專利名稱：：利福昔明的多晶型形式,它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途的制作方法利福昔明的多晶型形式，它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途本申請為^:申請，原申i輛申請?zhí)枮?00480003022.8，申請日為2004年11月4日，發(fā)明名稱為"矛鴻昔明的多晶型形式，它們的命J4^方法及其在藥物制劑中的用逾，。本發(fā)明涉及利福昔明的多晶型形式ou卩和y、它們的制備方法和它們在制備用于口月Ml局部途徑的藥物制劑中的用途。發(fā)明背景利福昔明(INN;參見TheMerckIndex,第13^8304)是一種屬于利福霉素類的抗生素，即意大利專利IT1154655中描ii^要求保護(hù)的P比卩定并咪哇并利福霉素，而EP0161534描述和要求保護(hù)了其從利福霉素O(TheMerckIndex,第13隊8301)fe^的制備方法。這兩篇專利均扭ii舌船葛述了利福昔明的純化，方法是在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行結(jié)晶，并在一些實施例中概略地說明了所得產(chǎn)物可以用乙醇/7j^7:3的混^4勿結(jié)晶，并站大^￡力和真空下均可進(jìn)4計燥。^無沒有才隨關(guān)于結(jié)晶和干燥的實驗^f牛的信息，也沒有^il^斤獲得的產(chǎn)物的^f可特征性結(jié)晶學(xué)棒性。由于先前未確定存在不同多晶型物，因》bil兩篇專利中所描述的實驗^f牛均旨在得到從化學(xué)觀點來看具有合適純度的均勻產(chǎn)物，未涉及產(chǎn)物自身的結(jié)晶學(xué)方面?，F(xiàn)在已經(jīng)出乎意料i4^iW在一些利福昔明的多晶型形式，它們的形^決于溶劑以^J^f亍結(jié)晶和干燥的時間和溫yl務(wù)f牛。在本申請中，基于它們各自特殊的衍射圖，這些多晶型形式將在下文中被稱為利福昔明a(圖l)和利福昔明P(圖2),而具有高含量無定形成分的不充分結(jié)晶形式將被稱為利福昔明Y(圖3)。利福昔明的多晶型形式通it^末X省線^f汙射沖支術(shù)^^^。對于作為用于人用和獸用的藥物制劑出售的具有藥理學(xué)活性的化合物如利福昔明而言，這些多晶型形式的鑒定和表征以及同時對獲得它們的實驗條泮的確定均是非常重要的。實際上，已知能包含在藥物制劑中用作活性成分的^^4勿的多晶現(xiàn)象能夠影響藥物的藥理學(xué)-4理學(xué)性質(zhì)。作為口服或局部形式的藥物被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改變它們的許多4錄，如生物利用度、溶解度、穩(wěn)定性、顏色、可壓性、流動性和可加工性，從而改變毒理學(xué)^性、臨床有效性和生產(chǎn)效率特性。上述內(nèi)容可以被如下事實確證即管理藥品上市許可的批準(zhǔn)授權(quán)的管理當(dāng)局要求活性成分的生產(chǎn)方法要以就生產(chǎn)批次的多晶現(xiàn)象而言產(chǎn)生均勻和正確結(jié)果的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和控制(CPMP/QWP/96，2003-新活性物質(zhì)的化學(xué)指導(dǎo)原則；CPMP/ICH/367/96-指導(dǎo)規(guī)范注解新藥成^^斤藥產(chǎn)品化學(xué)成分的檢測方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)；實施日期2000年5月)。在利福霉素抗生素領(lǐng)域，對上述標(biāo)準(zhǔn)化的要求已經(jīng)被HenwoodS.Q.，deVilliersM.M，LiebenbergW.和L6tterA.P"DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,^(4)，403-408，(2000)進(jìn)一步加強(qiáng)，他們證實由不同生產(chǎn)商制造的不同生產(chǎn)批次的利福平(INN)具有差異，因為它們具有不同的多晶型棒性，并因此顯示出不同的溶解特性和各自藥理爭性質(zhì)的相應(yīng)改變。