專利名稱：：陰道給藥治療骨盆痛和不孕癥的抗節(jié)律障礙劑的制作方法陰道給藥治療骨盆痛和不孕癥的抗節(jié)律障礙劑本申請是申請?zhí)枮?28215656的發(fā)明專利申請的分案申請。有關(guān)申請的交叉參考本申請要求保護2001年10月29日提交的美國臨時申請No.60/330,684的利益，其內(nèi)容明確結(jié)合在此作為參考。發(fā)明領域本發(fā)明涉及治療或預防與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛的藥物組合物以及治療或預防這類疼痛的方法。組合物和方法在部分程度上針對治療劑的局部外用，供吸收進入局部組織，以預防或治療異常的或不需要的導致疼痛或不適的肌肉收縮，而非僅僅緩解或掩蔽所致疼痛或不適而不影響病因。本發(fā)明還涉及治療或改善與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的不孕癥以及治療或改善這類不孕癥的方法。發(fā)明背景骨盆痛可以是間歇性的或反復性的，或者它可以是恒定的和嚴重的，但是它經(jīng)常與子宮節(jié)律障礙有關(guān)，后者是異常的、紊亂的或混亂的子宮收縮。骨盆痛經(jīng)常表現(xiàn)在月經(jīng)期間，即痛性月經(jīng)或痛經(jīng)。由于疼痛的嚴重性，患有與月經(jīng)有關(guān)的慢性骨盆痛的婦女經(jīng)常每個月要在床上度過一天，并且可能每個月還有另外一天減少活動，骨盆痛也可能由骨盆感染、尿道或腸疾病所致。不孕癥也可能與子宮節(jié)律障礙性病癥有關(guān)，包括痛經(jīng)。例如參見美國專利申請Ser.No.10/089,796。子宮節(jié)律障礙可以影響精液的迅速轉(zhuǎn)運，從而影響生育力。生殖道(子宮和輸卵管)的收縮性似乎是確保精液從宮頸區(qū)迅速轉(zhuǎn)運至輸卵管遠端的原動力，在那里發(fā)生受精。子宮收縮性退化似乎妨礙這種正常的轉(zhuǎn)運機理。慢性骨盆痛在育齡期婦女中是常見的。它導致傷病和痛苦，導致健康成本加大.總之，婦女在其生命中的一段時間面臨患有慢性骨盆痛的斷有骨盆炎性疾病的患者中，這種危險增加四倍，達到大約20%。來自美國的最新流行病學數(shù)據(jù)顯示，14.7%的婦女在育齡期報道有慢性骨盆痛。這些慢性骨盆痛婦女中總計有15%報道有病休時間，45。/。報道有工作效率下降。在美國，就診于婦科的門診病人中有10%是因為慢性骨盆痛，進行腹腔鏡檢查的有40%也是因為慢性骨盆痛。對慢性骨盆痛發(fā)病機理的認識還很有限。腹腔鏡檢查經(jīng)?？梢越沂咀訉m內(nèi)膜異位，輕微的至中度的，或者可以揭示沒有明顯的疼痛原因。關(guān)于慢性骨盆痛存在若干可能的解釋，包括未檢測到的腸易激綜合征，這是一種血管假說，疼痛被認為在慢性骨盆痛婦女中由血流顯著減少的骨盆靜脈擴張和刺激物的脊髄與腦處理改變引起。由于慢性骨盆痛的病理生理學尚無充分認識，它的治療經(jīng)常不令人滿意，僅限于癥狀緩解。目前，主要治療方法包括利用藥物、手術(shù)或可能的心理療法與勸慰進行疼痛的對癥治療。關(guān)于慢性骨盆痛的有效藥理治療知之甚少，盡管它是一種非常常見的慢性疼痛綜合征。已經(jīng)采用若干不同類藥理學的藥物療法來減輕慢性疼痛綜合征患者的癥狀性疼痛和不適，而非治療或預防其病因非類固醇性消炎藥、抗驚厥劑、局部麻醉劑和類阿片。很少有研究針對病因一—子宮運動障礙性收縮一一的真正治療或預防,目的是治療或預防慢性骨盆痛.痛經(jīng)與通常涉及月經(jīng)周期的疼痛有關(guān)，可以是原發(fā)性的或繼發(fā)性的。