專利名稱：：瑞波西汀的藥物鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及瑞波西汀2S，3S對映體的新穎結晶形水溶鹽，它們是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽，本發(fā)明還涉及它們的制法，涉及它們在治療方面的用途，并涉及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
：瑞波西汀，2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉，首先由GB2014981B公開，它描述了其在治療抑郁癥的用途。瑞波西汀是一種選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制劑，它對哺乳動物包括人類疾病，即需選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制治療的疾病，是一種安全藥物和優(yōu)越治療劑。事實上，除了去曱腎上腺素再攝取抑制外，它即使有也只是極少生理作用，因此它沒有副作用和不希望的作用。GB2176407B4是供了瑞波西汀單一的2R,3R和2S,3S的對映體。瑞波西汀的2S,3S對映體以后稱作S,S-瑞波西汀，發(fā)現(xiàn)它具有比外消旋瑞波西汀更高得多的選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制活性。有若干專利文件描述過瑞波西汀的新用途，例如US6,391,876;US6,046,193;US6，1S4,222;US6,028,070及WO02/36125。但是，從未描述S,S-瑞波西汀的單一富馬酸鹽和琥珀酸鹽。在市場上瑞波西汀曱磺酸鹽是外消旋物，它被優(yōu)選以固態(tài)藥物劑型給藥。相似地，s,s-瑞波西汀曱磺酸鹽正被研發(fā)以固態(tài)藥物劑型供哺乳動物給藥，而固態(tài)藥物劑型對需要進行選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制的病人給藥來說是最合適的。可是，化合物s,s-瑞波西汀曱磺酸鹽由于其吸濕性已顯示差的物理化學特性和不穩(wěn)定性。對藥物粉末來說人們很關心它對潮氣的攝取。業(yè)已表明濕氣已明顯對藥物、賦形劑和配制物的物理、化學和制造性能產生影響。它也是在作出與包裝、貯存、操作、貯存壽命有關的決定時的關鍵因素，而且成功的開發(fā)需要對吸濕性有充分了解。例如，當相對濕度超過臨界值時，可以觀察到從無水型到水合型的轉變，而且水分含量在固體內迅速增大。這不僅對藥物本身的物理-藥物性能有影響，而且對其生物藥劑前景有影響。此外，人們知道，相對于相應無水型，水合型通常趨向較少溶解，這對活性化合物本身的溶解速度性能和對它通過腸胃道時的吸收分布有潛在的不利影響。在相對濕度存在下，可以觀察到以相同方式從結晶型到無定型的轉變，這對物理穩(wěn)定性(活性藥物例如能以易潮解的方式起作用)或化學穩(wěn)定性方面是潛在缺點，事實上被熱動力學活化的無定型結構更傾向于化學降解和與別的化學物質起化學相互作用。因此，配制物和活性組分的性能和效力均被明顯改變。具體地說，只要涉及s,s-瑞波西汀，已經確定，無水曱磺酸鹽本身是熱動力學上不穩(wěn)定的，而且趨向于自身發(fā)生改變，老化成為水合型。此外，無水型當暴露于相對高濕度環(huán)境時，它趨向于失去它的結晶結構，因而改變?yōu)榛瘜W上較不穩(wěn)定的無定型。因此，在治療中需要一種水溶s,s-瑞波西汀鹽，它具有低的吸濕性和良好的、可重復的生物藥劑學性能，以便能安全地和有效地給藥。上述技術問題已被本發(fā)明的發(fā)明者解決了，方法是提供兩種具有改進物化性能的s,s-瑞波西汀新穎鹽。事實上，這些新穎鹽類是具有高水溶性的.結晶狀、吸濕性差、迅速溶解的固體，而且基本上比甲磺酸鹽更穩(wěn)定。因此它們除了具備甲磺酸鹽顯示的全部其他優(yōu)點特別是治療優(yōu)點外，還在操作、貯存及配制等方面具有重大優(yōu)點。對本發(fā)明的說明本發(fā)明的第一個目的是提供2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉的2S,3S對映體的新穎結晶形水溶鹽，它是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽。