.權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其中，所述的藥用輔料還包括填充劑、崩解劑、潤滑劑，該普伐他汀鈉與填充劑、崩解劑、潤滑劑的重量配比為1:275:0.325:0.033。4.權(quán)利要求3所述口服固體制劑，其中，所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉、甘露醇、磷酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、碳酸鹽、苯甲酸鹽和擰檬酸鹽、葡甲胺、乙二酸四乙酸二鈉、乙二酸四乙酸鈣鈉中的一種或它們的混合；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或它們的混合；潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或它們的混合。5.權(quán)利要求l所述的口服固體制劑，藥用輔料還包括粘合劑，該粘合劑選自水、聚維酮水溶液、羥丙基甲基纖維素水溶液中的至少一種；所述的普伐他汀鈉和粘合劑的重量配比為1:110。6.權(quán)利要求l所述的口服固體制劑，其中按普伐他汀鈉l份計，包裹劑為0.47份。7.希U備權(quán)利要求1所述的普伐他汀鈉的口服固體制劑的方法，包括將包裹劑與水混和后，加熱至完全熔化或者糊化，放涼至3(TC-4(TC，加入普伐他汀鈉，攪拌后，放涼至2(TC-3(TC，制成所述的口服固體制劑。8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，該方法包括(1)將普伐他汀鈉與呈堿性的填充劑混合，得到A;(2)將包裹劑與水混和后，加熱至完全熔化或者糊化，放涼至30-40°C，加入A，攪拌均勻后，放涼至2(TC-30°C，過篩，制粒，干燥；(3)將干燥后的顆粒與藥用輔料混合后，制成所需的口服固體制劑。9.權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，所述的口服固體制劑中每個制劑單位含有普伐他汀鈉為250mg。10.權(quán)利要求7、8或9任一項所述的制備方法，其中所述的口服固體制劑包括普通片、分散片、膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及包含普伐他汀鈉的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強普伐他汀鈉有益效果的口服固體劑型，該固體口服制劑含有治療有效量的普伐他汀和藥用輔料，該藥用輔料包括包裹劑，該普伐他汀鈉和包裹劑的重量配比為1∶0.2～10；本發(fā)明的制劑能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。文檔編號A61K9/48GK101244052SQ20081008072公開日2008年8月20日申請日期2008年2月11日優(yōu)先權(quán)日2008年2月11日發(fā)明者姚俊華申請人:姚俊華