通過使用在先專利IT1154655和EP0161534中所扭W舌性披露的結(jié)晶和干燥方法，已經(jīng)發(fā)JJ^一些實驗務(wù)降下獲得利福昔明的不充分結(jié)晶形式，而在其它實驗條降下獲得利福昔明的其它結(jié)晶多晶型形式。而且，*現(xiàn)一些在上述專利中絕對沒有被披露的^如^^條件和周圍環(huán)境的相對濕度對決定多晶型物的形式具有令人驚訝的影響。本專利申請的目的、即利福昔明的多晶型形i^A未^^現(xiàn)或假設(shè)過，因為一般認(rèn)為^i斤述的^j牛范圍內(nèi)，無^4^f可種方法，總是可以荻得單一的均勻產(chǎn)物，與用于結(jié)晶、干^WM的務(wù)f牛無關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)a、卩和7形式的形#決于結(jié)晶溶劑中水的存在、產(chǎn)物結(jié)晶的溫度和干燥階皿束時存在于產(chǎn)物中的水量。現(xiàn)合成了利福昔明的a形式、P形式和y形式，它們;^本發(fā)明的目的。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)固態(tài)利福昔明中水的存在是可逆的，所以在適宜的環(huán)境^f牛存在下育汰時發(fā)生水的吸^l沐/或糾；因此，利福昔明易于從一種形式轉(zhuǎn)變?yōu)橥瑯訛楣虘B(tài)的另一種形式而無需再次進(jìn)行溶解和結(jié)晶。例如，當(dāng)多晶型物a通it7jc*用吸^7片直至舍1:高于4.5%時，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀飌,反之，當(dāng)多晶型物p干;^水^i:低于4.5%時，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀颽。這些結(jié)果具有顯著的重要性，因為它們確定了可能被認(rèn)為不是決定產(chǎn)物多晶現(xiàn)象的關(guān)鍵的一些處理步驟的工業(yè)制M件，例如結(jié)晶產(chǎn)物的洗滌、或最終產(chǎn)物的^^f牛、或^^產(chǎn)物的容器'l^t。利福昔明在胃腸道中發(fā)揮其廣鐠抗菌活性，對抗包括厭氧菌菌4棘內(nèi)的引起感染性腹瀉的集中于胃腸的細(xì)菌。據(jù)mii利福昔明的特征在于可以忽略的全身吸收，這是由期匕學(xué)和物理寸驢狄的(DescombeJ.J.等.口月B用于1^J:志愿者后利福昔明的藥動學(xué)研究.7/^/a/仏尸/^mrnco/7^，ii(2)，51-56，(1994))。5^我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過拖用利福昔明的不同多晶型形式、即利福昔明a、利福昔明P和利福昔明y來調(diào)整利福昔明全身吸收的水平，并JJ1是本發(fā)明的一部分。可能具有血中濃JL^0.001-lng/ml的幾乎600倍的吸收差異。所證明的生物利用M異是重要的，因為它能夠區(qū)分利福昔明a、p和y三種多晶型物的藥理學(xué)和毒理學(xué)4鍾。事實上，利福昔明a和利福昔明卩通過口mit徑的吸收可以忽略而利福昔明y具有少量的吸收。利福昔明a和p^上不被吸收，可能^Ut過包括胃腸道的情;X^內(nèi)的局部作用起作用，優(yōu)點是毒性非常低。另一方面，可以發(fā)恥敗少量吸收的利福昔明y具有對抗能隱藏它們自己^Hl5^!i^局部抗生素作用的全身性微生物的有利應(yīng)用。關(guān)于與利福昔明的治療應(yīng)用相關(guān)的可能不良事件，值得注意的相關(guān)是誘導(dǎo)細(xì)菌對抗生素的抗藥性。"""^L而言，在用抗生素進(jìn)行的治療實踐中，當(dāng)抗藥性菌林出現(xiàn)時，可以產(chǎn)生對該種抗生素或其它抗生素的細(xì)菌抗藥性。對于利福昔明，這一方面^(1其相關(guān)的，因為利福昔明屬于利福霉素家族，該族的一個成員利福平在結(jié)核病的治療中被大量使用。目前結(jié)核病的短期治療是包括四種活性藥物成分的組合療法利福平、異煙肼、乙胺丁醇和p比溱酰胺，其中利福平起關(guān)鍵怍用。因此，任何通itt擇對利福平的抗藥性而危害治療有效性的藥物銅夸是有害的。(KremerL.等."結(jié)核病再度出現(xiàn)對策和治療"，Ejc/^WQp/汰/"vm餘."r"^y，11(2)，153-157，(2002》。