2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉的2S,3S對映體下文稱作S,S-瑞波西汀。S,S-瑞波西汀的富馬酸鹽和琥珀酸鹽可以用已知的類似方法制得，包括把化學計算量的抗衡離子水溶液加至溶于合適溶劑的游離堿中，這種溶劑優(yōu)選是有機的，具體是無水的溶劑，此溶劑優(yōu)選選自曱醇、乙醇、二噁烷及二曱基曱酰胺。如果必要，得到的鹽可通過加入無水非極性溶劑例如二乙醚、正己》克或環(huán)己》克而沉淀。這種游離S，S-瑞波西汀堿可用已知方法由相應曱磺酸鹽制得，S,S-瑞波西汀曱磺酸鹽可如GB2167407B所述制得。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選特征，S,S-瑞波西汀的富馬酸鹽和琥珀酸鹽可如此得到在合適的低級鏈烷醇優(yōu)選乙醇中，使S,S-瑞波西汀游離堿分別與富馬酸或琥珀酸反應，隨后控制結晶過程。低級鏈烷醇例如是CrC4鏈烷醇，優(yōu)選乙醇。S，S-瑞波西汀游離堿本身也能通過使S，S-瑞波西汀扁桃酸鹽與合適堿試劑例如氬氧化鈉反應而制得。S,S-瑞波西汀扁桃酸鹽本身也能通過^f吏瑞波西汀游離堿與(S)-(+)扁桃酸在合適的低級鏈烷醇中反應，隨后控制結晶過程而制得。瑞波西汀游離堿能通過使瑞波西汀扁桃酸鹽與合適的堿試劑例如氫氧化鈉反應而制得。這種優(yōu)選特征(它是本發(fā)明的又一目的)可說明如下械逸四,丁T項&a(s,s)-琪波西汀扁桃酸鹽(s,s)-瑞波西汀琥珀酸鹽CZ。H"N0SSC^,NO,C。H2SN07,50)465.54431.48!IIIIII如此制得的s,s-瑞波西汀富馬酸鹽和琥珀酸鹽具有晶體結構。中間體化合物s,s-瑞波西汀扁桃酸鹽是一種新穎化合物，而且是本發(fā)明的又一目的。本發(fā)明的又一目的是s,s-瑞波西汀富馬酸鹽和琥珀酸鹽的代謝物、代謝前體(也稱藥物前體)和水合型。本發(fā)明的又一目的是提供含有作為活性組分的s,s-瑞波西汀的鹽以及藥物上可接受的賦型劑和/或載體的藥物組合物，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。此藥物組合物可以根據(jù)本纟支術領域公知的方法，以本
技術領域：
/>知的向哺乳動物包括人類給藥的任何藥物劑型而制備。例如，含有本發(fā)明化合物作為活性組分以及合適載體和/或賦型劑的藥物組合物可以如乂人GB2014981B已知方法制備。本發(fā)明的再一目的是提供s,s-瑞波西汀的鹽，這種鹽是富馬酸鹽或琥珀酸鹽，此鹽用作藥劑，特別用作選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5本發(fā)明的又一目的是提供s,s-瑞波西汀的鹽(這種鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽)在制備藥物組合物方面的用途，這種藥物組合物用于醫(yī)治患有用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制可治療疾病狀態(tài)的哺乳動物，包括人類。本發(fā)明的再一目的是提供一種醫(yī)治需要選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制的哺乳動物包括人類的方法，此方法包括向該哺乳動物給藥醫(yī)療上有效量的s,s-瑞波西汀的鹽，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。因此，本發(fā)明的新穎的s，s-瑞波西汀鹽，或者是單獨的或者與其他治療劑一起，對醫(yī)治患有用選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制法可治療疾病狀態(tài)的哺乳動物包括人類，是有用的。術語"可治療疾病狀態(tài)"指本發(fā)明的治療法提供了使疾病狀態(tài)緩和或至少使在治療中的哺乳動物的生命狀況或質量得到改善。