專利名稱：：占位器用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明的主題為占位器(spacer)用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑(也稱為骨水泥)，其適合用來制備用于關節(jié)內置假體二期修復的臨時占位體(placeholder)。
背景技術：
：現(xiàn)在，關節(jié)內置假體的使用期限為若干年，例如就經粘固的髖關節(jié)假體而言，其平均使用期限為10-15年。但是也存在這樣的情況關節(jié)內置假體在到達其通常的使用期限之前便發(fā)生人們所不期望的松動。在這一方面，松動可分為感染性松動與無菌性松動。在無菌性松動的情況中尚未檢測出微生物病原體。無菌性松動可由多種原因所致。無菌性松動常常是由關節(jié)內置假體的滑動面發(fā)生磨損而造成的。感染性松動中的松動過程是由微生物病原體所致。在這一方面，根據病癥顯示的時間，感染可分為早期感染和晚期感染。對于病人而言，感染性松動是非常嚴重的病癥，而且涉及很高的治療費用。在發(fā)生無菌性松動和感染性松動的情況下通常都會進行修復處理。在這一方面，修復可分為一期修復和二期修復。一般而言，在二期修復中使用一種被稱作占位器的占位體。所述占位器填充在之前修復過的內置假體所占據的空間內達數(shù)周時間，直至所顯現(xiàn)的感染消退為止。占位體的功能非常重要，其可有效地防止肌肉在這段時期內萎縮，并可使內置假體被切除后的狀況得以穩(wěn)定。此外，關節(jié)占位器使患者疼痛的肢體可以保持活動性，這使得患者在早期能夠活動。通常由外科醫(yī)生使用常規(guī)的PMMA骨骼粘固劑和合適的模具來制備所述占位器。在該方法中，根據在活組織檢查中所檢測出的微生物病原體、并獲得抗菌譜之后，在制備所述占位器之前將一種或多種抗菌素混合到PMMA骨骼粘固劑中。具體針對所存在的微生物病原體來選擇抗菌素。這一步驟是非常有利的，尤其是當存在有多耐藥性病原體時、或當涉及不同病原體的混合感染時更是如此。占位器的研發(fā)可以追溯到Hovelius和Josefsson的最初工作(HoveliusL,JosefssonG(1979)，Analternativemethodforexchangeoperationofinfectedarthroplasty.ActaOrthopScand50:93-96)。關于占位器的其它早期工作由Yoimger(YoungerAS，DuncanCP，MasriBA，McGrawRW(1997).Theoutcomeoftwo-stagearthroplastyusingacustom-madeintervalspacertotreattheinfectedhip.JArthroplasty12:615-623)、Jones(JonesWA.WroblewskiBM(1989)Salvageoffailedtotalkneearthroplasty:the'beefburger'procedure.JBoneJointSurgBr.71:856-857)、及Cohen(CohenJC,HozackWJ,CucklerJM,BoothREJr(1988),Two-stagereimplantationofseptictotalkneearthroplasty.Reportofthreecasesusinganantibiotic-PMMAspacerblock.JArthroplasty3:369-377)完成。McPherson在僅由骨骼粘固劑來制備占位器這方面以及在不對假體的原始部分進行再植這方面作出了貢獻(McPhersonEJ，LewonowskiK,DorrLD(1995)，Techniquesinarthroplasty.UseofanarticulatedPMMAspacerintheinfectedtotalkneearthroplasty.J.Arthroplasty10:87-89)。目前所使用的占位器存在這樣的問題由于在底層PMMA骨骼粘固劑中存在非常硬的不透X射線的顆粒(如二氧化鋯和硫酸鋇)，因此占位器會顯示出一定程度的磨損作用。產生磨損是非常嚴重的問題，尤其是在關節(jié)占位器的滑動面上產生磨損時更是如此。人們一直在探討在使用占位器的過程中所產生的磨損是否可能會引起二期修復時修復的內置假體發(fā)生無菌性松動。目前所使用的占位器存在的另一問題是加入到PMMA骨骼粘固劑中的抗菌顆粒在體液的作用下僅在PMMA骨骼粘固劑的表面上發(fā)生溶解。因此為了獲得高的初始釋放性，通常要加入大量的抗菌素，而這對于在整個關節(jié)內置假體的永久固定中使用的普通PMMA骨骼粘固劑來說是不常見的。