原則上，考慮到利福昔明和利福平之間的結(jié)構(gòu)相似l"生，^^]利福昔明可能誘導(dǎo)選#^核分支桿菌的抗藥性菌才沐對利福平的交叉抗藥性。為了it^這一負(fù)性事件，關(guān)^:控制全身吸收的利福昔明量。由于這一觀點，所發(fā)現(xiàn)的利福昔明的a、卩和y形式在全身吸收方面的差異是有意義的，因為i^低于利福昔明抑制濃度的濃度如0.1-ljig/ml下證實了抗藥性突變菌林的選擇是可能的(MarcheseA.等.利福昔明、曱硝哇和萬古霉素^辨梭狀芽《W干菌的體外活性和包括產(chǎn)氨種類在內(nèi)的代束性厭氧菌和需氧菌的自發(fā)抗藥性突變菌才朱的選#^￡.C/^附"溈mi/^，坐(4)，253-266，(2000))。上述內(nèi)容清楚地證明了本發(fā)明的利福昔明多晶型形式和本發(fā)明的用于制備具有不同藥理爭)"錄的純單一形式的各種工業(yè)方法的重要)"生。根據(jù)上述內(nèi)容，清楚地強(qiáng)調(diào)了本發(fā)明的重要性，本發(fā)明給出了上述利福昔明多晶型形式存在的知識和用于制備具有不同藥理學(xué)性質(zhì)的純單一形式的各種工業(yè)途徑。上述oup和y形式可以作為純的和均質(zhì)的產(chǎn)品被有利地用于制備包含利福昔明的藥物制劑。如已經(jīng)描述的那樣，從所獲得的產(chǎn)物的純化和鑒定角度來看，EP0161534中所^CS的和要求保護(hù)的由利福霉素O制備利福昔明的工業(yè)方法是有缺陷的；從合&見點來看也具有一些局限，例如需要16-72小時的非常長的反應(yīng)時間、很不適于工業(yè)應(yīng)用，itbjf還因為其未提供可在^';^^物中形成的被氧化的利福昔明的原4i還原。因此，本發(fā)明的另一目的是本文中以產(chǎn)物形式要求保護(hù)且可以如所述的那樣使用的利福昔明的a、p和y形式的改進(jìn)的工業(yè)制備方法以^于制備包^t種活性成分的藥物制劑的均質(zhì)的活性成分。發(fā)明描述本發(fā)明涉及稱為利福昔明的抗菌劑的a形式、P形式和y形式、它們的制備方法和它們在制備用于口月Ml局部途徑的藥物制劑中的用途。本發(fā)明的方法包括使1摩爾當(dāng)量的利福霉素O與過量的2-feJ^-4-曱基p比咬、優(yōu)選2.0至3.5摩爾當(dāng)量在由水和乙醇以1:1至2:1的^P、比組成的溶劑〉V^^勿中于40'C至60。C的溫度下反應(yīng)2至8小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并在劇烈攪拌下加入抗i^ii酸在水、乙醇和含水濃鹽酸^^物中的溶液，以便將M過程中形成的少量氧化的利福昔明還原。l^通itii一步加入濃鹽酸水溶液將pH調(diào)至約2.0以便更好地除去^中所使用的過量的2-iJ^-4-甲基p比咬。過濾混懸液，用反應(yīng)中所用的相同的溶劑混合物7JV乙醇洗滌所得固體。所得的半成品被稱為"利福昔明粗品"。利福昔明粗品可直接進(jìn)行隨后的純化步驟?；蛘?，如果希望長時間保存半成品，則可以將利福昔明粗品在低于65。C的溫度下真空干燥6至24小時，這樣制得的半成品被稱為"干燥的利福昔明粗品"。所得的利福昔明粗品和/或干燥的利福昔明粗品可以通過以下方法純化在45。C至65。C的溫度下將它們?nèi)芙庠谝掖贾?，然后通it^口入7]C使它們結(jié)晶，優(yōu)彭口入的水重量為用于溶解的乙醇重量的15%至70%，并將所得的混懸液在5(TC至0。C的溫度下攪拌4至36小時。過濾混懸液，將所得的固體用7jc洗^f在真空或常壓下、任g于干燥劑存在下、在室溫至105。C的溫度下千燥2至72小時。ou|5和y形式的獲得取決于所選擇的結(jié)晶務(wù)降。特別是已經(jīng)證明用于進(jìn)行結(jié)晶的溶劑〉V^^的《誠、結(jié)晶后^#^1》'^^勿的溫度以及##^溫度的時間是至關(guān)重要的。更準(zhǔn)確地說，利福昔明Y用以下方法獲得首先將溶液的溫度調(diào)整至28°C至32°C以開始產(chǎn)生沉淀，然后將所得混懸液進(jìn)一步冷卻至0。C并在該溫度下保持6至24小時。過濾混懸液，將固體用^l化水洗滌并干;)^水^i:為1.0%至2.0%。利福昔明a和p用以下方法獲得首先將溫度調(diào)至28°C至32°C以^更開始結(jié)晶，然后將混懸液的溫度調(diào)至40。C至50。