這類疾病狀態(tài)的例子特別是神經系統(tǒng)疾病，選自上癮障礙(包括由于乙醇、尼古丁及其他對精神起作用物質引起的那些)和脫癮性腦綜合征，適應性障礙(包括抑郁情緒、焦慮、混合的焦慮和抑郁情緒、行為的失調，以及混合的行為和情緒失調)，與年齡相關的認知和精神疾病(包括阿爾茨海默氏病)，神經性厭食癥，無情感，由一般醫(yī)學病癥引起的注意力缺陷(或其它認知)障礙，注意力缺陷伴多動障礙(ADHD),刃^目性精神障礙，神經性貪食癥，慢性疲勞綜合征，慢性或急性應激，慢性痛，神經性疼痛，神經痛包括皰滲后神經痛(post-herpeticneuralgia),行為紊亂，循環(huán)情感性障礙，抑郁(包括難治的抑郁、青春期抑郁及輕性抑郁)，情緒惡劣性障礙，纖維肌痛，及其他軀體形式障礙(包括軀體化障礙、轉變障礙、疼痛障礙、病疑癥、軀體變形障礙、未分化的軀體形式障礙，以及未作其它注明的軀體形障礙(somatoformNOS),泛化性焦慮障礙(GAD),失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁、及混合的失禁)，吸入障礙，中毒障礙(乙醇癮)、躁狂癥、偏頭痛、肥胖癥(即包括肥胖的或超重病人的體重減輕)，強迫性障礙及相關譜系障礙，對立違抗性障礙(oppositionaldefiantdisorder),恐慌障礙，外周神經病，糖尿病性神經病，創(chuàng)傷后的應激障礙，月經前的煩燥不安障礙(即月經前綜合征及晚期黃體期煩燥不安障礙)，精神障礙(包括精神分裂癥、情感分裂的和精神分裂癥樣的障礙)，季節(jié)性情感障礙，睡眠障礙(例如發(fā)作性睡病及it^),社會恐怖癥(包括社會焦慮障礙)，特定發(fā)育障礙，選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)"疲乏，，綜合征(即其中在初期滿意響應之后，病人不能維持對SSRI治療的滿意響應)，以及抽搐障礙(例如圖雷特(Tourette)病)。如上面指出的，本發(fā)明的新穎的S,S-瑞波西汀鹽也能與其他治療劑合用，例如與吲哚洛爾合用使抗抑制劑活性的快速開始起作用，與托特羅定合用治療失禁，以及與安定藥劑例如典型的或非典型的抗緊張藥一起治療精神分裂癥。s，s-瑞波西汀富馬酸鹽或s,s-瑞波西汀琥珀酸鹽的有效劑量根據(jù)疾病、疾病的嚴重性及被治療的病人情況而改變。因此，對每個病人來說最佳劑量總是必須根據(jù)內科醫(yī)生來決定。無論如何，有效劑量范圍可在約0.5mg/日至約20mg/日之間，優(yōu)選在約1-約15mg/日之間(以游離堿計)，不管是單一的日劑量或分為多次的日劑量。S,S-瑞波西汀富馬酸鹽和S,S-瑞波西汀琥珀酸鹽容易被口服吸收，因此它們優(yōu)選被口服給藥。無論如何，它們可以以任何使用途徑如胃腸外、局部、直腸和鼻的途徑給藥。下列實施例說明本發(fā)明。實施例1S,S瑞波西汀對映體琥珀酸鹽的制備通過將化學計算量琥珀酸加至s，s-瑞波西汀游離石成乙醇溶液中而合成s,s-瑞波西汀的琥珀酸鹽。將16ml含2.5g琥珀酸的曱醇溶液，加至溶于75ml無水乙醇中的4.1g游離堿(黃橙色油狀物)之中。然后于4(TC下在攪拌下將此溶液加熱約20分鐘。此溶液變?yōu)闊o色，觀察到白色的細沉淀，通過將此淤漿在-30。C下冷卻而加強結晶的產生，以加速鹽的形成。然后用真空過濾法將此固體分離，并在真空下于4(TC干燥約8小時。在這里所述的上面條件下，得到S,S-瑞波西汀的琥珀酸鹽。實施例2S，S-瑞波西汀對映體富馬酸鹽的制備用與上述相同的化學計量結晶技術合成S,S-瑞波西汀的富馬酸鹽。將懸浮于10ml無水乙醇中的1.6g富馬酸加到溶于75ml無水乙醇中的4.1g游離石威中。然后于40。C下將此溶液在攪拌下加熱幾分鐘。馬上觀察到形成了白玫瑰色球形聚集體。然后通過在-3CTC下冷卻漿液而加強結晶的形成，以加速鹽的形成。然后把此固體用真空過濾法分離，并在真空下于4(TC干燥約8小時，用下面的方法獲得S,S-瑞波西汀的富馬酸鹽。實施例3s,s瑞波西汀對映體琥珀酸鹽的制備步驟A:將游離堿瑞波西汀曱磺酸鹽和氫氧化鈉水溶液加入二氯曱烷相。從瑞波西汀游離4i蒸發(fā)去二氯曱烷并加入乙醇。將1.1當量的(S)-(+)扁桃酸溶于乙醇中。將此游離堿和此酸溶液混合，形成(S,S)-瑞波西汀扁桃酸鹽的沉淀，隨后是控制結晶的過程。過濾分離此固體并干燥之。通過在乙醇中回流和重結晶，提高(S,S)-瑞波西汀的手性純度。再用過濾法分離固體并干燥之。步驟B:將游離;成(S,S)-瑞波西汀扁桃酸鹽和氫氧化鈉水溶液加入二氯甲烷相。從瑞波西汀游離堿蒸發(fā)去二氯曱烷并加入乙醇。將l.O當量的琥珀酸溶于乙醇。將游離堿與此酸溶液混合，形成(S,S)-瑞波西汀琥珀酸鹽的沉淀，隨后是控制結晶的過程，用過濾法分離此固體并干燥之。分析結果X-射線粉末衍射(XRD)用X-射線粉末衍射(XRD)表征S,S-瑞波西汀富馬酸鹽和S,S-瑞波西汀琥珀酸鹽，方法如下X-射線粉末衍射如此進行采用SiemensD-500儀器，室溫下以CuKoc石墨單色儀(40kV40mA)源在5°和35。