希望經過數(shù)天到數(shù)周的時間后大多數(shù)的抗菌素會被釋放出來。專利文獻DE2905878中披露了通過加入氯化鈉或其它可溶性的堿金屬鹵化物可以增加從PMMA骨骼粘固劑釋放的抗菌素。可供選擇的是，專利文獻US4233287中提出向PMMA粘固劑中加入水溶性氨基酸，以改善活性成分的釋放性。這兩種方法的主要缺點在于，PMMA骨骼粘固劑中所使用的大量水溶性的堿金屬鹵化物和/或氨基酸會受到位于堅硬的骨骼粘固劑上的傷口分泌物和/或血液的作用，這些傷口分泌物和/或血液會影響上述添加物的溶解性，從而導致局部非生理性高滲液體的產生。Sencan等人研究了細菌在含有替考拉寧和硫酸鈣的PMMA骨骼粘固劑上的粘附情況(LSencan，I.Sahn，T,Tuzuner,D力zdemir,M.Yildirim,H.Leblebicioglu:Invitrobacterialadherencetoteicoplaninandcalciumsulfate-soakedbonecement.J.Chemother.17(2005)174-178.)。他們發(fā)現(xiàn)，最初的三天有較大量的替考拉寧釋放在水介質中，并且在隨后的33天內一直有較少量的替考拉寧釋放出來。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是研制可用于制備臨時占位體的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，該臨時占位體一方面不會釋放出大量的硬質磨粒，另一方面，該臨時占位體在受到水性介質(如傷口分泌物或血液)的作用時會顯示出高的抗生素/抗菌素釋放性。對欲研制的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑進行設計，使得所述骨骼粘固劑的下部區(qū)域中的抗菌素在受到水性體液的作用時也能夠從粘固劑中溶解出來。本發(fā)明的目的通過這樣一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑得以實現(xiàn)，該聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的特征在于其含有可水解的不透X射線物質，該不透X射線物質的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。優(yōu)選的是，該可水解的不透X射線物質為微孔型并且可含有藥用賦形劑。除了所述可水解的不透X射線物質之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑還可含有二氧化鋯、硫酸鋇或鉭。優(yōu)選的是，不透X射線物質的總量為5重量％至25重量％。優(yōu)選的是，莫氏硬度等于或小于3、且室溫下在水中的溶解度低于4克/升的可水解的不透X射線物質的量為3重量％至12重量％。優(yōu)選將碳酸鈣、碳酸鎂、二水硫酸鈣和半水硫酸鈣作為所述可水解的不透X射線物質。碳酸鈣(方解石)的莫氏硬度為3，因此為很軟的不透X射線物質。尤其有利的是，碳酸鈣一般不含結晶水(在用環(huán)氧乙烷滅菌(環(huán)氧乙烷滅菌常用于PMMA骨骼粘固劑)的過程中結晶水可能會發(fā)生形成乙二醇的副反應)。在存在有諸如位于人體內(例如位于血液內)的二氧化碳飽和水溶液的情況下，通過碳酸氫鹽的作用，碳酸鈣可溶解于(例如)血液中。二水硫酸鈣的莫氏硬度為2，因此為非常軟的不透X射線物質。二水硫酸鈣在水中溶解緩慢，并且從生理學上來看二水硫酸鈣是可以接受的。硫酸鈣也可以具有介于二水硫酸鈣和無水硫酸鈣之間的含水量。此外，硫酸鈣也可以含有少量的硫酸鎂和硫酸鍶。碳酸鈣可以含有少量的生理學上可接受的鍶鹽和鎂鹽，如硫酸鍶、碳酸鍶和碳酸鎂。本發(fā)明還涉及將本文所描述的PMMA骨骼粘固劑用作臨時占位體。所述的PMMA骨骼粘固劑也可用于關節(jié)內置假體的永久固定。一般來說，骨骼粘固劑適用于常規(guī)的髖關節(jié)、膝關節(jié)和肩關節(jié)的植入。此外，本發(fā)明的骨骼粘固劑可用來制造可以用于修復腦顱及面顱骨骼缺陷的二維植入物。另外，一般來說，所述骨骼粘固劑也可用于椎體成形術和椎體后凸成形術。通過下面的例子對本發(fā)明進行更為詳細的描述，但是這些例子并不限制本發(fā)明的范圍。具體實施例方式首先，通過粉碎的方法來制備9種粘固劑粉末。其組成示于下表中。在本文中，以例l-3作為參照物。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>隨后，將各40g粘固劑粉末分別與20ml甲基丙烯酸甲酯混合，其中該甲基丙烯酸甲酯中溶解有1.0質量％的二甲基對甲苯胺。