C并在該溫度值下保持6至24小時，然后在15分鐘至l小時內(nèi)將混懸Mtil冷卻至0。C,然后過濾，用水洗滌固體，然后千燥。在獲得利福昔明的a和p多晶型形式中，干燥步W^了重要的作用，必須用適于測定7jC含量的方法進(jìn)行監(jiān)測，例如KarlFisher方法，以便檢查干燥后產(chǎn)物中存在的殘留水量。通過干燥至不同的最終7JC含量、即高于或低于4.5%來獲得利福昔明a或利福昔明P，并不取決于達(dá)到該關(guān)^7K舍量所用的壓力和溫度實驗務(wù)f牛。事實上，具有較高或較低7K含量的這兩種多晶型形式可以通#真空或大氣壓力下、在室溫或高溫下、^i^于干燥劑存在下進(jìn)行干燥而獲得，條件是干燥長iiiiJU每種多晶型形式的特征性水舍量所需的時間。多晶型形式P用以下方法獲得將結(jié)晶并用水洗滌的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，通過KarlFisher方法測得7JC^1:高于4.5%、優(yōu)選5.0%至6.0%時停止干燥，而多晶型形式a用以下方法獲j尋繼續(xù)進(jìn)4亍干燥，直至7片^*低于4.5%、優(yōu)選2.0%至3.0%時。利福昔明的y形式和a、p形式均是吸濕性的，在適宜的壓力和濕度環(huán)嫂條件下及時以可逆的方式吸Jlt7K并且易于從一種形式轉(zhuǎn)化成另一種形式。當(dāng)多晶型形式a^目對濕度高于50%的條件下保存12至48小時時，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑托问絧，反之，當(dāng)多晶型形式卩被干;^水^*低于4.5%、2.0%至3.0%時，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑托问絘。另一種類型的轉(zhuǎn)變存在于形式Y(jié)與形式a和p之間，取決于利福昔明沉淀過程中係游的溫度。特別是，當(dāng)在劇烈攪拌、38。C至5(TC的溫度下將利福昔明的Y形式的混懸液在乙醇/水7:3(V/V)的溶劑〉V給物中保持較長時間、優(yōu)選6至36小時時，y形式轉(zhuǎn)變?yōu)閍或p形式。在過濾并用軟化水洗涂后，干;^7jcM高于4.5。/0、優(yōu)選5.0%至6.0%，得到多晶型形式P，而當(dāng)繼續(xù)干;^7K^1:低于4.5%、優(yōu)選2.0%至3.0%時，得到形式a。反之，利福昔明a和|5可以轉(zhuǎn)變成利福昔明y,方法是將它們?nèi)芙庠谝掖贾胁⒉虐舱涨笆鲋苽鋣形式的方法處理所得溶液。對于本發(fā)明，這些從一種形式向另一種形式的轉(zhuǎn)變是非常重要的，因為它們可以提^-種用于獲得藥物制劑生產(chǎn)所需形式的可^^擇的制備方法。因此，能以有效的工業(yè)方式將利福昔明Y轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱝或p的方法、能以有效的工業(yè)方式將利福昔明a或p轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱵的方法、能以有效的工業(yè)方式將利福昔明a轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱬或反之將利福昔明p轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱝的方法均是本發(fā)明的重要部分。涉及將利福昔明y轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱝或利福昔明p的方法包括將利福昔明y混懸在乙醇/水以7:3的體積比組成的'溶劑';^^物中，將混懸⑩口熱至38。C至50'C的溫度并將其在該溫度下劇烈攪拌6至36小時。然后過濾混懸液，將固體用水洗^f干燥；當(dāng)干^ii行至用KarlFisher方法測得的7JC^f:為5.0%至6,0%時就荻得了多晶型形式p，而當(dāng)繼續(xù)干m^水含量為2.0%至3.0%時，^^得了多晶型形式a。由利福昔明a或|5起始制備y形式的方法包括在攪拌下、于50°c至60°c的溫度下將a或(5形式溶解在乙醇中，加入軟化水直至乙醇/水的體積比為7:3,在劇烈攪拌下將溶液冷卻至30°C，將沉淀冷卻至(TC并將混懸液在(TC下攪拌6至24小時。