大多數(shù)婦女在其生命中的有些時間表現(xiàn)為原發(fā)性痛經(jīng)。疼痛是痙卑性的或急劇性的，持續(xù)月經(jīng)期的前幾天。它可以放射至背部、大腿或深部骨盆。有時發(fā)生惡心或嘔吐.繼發(fā)性痛經(jīng)可能由子宮內(nèi)膜異位或?qū)m頸狹窄引起，或者如果與月經(jīng)量大有關(guān)的話，由纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位或較大的子宮內(nèi)膜息肉引起.為了提供長期的局部或區(qū)域性阻滯，臨床醫(yī)師目前使用局部麻醉劑，通過導管或注射器給藥至所要阻滯疼痛的部位.這需要反復給藥，歷經(jīng)一天以上阻滯疼痛，給以大丸劑或者通過與輸注泵連接的內(nèi)在導管給藥。這些方法的缺點是由于濃度波動和高水平的麻醉劑，可能對神經(jīng)7或周圍組織導致不可逆的損傷。另外，借助這些方法給藥的麻醉劑一般既不局限于耙區(qū)域，也不以線性連續(xù)方式釋放。在所有情況下，麻醉劑罕有持續(xù)超過六至十二小時，更通常為四至六小時。在泵的情況下，輸注管線難以定位和固定，累及患者活動受限，若患者是小兒或智障，可能意外地脫離泵。美國專利No.5，700，485公開了給以摻入在微球體中的局部麻醉劑與生物可降解性聚合物的方法和裝置。借助糖皮質(zhì)激素的給藥獲得麻醉劑的延長釋放。因為高濃度全身麻醉劑能夠?qū)е玛幍来碳せ蜃苽约捌渌泻Ω弊饔?，需要保持麻醉劑的低水平全身循環(huán)。因而，需要這樣一種制劑，其中局部麻醉劑將優(yōu)先擴散至宮頸達延長了的時間階段，以確保足量的麻醉劑治療由節(jié)律障礙性病癥引起的骨盆痛，同時保持低水平的全身循環(huán)。類似地，其他抗節(jié)律障礙治療劑的高全身水平可以引起不利的副作用，有些可能是嚴重的。很多經(jīng)典抗心律失常劑(和其他抗節(jié)律障礙劑)本身具有導致冠脈心律失常的能力。其他有害副作用非限制性地包括惡心、視力模糊或發(fā)黃、青光眼沉淀、便秘、癲癇發(fā)作、震顫、骨髄發(fā)育不全、肺纖維變性、低血壓、運動心率下降、腹瀉與腹瀉誘發(fā)的血鈣過少、和免疫學反應，例如血小板減少、肝炎或骨髄抑制。因而，使用抗節(jié)律障礙劑治療或預防子宮節(jié)律障礙必須謹慎地避免全身水平促進冠脈問題或其他不利的副作用。因此，需要這樣一種制劑，它將局部和優(yōu)先釋放抗節(jié)律障礙治療劑，以治療或預防由節(jié)律障礙引起的骨盆痛，或者治療或改善與節(jié)律障礙有關(guān)的不孕癥。該制劑應當避免血液治療劑水平過高以致有害副作用，同時達到充分的治療劑局部組織水平，以提供所需的治療性抗節(jié)律障礙效果。發(fā)明概述本發(fā)明涉及陰道用藥物組合物，用于治療或預防與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛，或者用于治療或改善與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的不孕癥，該組合物包含治療有效量的抗節(jié)律障礙治療劑和藥學上可接受的延時釋放的生物粘合性載體。本發(fā)明還涉及治療或預防骨盆痛或者治療或改善不孕癥的方法，包含將一種組合物陰道給藥，該組合物包含治療有效量的抗節(jié)律障礙治療劑和藥學上可接受的生物粘合性載體，該載體在給藥后延時釋放治療劑。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及藥物組合物，它包括有效量的治療劑，打算通過使導致訊正?