隨后將所形成的糊狀物鋪展在中空的模具中，并使之在模具中于幾分鐘之內固化。這樣便形成了高度為1cm、直徑為2.5cm的圓柱形試樣。用每種粘固劑變體制備五個試樣。將這些試樣分別放置于20ml溫度均為37'C的蒸餾水中。每天倒出所有的釋放介質，并測定釋放到介質中的慶大霉素的量。隨后，再次將試樣放置于20ml溫度均為37°C的新的蒸餾水中。使用Abott公司制造的TDX分析儀來測定洗出液中慶大霉素的含量。在各情況中試樣所釋放的慶大霉素堿的質量作為試樣在釋放介質中的放置時間的函數(shù)而被列于下表中。樣品編號<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>此外，使用例1至9的粘固劑來制備粘固劑板，并從該粘固劑板上切割出粘固劑帶。隨后測試這些粘固劑帶的四點彎曲強度和彈性模量。結果如下表所示。用于固定關節(jié)內置假體的常規(guī)PMMA骨骼粘固劑在四點彎曲測試中的彎曲強度應大于等于50MPa，且彈性模量應大于等于1800MPa。下述結果顯示，除了9號粘固劑樣品外，其它所有粘固劑均滿足彎曲強度和彈性模量的最低要求。9號粘固劑樣品的例外之處在于其彎曲強度比最低要求低了大約5MPa。對占位器用PMMA骨骼粘固劑來說，雖然9號粘固劑樣品的彎曲強度比最低要求低了大約5MPa，但也是可以接受的，這是因為占位器用PMMA骨骼粘固劑只是被暫時性地植入，不需要具有永久性強度。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>此外，還制備了不含抗菌素的三個試樣，并測定了它們的彎曲強度和彎曲模量。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>隨后，還制備了各自含有硫酸鋇和鉭作為附加的不透X射線物質的占位器用PMMA骨骼粘固劑。在這一過程中使用粉末狀的硫酸鋇和鉭粉。例21和24的粘固劑混合不會產生任何問題，并且所顯示出的活性成分的釋放情況與例7的試樣相當。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權利要求1.一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，其含有可水解的不透X射線物質，所述可水解的不透X射線物質的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。2.根據權利要求1的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，所述可水解的不透X射線物質為微孔型并且可以含有藥用賦形劑。3.根據權利要求1或2的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，除了所述可水解的不透X射線物質之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑還含有二氧化鋯、硫酸鋇或鉭。4.根據權利要求3的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，其含有碳酸鈣、碳酸鎂、二水硫酸鈣和半水硫酸鈣或它們的混合物作為所述可水解的不透X射線物質。5.根據前述權利要求中至少一項的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，不透X射線物質的總量為5重量％至25重量％。6.根據前述權利要求中至少一項的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑作為臨時占位體的用途。7.根據權利要求1至5中至少一項的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑在關節(jié)內置假體的永久固定中的用途。全文摘要本發(fā)明描述一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，該聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的特征在于其含有可水解的不透X射線物質，該可水解的不透X射線物質的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑可用作臨時占位體。文檔編號A61L24/06GK101293111SQ200810093559公開日2008年10月29日申請日期2008年4月24日優(yōu)先權日2007年4月24日發(fā)明者烏多·格普,克勞斯-迪特爾·屈恩,塞巴斯蒂安·福格特,胡貝特·比希納,馬克·湯姆森申請人:賀利氏古薩有限公司