然后過濾混懸液，用水洗滌固體并干;^水^*低于2.0%，從而制得利福昔明y。涉及將a形式轉(zhuǎn)變?yōu)閜形式的方法包括將利福昔明a賴^末^4^M目對濕度高于50%的環(huán)境中長達(dá)使粉末中的水#高于4.5%的一段時間，該段時間通常是12至48小時。涉及將P形式轉(zhuǎn)變?yōu)閍形式的方法包括將利福昔明卩粉^真空或正常壓力務(wù)f牛下、任*于干燥劑存在下、在室溫至105。C的溫度下干燥2至72小時，以使粉末中的7jC襯低于4.5%，優(yōu)選2.0%至3.0%。從上述內(nèi)容可以明顯看出在產(chǎn)物的保存過程中應(yīng)特別小心以使環(huán)境條件不影響產(chǎn)物的水^1:，方法是將產(chǎn)物^^在不會使7K與外部環(huán):^顯著交換的具有控制濕度的環(huán)境中或密閉容器中。矛鴻昔明a多晶型物的特4^于7jc^l:低于4.5。/0，€^2.0%至3.0%，且其#~末乂4^^汙射圖(^見圖1)顯示在"11^6.6°;7.4°;7.9°;8.8°;105°;11.1°;11.8°;12,9°;17.6。；18.5。;19.7°;21.0°;21,4°;22.1。的衍射角20處有峰。利福昔明卩多晶型物的特41^于水^*高于4.5%,優(yōu)選5.0%至6.0%，且其粉末X4f線衍射圖(參見圖2)顯示在值為5.4°;6.4。；7.0°;7.8°;9.0°;10.4°;13.1°;14.4°;17.1°;17.9°;18.3。；20.9。的衍射角29處有峰。利福昔明y多晶型物的特征在于由于不充分結(jié)晶而顯示出很差的粉末X4f線衍射圖；在勤5.0°;7.1°;8.4。的衍射角29處有明顯^1^，參見圖3。衍射圖用能進(jìn)行Bragg-Brentano幾何學(xué)處理的PhilipsX，Pert儀器并在以下工4乍務(wù)降下完成X4t線管銅朋的絲物K(al),K(a2)發(fā)生器的電壓和電流KV40，mA40單色儀石墨步長0.02每步時間1.25秒^^f臺和最終角29值3.0。+30.0°總是通過KarlFisher方法評估所分析樣品中的7JC含量。利福昔明a、利福昔明p和利福昔明y站生物利用度和固有溶出妙面彬t^著不同。已經(jīng)用Beagle雌性犬進(jìn)行了^多晶型物的生物利用度研究，以100mg/kg多晶型物之一的劑J^f它們口m^藥，在每a藥前^^^藥后1、2、4、6、8和24小時從每只動物的頸靜脈采集i^羊，將才f4M多入含有肝彔的試管中，通過離心分離血漿。用經(jīng)iti^i正的LC-MS/MS(、擬目色鐠-質(zhì)^/質(zhì)譜)方法分析血漿中的利福昔明含量，計算出觀財尋的最;^L漿itt(Cmax)、iiJ'JCmax的時間(tmax)和iMr時間曲線下面積^AUC)。在以下表l中報告的實驗數(shù)據(jù)清楚;te示利福昔明oi和利福昔明p吸收非常少，而禾i鴻昔明Y以0.1至1.0ng/ml的侮Cmax^,668ng/ml^皮吸Jltc表l通ii^^劑單次口月^^予雌性犬100mg/kg后禾'鴻昔明多晶型物的藥動學(xué);f^t。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>按照USP(美國藥典)27^2512-2513頁專論1087中所述的方法對^t多晶型物中的^—種進(jìn)行了固有溶出度^r驗，清楚艦示利福昔明ou矛鴻昔明p和禾W畐昔明y之間具有絲差異。#^個利福昔明多晶型物的#^^^:莫具中并用7]<^:幾的沖以5P屯的壓力壓制以獲得壓實的片。然后#^有該壓實片的才^JL^安^^實驗室4對半裝JJi，^Ai^出介質(zhì)中^t過撤半裝置進(jìn)械轉(zhuǎn)。該實驗于37±0.5°C的溫度下在由pH7.4的含7JC^^L緩沖';^H"二^i^^鈉纟誠的溶出介質(zhì)中進(jìn)行，實驗顯示三種多晶型物所具有的固有溶出速R間有^J1差異。利福昔明a的壓實片在10^4中內(nèi)崩解，以至于不可能計M固有溶出度值，而利福昔明y的固有溶出^^f'鴻昔明p的約10倍，這與其生物利用艦出利福昔明P百倍相一致。上述實総^ii一步指出了^ft利福昔明多晶型物之間存在的差異。利福昔明a、p和y能有利地用于制備口月詠局部^^]的包含利福昔明的具有抗菌活性的藥物制劑。用于口服使用的藥物制劑包含利福昔明a或p或y以及常^^形劑^#釋劑例^^露醇、享14脈山梨醇；^^'H列如淀粉、明膠、蔗糖、纖維素衍生物、天^t膠和聚乙雖比咯烷酮；潤滑劑例如滑石粉、石劃旨醋、氫化植物油、聚乙二醇和脫態(tài)二氧^^;崩解劑例如淀粉、纖維素、藻雖、樹膠和網(wǎng)狀聚^4勿；著色劑、^^木劑和"f^未劑。