；瘉頊p少或緩解子宮節(jié)律障礙，以及藥學上可接受的生物粘合性栽體。這類抗節(jié)律障礙治療劑包括局部麻醉劑、正常情況下用于治療冠脈節(jié)律障礙的經(jīng)典"抗心律失常劑"、鉤通道阻滯劑、和內(nèi)分泌劑，例如前列腺素與前列腺素阻滯劑、非類固醇性消炎藥(NSAIDS)、C0X抑制劑、凝血噁烷合成酶抑制劑和白三烯抑制劑。局部麻醉劑一般被定義為可以通過防止傳送或報告疼痛感覺的神經(jīng)脈沖的傳播用于提供局部麻木或疼痛緩解的藥物?？捎糜诒景l(fā)明的局部麻醉劑可以包括本領域普通技術(shù)人員已知的任意麻醉劑。利多卡因是優(yōu)選用于本發(fā)明的麻醉劑。其他可以使用的局部麻醉劑包括可卡因、氯普魯卡因、丁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、左丁哌卡因、噻吩卡因、羅哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙嗎卡因、達克羅寧、依替卡因、普魯卡因、丙美卡因、二丁卡因和丙嗎卡因，經(jīng)典抗心律失常劑一般用于治療或預防冠脈心律失常。這類治療劑例如包括利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普魯卡因酰胺、套尼丁、丙吡胺、乙嗎蓉喚、普羅帕酮、氟卡尼、索他洛爾、溴千銨、胺碘酮、維拉帕米、地爾硫革、地高辛、洋地黃毒苷、腺苷、普萘洛爾、艾司洛爾和N-乙酰普魯卡因酰胺。鈣通道阻滯劑用作冠脈抗心律失常劑，因為它們作用于SA和AV結(jié)節(jié)。這些藥物還趨于減少冠脈血管耐受性，增加冠脈血流。鉤通道阻滯劑的實例非限制性地包括阿洛地平、節(jié)普地爾、地爾硫革、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和維拉帕米。最常見的副作用趨于由過度血管舒張所致，可以導致頭暈、低血壓、頭痛、數(shù)字感覺遲鈍和惡心。其他副作用包括便秘、心肌缺血侵害和外周或肺水腫。前列腺素和有關(guān)化合物是所謂的類二十烷，因為它們具有共同的結(jié)構(gòu)來源。類二十烷還包括白三烯和凝血噁烷A2。前列腺素經(jīng)常是有力的血管舒張劑和/或血管收縮劑。某些前列腺素降低全身血壓，增加大多數(shù)器官的血流，而其他一般增加心輸出量。白三烯趨于減少冠脈血流，凝血噁烷A2是有力的血管收縮劑。類二十烷抑制劑或類二十烷合成抑制劑包括前列腺素阻滯劑、凝血噁烷合成酶抑制劑、白三烯抑制劑、NSAIDS(非類固醇性消炎藥)和C0X抑制劑。阻滯或干擾多種類二十烷或類二十烷前體的生物合成或生物活性還可以增加或減少收縮的次數(shù)，而不影響心律。這可能借助一種間接的機理，影響外周或初始的活性或合成。凝血噁烷合成酶抑制劑例如包括pirmagrel和噠唑氧苯。白三烯抑制劑例如包括棄白通。NSAIDS例如包括雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、lurbiprofen、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮洛酸、曱氯芬那酸、芬那酸、美羅昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康、舒林酸和托美丁。COX抑制劑例如包括阿司匹林、塞來考昔、羅非考昔和伐地考昔。生物粘合性載體包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。優(yōu)選的栽體可以是凝膠制劑，含有polycarbophil基質(zhì)，被設計成提供局部麻醉劑向陰道黏膜的控制、延時釋放.