(2e)之間進行照射粉末樣品。以每步0.05。進行掃描，每步的計時為7秒。琥珀酸鹽和富馬酸鹽的主要X-射線衍射峰總結在下表I(琥珀酸鹽)和表n(富馬酸鹽)之中。相關光鐠報導在圖1和圖2之中。表I角度(。2e)相對強度6.4539.39.0037.912.8551.516.8544.718.1027.78<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>差示掃描量熱法(DSC)用Perkin-ElmerDSC-7儀器進行DSC分析。在DSC鋁盤上放置約2mg樣品。分析時的溫度范圍為30。C至21(TC之間。樣品在氮氣流中(以消除氧化和熱解作用)和10'C/分鐘的加熱速率下進行分析。對琥珀酸鹽來說，觀察到的熔化吸熱在約148。C[熱熔化(heatfosion)(AHf)約為120J/g]。而富馬酸鹽的熔化吸熱在約171。C[熱熔化(AHf)約為100J/g]。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在加速穩(wěn)定性計劃之后，檢驗了琥珀酸鹽和富馬酸鹽的固態(tài)。在HPLC玻璃小瓶中于65。C將樣品保存兩周，然后用DSC進行檢驗。兩個樣品均未觀察到固態(tài)有變化溶解度已用下述方法測定了S,S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的水溶解度將過量固體(為了獲得飽和溶液)加至一個有1.5ml水的小瓶之中。將小瓶在37。C機械搖動攪拌。在合適時間(即1小時)將樣品取出，用特別HPLC分析法測出溶解度。結果總結在下表m中表ni<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)通過將這些鹽的樣品進行根據(jù)動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)原理的DVS1000(SMS)的吸濕性檢測，測試S,S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的水吸附。此設備是"控制式大氣微天平"，其中將已稱重樣品暴露于以恒定控制溫度的逐漸變化相對濕度(RH)之中。記錄在Excel加工卡片上的測定參數(shù)(重量、時間及RH)使得能獲得在才全測RH范圍內吸濕性曲線。在25T:下進行在RH為0%至90%之間的多次吸附/解吸循環(huán)。RH的遞增變化是10°/。；在樣品重量平衡時用軟件進行操作。此工作條件限定為在百分重量恒定變化速度為0.005%/分鐘(5分鐘觀測的平均值)。實驗結果報導在DVS等溫記錄和等溫圖中。S,S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的水吸附總結在下列表IV之中。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>這兩種鹽的吸附曲線圖示于圖3中。觀察到的水吸附無論如何都是可逆的，因此不會改變富馬酸鹽和琥珀酸鹽的化學、物理化學和固態(tài)性能。為了比較的目的，也用上述方法表征S,S-瑞波西汀曱磺酸鹽的固態(tài)特征。差示掃描量熱法(DSC)用DSC分析法測定與樣品熔融相關的吸熱特點而測得的熔點約為106。C。熱重量分析法(TGA)用熱重量分析法(TGA)測得的揮發(fā)物含量是有關系的事實上，通過加熱測出的約2%重量損失顯示了相關熱特點。不管S,S-瑞波西汀富馬酸鹽和琥珀酸鹽，都測出了其可忽略的重量損失。動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)在DVS分析過程中，與前述的相似，此化合物顯示對吸濕的相關傾向，在DVS吸附步驟之后樣品吸附的水量，通過降低相對濕度，僅部分減少，而用DSC方法分析被檢測樣品，觀察到固體改變。所得結果總結在表V(它記錄以質量的百分變化表示的水吸附)和圖4。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述通過表征s，s-瑞波西汀琥珀酸鹽、富馬酸鹽及曱磺酸鹽的主要分析方法而獲得的比較性檢測結果，總結在下面。動態(tài)吸濕重量分析法用前面報導過的根據(jù)動態(tài)吸濕重量分析法(DMSG)原理的DVSIOO(SMS)操作的吸濕性檢測，表明曱磺酸鹽趨向吸附大量的水(在90%RH時高達9%),而琥珀酸鹽和富馬酸鹽的吸附量低于0.5%。