本發(fā)明涉及J斤有可通過口服途徑施用的固體制劑，例如包衣和未包衣的片劑、軟和硬明皿嚢劑、糖衣丸劑、錠劑、糯彭氏嚢劑、小丸和在密封袋中的散劑。用于局部使用的藥物制劑包含利福昔明a或p或y以及常MJ^形劑例如白凡士林、白蠟、羊4J旨及^f汙生物、石^旨醇、丙二醇、十二;^^危酸鈉、脂族綠乙烯醇的醚、脂族聚氧乙烯酸的酉旨、失水山梨糖醇單石^旨酸酯、甘油單石^l旨酸酯、丙二醇單石tJ旨酸酯、聚乙二醇、曱基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)硅酸鋁和珪酸鎂、藻酸鈉。本發(fā)明涉^J斤有局部用制劑，例如軟膏劑、香膏劑、乳膏劑、凝膠劑和洗劑。下文^ii過一些實施例進(jìn)4詳例說明。這些實施例不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制，實際上可明M出a、(5和y形式能通過合iiiMa合上i^晶和干^f牛而獲X曰付。實施例1利福昔明粗品和干燥的利福昔明粗品的制備在室溫下，在s沐才;i^攪拌器、溫度計和回流冷凝器的三頸瓶中，按順序加入120ml軟化水、96ml乙醇、63.5g利福霉素O和27.2g2-^J^-4-甲基他"定。加料結(jié)束后，將物料在47土3。C下加熱，在該溫度下攪拌5小時，然后冷卻至20i3。C,在30^4中內(nèi)力口入另外制備的由9ml軟化水、12.6ml乙醇、1.68g抗^fii酸和9.28g含7K濃鹽^i且成的^^4勿。加料結(jié)#，將物料在內(nèi)部溫度20i3。C下攪拌30分鐘，然后滴加7.72g濃鹽酸直至pH等于2.0,同時4朱持所述溫度。加料結(jié)#,將物料4敘半30^4中，##內(nèi)部溫度20匸，然后過濾沉淀物并用由32ml軟^7沖25ml乙醇IM的〉V^4勿洗滌。將所得的"利福昔明粗品，，(89.2g)在室溫下真空干燥12小時，得到64.4g"干燥的利福昔明粗品"，其具有5.6%的7K^iT和相應(yīng)于多晶型形式P的衍射圖。將該產(chǎn)物進(jìn)一步真空干燥至恒重，得到62.2g干燥的利福昔明粗品，其具有2.2%的水含量，它的衍射圖相應(yīng)于多晶型形式a。該產(chǎn)物是吸濕性的i^斤得的多晶型形式是可逆的多晶型形式a從空氣濕氣中p及"bK，這取決于相對濕度和暴露時間。當(dāng)4皮多晶型形式a吸收的7JC舍量高于4.5%時，多晶型形式a轉(zhuǎn)變成多晶型形式p。反之，多晶型形式p通過干燥失去部分水，當(dāng)7jC^f:ii^2.0%至3.0%時轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑托问絘。實施例2利福昔明Y的制備在室溫下，在S沐^L^攪拌器、溫度計和回流冷凝器的三頸瓶中，加入163ml乙醇和62.2§干燥的利福昔明粗品。將該混懸:^攪拌、57士3。C下加熱直至固體完全溶解，在該溫度下于30^^中內(nèi)力口入70ml軟化水。加料結(jié)絲，在40^4中內(nèi)將溫度調(diào)至30匸#^#在該溫度下直至結(jié)晶完全,然后在2小時內(nèi)將溫度進(jìn)一步降至0。C并在該溫度下《緣6小時。然后過濾混懸液，將固體用180g軟化水洗滌并在室溫下真空干燥至恒重，由此得到52.7g7JC舍量為1.5%的利福昔明y純品。Y形式的特4^于粉末X省線衍射圖顯示在5,0。；7.1°;8，4。的衍射角2e處有明顯的峰。實施例3利福昔明a的制備在室溫下，在酉沐^M^攪拌器、溫度計和回流冷凝器的三頸瓶中，加入62,2g干燥的利福昔明粗品和163ml乙醇。將該混懸液在57i3。C下加熱直至固體完全溶解，然后在該溫度下于30^中內(nèi)力口入70ml軟化水。力口料結(jié)#，在40^4中內(nèi)將溫;l調(diào)至30°0并##在該溫度下直至有大量的結(jié)晶。然后將混懸液的溫度調(diào)至約40。C并在該溫度下攪拌20小時；然后在30分鐘內(nèi)將溫度降至(TC并立即過濾混懸液。將固體用180ml軟化水洗滌并在室溫下真空干燥至恒重，由此得到51.9g水襯等于2.5%的利福昔明a形式，其粉末X省線衍射圖顯示在值為6.6。；7.40;7.9°;8.8。；10.5。；11.10;11.8。；12.9。；17.6°;實施例4利福昔明a的制備在室溫下，在酉沐才;i^攪拌器、溫度計和回流冷凝器的三頸瓶中，加入89,2g利福昔明粗品和170ml乙醇，然后將該混懸液在57士3。C下加熱直至固體完全溶解。將溫度調(diào)至50。C，然后在該溫度下于30^4中內(nèi)加入51.7ml軟化水。加料結(jié)束后，在1小時內(nèi)將溫度調(diào)至30°(:并將混懸液##在該溫度下30分鐘，得到大量的結(jié)晶。將混懸液的溫度調(diào)至40。C并在該溫度下攪拌20小時，然后在30^中內(nèi)將溫度進(jìn)一步降至0。C并立即過濾混懸液。將固體用240ml軟化水洗'絲在65。C下真空干燥至恒重，由》M尋到46.7g水含量等于2.5%的利福昔明oi。實施例5利福昔明a的制備重復(fù)實施例3，但是4^朱持混懸液的溫度提高至50。C并將混懸液在該溫度下的係游時間減至7小時。所得的產(chǎn)物與實施例3的產(chǎn)物相同。實施例6利福昔明P的制備根據(jù)實施例3中所述的方法對干燥的利福昔明粗品進(jìn)行結(jié)晶。通過KarlFisher方法對在室溫下的真空干^ii行監(jiān)測，當(dāng)7K^ir^'J5.0%時停止干燥，得到52.6g利福昔明p，*#棘于粉末乂43"線衍射圖在值為5.4°;6.4°;7,0°;7.8。；9.0。;10.4。；13.1。;14.4。；17，1。；17.9。;18.3。;20.9。的29角處有峰。實施例7由利福昔明Y起始制備利福昔明a在酉沐冷凝器、溫度計和才;M^攪拌器的50ml燒瓶中，將5g利福昔明y混懸在13ml乙醇和5.6ml水的混合物中，將該混懸液在40。C、攪拌下加熱24小時。然后過濾混懸液并用水洗滌固體，然后在室溫下真空干燥至恒重。得到4g利福昔明，其顯示出相應(yīng)于多晶型形式a的粉末X省線衍射圖il水含量等于2.6%。實施例8由利福昔明a勤會制備利福昔明y在酉沐回流冷凝器、溫度計和^l攪拌器的250ml三頸瓶中，加入15g利福昔明a形式和52.4ml乙醇；將混懸液在50。C、攪拌下加熱直至固體完全溶解。在攪拌下于30分鐘內(nèi)在透明的溶液中加入22.5ml水，冷卻至30。C并在該溫度下^#30分鐘。將形成的混懸液在劇烈攪拌下冷卻至0。C并在該溫度下保持6小時。之后，移取部分混懸液，過濾，用軟化水洗、;^f在3(rc下真空干燥至恒重。所得的3.7g產(chǎn)物具有與y形式一致的衍射圖和1.7%的水含量。將剩余部分的混懸液在O'C下再劇烈攪拌18小時，然后過濾，用軟化水洗滌，在30'C下真空干燥至恒重。得到的9g產(chǎn)物具有與Y形式一致的衍射圖和等于1.6%的^^含量。實施例9由利福昔明P起始制備利福昔明a將5g水含量等于5.0%的利福昔明p在+3(TC下真空千燥8小時，得到4.85g水含量等于23%的利福昔明a。實施例10由利福昔明a起始制備利福昔明|3將5g水含量等于2.5%的利福昔明a在由硝酸鉤四水^4勿*7片溶液形成的相對濕度為56%的氣氛中保持40小時。之后，得到5.17g水含量等于5.9%的利福昔明P。實施例11通過口月gJ^琉用在犬中的生物利用度將12只20周齡且體重5.0-7.5kg的純種-繁殖的Beagle雌性犬分成3組，每組4只。理，第三組用利福昔明y處理。每只犬口月l接受100mg/kg的在明m嚢中的利福昔明多晶型物中的一種，并在每次給藥前和給藥后1、2、4、6、8和24小時從每只動物的頸靜樂^采集2ml血樣。#^個樣品轉(zhuǎn)移入含有肝素的試管中并離心；將血漿分成500nl的2個等分^^羊并在-20。C下冷凍。用經(jīng)it^證的LC-MS/MS方法分析血漿中包含的利福昔明，并按照標(biāo)準(zhǔn)非隔室分析計算下述##::Cmax二血漿中測得的利福昔明的最大血漿濃度Tmax=iiJ'JCmax的時間AUC二通it^性梯形法則計算的濃度-時間曲線下面積#1中報告的結(jié)果清楚地顯示利福昔明y的吸收非常多，比利福昔明a和利福昔明p多102倍，利福昔明a和利福昔明卩^i4^上不被吸收。實施例12固有溶出度H驗用每種利福昔明多晶型物的100mg樣品進(jìn)行固有溶出度^r驗，如USP(美國藥典)27版第2512-2513頁專論1087中所itii4ti亥^r驗。將100mg矛鴻昔明多晶型物方i^E^莫具中，用7Ka4幾的沖以5叱的壓力壓制1分鐘。4具中形成了壓實的片，在才>底部暴1^確定面積的單面，以便壓實片的50。/。-75。/。育yEit宜的溶出介質(zhì)中溶出。