此外，在再平衡后曱磺酸鹽保留檢出的吸附量的約一半(約4%),而且顯示固體結構的改變(用DSC觀察到結晶性喪失)。在水分存在下不同鹽類行為之間的對比，可總結在下表VI中(相關原始數(shù)據(jù)示于表3、表4及圖3和圖4)表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>差示掃描量熱法(DSC)如上所述在所述樣品上進行DSC分析，而此樣品是在根據(jù)DMSG原理進行了DVS檢測后回收的。如下面圖5所示，在根據(jù)DVS檢測法的高濕度之下進行平衡之后(在25。C時的最大相對濕度為90%,并在最高為0.005%/分鐘的情況下平衡，或者不超過360分鐘)，S,S-瑞波西汀琥珀酸鹽和富馬酸鹽的DSC曲線圖未變化。另一方面，曱磺酸鹽則受到完全破壞的影響，而這種完全破壞是主要熱特征(在約50。C時脫水及在約105。C時熔化)的消失所表明的。從上述比較數(shù)據(jù)，本領域技術熟練人員會理解，本發(fā)明的新鹽是治療中使用的改進的和有價值的新手段。圖1表示s,s-瑞波西汀琥珀酸鹽的x-射錢衍射圖。圖2表示S，S-瑞波西汀富馬酸鹽的X-射線衍射圖。圖3表示DVS等溫圖。圖4表示DVS等溫圖。圖5表示S,S-瑞波西汀鹽的差示掃描量熱(DSC)圖，圖中a表示樣品原樣，b表示DVS檢驗后的樣品。權利要求1.2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉的2S，3S對映體的鹽，它是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。2.根據(jù)權利要求1所要求保護的鹽，它是富馬酸鹽。3.根據(jù)權利要求1所要求保護的鹽，它是琥珀酸鹽。4.藥物組合物，它含有作為活性組分的如權利要求1所要求保護的鹽，及藥物上可接受的賦形劑和/或載體。5.根據(jù)權利要求1所要求保護的鹽，它用作藥物。6.根據(jù)權利要求1所要求保護的鹽，它用作選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制劑。7.根據(jù)權利要求1所要求保護的鹽在藥物組合物制備方面的用途，所述藥物組合物用于治療患有用選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制法可治療疾病狀態(tài)的包括人類的哺乳動物。8.治療需要選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制的哺乳動物的方法，它包括向該哺乳動物給藥治療上有效量的S,S-瑞波西汀的鹽，此鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽。9.根據(jù)權利要求8所要求保護的方法，其中哺乳動物是人類。10.制備2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉的2S,3S對映體鹽的方法，這種鹽是其富馬酸鹽或琥珀酸鹽，此方法包括使2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉與(S)(+)扁桃酸反應，以獲得2S，3S2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-芐基]-嗎啉扁桃酸鹽；使2S,3S2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉扁桃酸鹽與合適的堿性試劑反應，以獲得相應的游離堿；以及使2S,3S2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉分別與富馬酸或琥珀酸反應，隨后再進行受控結晶過程。II.2S,3S2-[a-(2-乙氧基-苯氧基)-千基]-嗎啉扁桃酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及瑞波西汀的2S，3S對映體的新穎晶形水溶鹽，它們是其富馬酸鹽和琥珀酸鹽，本發(fā)明還涉及它們的制法，涉及它們在治療方面的應用，并涉及含有它們的藥物組合物。文檔編號A61P13/10GK101298440SQ200810093308公開日2008年11月5日申請日期2003年6月4日優(yōu)先權日2002年6月17日發(fā)明者亞歷山德羅·馬蒂尼,安納莉薩·艾羅爾迪,馬西莫·贊皮里申請人:輝瑞意大利公司