^"有^的il^安^實驗室^I^XJi，^A^含有溶出介質(zhì)的玻璃^中l(wèi)OOrpm的4fii旋轉(zhuǎn)，同時將溶出介質(zhì)的^1##在37±05°C。的如J^ik緩沖糊成，并JL^W^t程中被絲在37i05'C。農(nóng)容出過^^15、30、45和60分鐘后取2mr;l^^^，通過HPLC^fr溶出的禾，旨明量。含有禾'鵬明a的#口系^示壓實片在10辨內(nèi)崩解，^^f^L(0.1%和0，/。)的十二)^^J^鈉下^4至;f^在該表面活性劑的情況下Hky!v^斤iim象，以至于不能計^固有溶出度值。矛旨明Y的固有溶出Jbl矛m"f明P的約10倍，通it^下表3中給出的實驗結(jié)^T以，出il"^點。表3在含0.45%十二^^1^鈉的pH7.4的0.1M^MSf^^L沖液中的固有溶出度時間(分鐘)溶出的矛j^明(m^cm2)多晶型物P多晶型物y150.282.46300.504.52450.726.44600.949.04固有溶出速率(mg/分鐘/cm2)0.01470.144圖l是利福昔明a的衍射圖；圖2是利福昔明p的衍射圖；圖3;l利福昔明y的衍射圖。權(quán)利要求1.利福昔明的多晶型物γ，其特征在于水含量為1.0％至2.0％，其粉末X-射線衍射圖顯示主要為無定形性質(zhì)且在值為5.0°；7.1°；8.4°的衍射角2θ處有少數(shù)明顯的峰。2.制備利福昔明y的方法，其特征在于使1摩爾當(dāng)量的利福霉素O與過量的2-#^-4-甲基他咬在由水和乙醇以1:1至2:1的^K比組成的溶劑"^^勿中于40。C至60。C的溫度下反應(yīng)2至8小時；將^ji^^物在室溫下用抗壞xiL酸在水、乙醇和含水濃鹽酸》b^中的溶液處理，然后用濃鹽酸7jc溶液調(diào)至pH2.0,過濾混懸液，用以J^Z中所用的相同的7K/乙醇溶劑;^^勿洗滌所得固體，將所得的利福昔明粗品進(jìn)行純化，方法是在45。C至65。C的溫度下將利福昔明粗品溶解在乙醇中；通it^入水使其沉淀，加入的7jC重量為溶解所用的乙醇重量的15%至70%;然后在攪拌下將混懸液的溫度降低至50。C至(TC達(dá)4至36小時，最后過濾混懸液，用水洗滌所得固體并將其在真空或常壓^f牛下、^i4^于干燥劑存在下、在室溫至105。C的溫度下干燥2至72小時。3.權(quán)利要求2的制備利福昔明y的方法，其特征在于在向利福昔明粗品的乙醇溶液中加入7jc后，將溫度降低至28。C至32。C以開始結(jié)晶，將所得混懸液冷卻至約0'C并在該溫度下攪4半6至24小時，然后過濾，將所得固體干;^水^1:為1.0%至2.0%。4.制備利福昔明Y的方法，其特征在于在50。C至60。C的溫度下將利福昔明a或p溶解在乙醇中，加入軟化水直至乙醇/水的體積比為7:3，在劇烈攪拌下將溶液冷卻至3(TC，將所得混懸液冷卻至0匸并^#在該溫度下6至24小時，然后將其過濾，將所得固體用水洗、;M"f絲水^J:低于2.0。/。。5.利福昔明Y與常MM形劑"^^制備用于口服使用的具有抗菌活性的藥物中的用途。6.權(quán)利要求5的用途，其特征在于用于口月良使用的制劑選自包衣和未包衣的片劑、硬和軟明皿嚢劑、糖衣丸劑、錠劑、糯iM氏嚢劑、小丸和在密封袋中的散劑。7.利福昔明Y在制備用于局部使用的具有抗菌活性的藥物中的用途。8.權(quán)利要求7的用途，其特絲于用于局部^]的制劑選自軟膏劑、香膏劑、乳膏劑、M^劑和洗劑。9.口服藥物制劑，其包含利福昔明Y和常MM形劑。10.局部用藥物制劑，其包含利福昔明Y和常MJ^形劑。全文摘要本發(fā)明涉及利福昔明的多晶型形式、它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途。它們可用于制備口服和局部使用的包含利福昔明的藥物，并且通過結(jié)晶方法獲得，該方法如下進(jìn)行將利福昔明粗品熱溶解于乙醇并通過在規(guī)定溫度下加入水而使產(chǎn)物結(jié)晶且達(dá)規(guī)定時間，然后將其在控制條件下干燥直至在最終產(chǎn)物中達(dá)到準(zhǔn)確的水含量。文檔編號A61P31/00GK101260115SQ20081008693公開日2008年9月10日申請日期2004年11月4日優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日發(fā)明者D·孔福爾蒂尼,D·布拉加,G·C·維斯科米,G·羅西尼,M·坎帕納,P·里吉,V·坎納塔申請人:意大利阿爾法韋士曼制藥公司