不同治療劑用于其他目的的相似給藥制劑描述在美國專利No.5,543,150和6，126,959中，其內(nèi)容各自明確結(jié)合在此作為參考.美國專利No.5，543，150公開和要求保護含有孕酮的相似延時釋放陰道制劑的用途，用于提供子宮首過效應孕酮的直接、局部釋放，實現(xiàn)子宮內(nèi)膜的分泌性轉(zhuǎn)化，同時維持非常低的血清孕酮水平。類似地，美國專利No.6，126，959公開和要求保護其他相似延時釋放制劑的用途和組合物，用于陰道釋放治療劑，實現(xiàn)局部功效，也不導致有害的血液10治療劑水平。本發(fā)明還涉及治療或預防骨盆痛的方法，它包括將組合物陰道給藥。這類給藥證明對治療或預防于子宮節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛具有治療益處。本發(fā)明還涉及治療或改善不孕癥的方法，它包括將組合物陰道給藥。這類給藥證明對治療或改善與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的不孕癥具有治療益處。優(yōu)選地，組合物的給藥劑量含有約1%至12.5%濃度的治療劑.例如，可以將利多卡因作為治療劑給藥，劑量濃度為2%、5%和10%。本發(fā)明組合物是陰道用藥的，可以配制成任意適當?shù)年幍澜M合物，非限制性地例如凝膠劑或霜劑，或者甚至是用于給藥的凝膠化片劑，在給藥時，組合物通過陰道黏膜擴散至靶組織。疼痛緩解是由疼痛原因或來源的治療或預防所提供的，例如收縮性增加或節(jié)律障礙。本組合物中的治療劑高濃度地擴散至子宮肌層，改變功能障礙性子宮收縮性，控制與之有關(guān)的疼痛。治療劑的全身循環(huán)保持在低水平，使治療能夠避免不利的全身副作用。根據(jù)治療劑和制劑，通過調(diào)整可以延長或縮短治療劑的釋放持續(xù)時間，治療劑的釋放和功效可以輕松持續(xù)至少約48小時或以上。優(yōu)選用于本發(fā)明的局部麻醉劑是利多卡因。利多卡因是抗節(jié)律障礙劑，如同大多數(shù)局部麻醉劑。它的化學式為2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺。它的分子量為234.34。它的結(jié)構(gòu)式為在局部釋放至作用部位時，利多卡因是極為安全、有效的麻醉劑，不過顯著的血清水平也可能導致不利的副作用。它的半衰期為1.5至2小時，就實際應用于緩釋制劑而言是足夠長的。所選擇的具體藥物釋放制劑包括交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑，一般描述在美國專利No.4,615,697(697專利)中，其內(nèi)容明確結(jié)合在此作為參考。一般而言，在這樣一種制劑中聚合物的至少約8oy。單體應當含有至少一個羧基官能度。交聯(lián)劑的含量應當提供足夠的生物粘合性，以允許系統(tǒng)保持附著于目標上皮表面達充分時間，以便發(fā)生所需的給藥。當然，本領域技術(shù)人員能夠容易地配制更高的劑量，歷經(jīng)更長的時間更緩慢地釋放；關(guān)鍵因素是每單位時間給藥的治療劑的量，而制劑的濃度可以與每單位劑量的制劑量成反比，或者與治療劑的釋放持續(xù)時間成正比。換句話說，制劑中更高濃度的治療劑可以被更緩慢地釋放，和/或在更小劑量的制劑中被釋放，以實現(xiàn)治療劑的總體釋放速率是相等的。就陰道給藥而言，制劑優(yōu)選地保持附著于上皮表面達約24至48小時或以上。這類結(jié)果可以在臨床上歷經(jīng)不同時間階段加以測量，測試來自陰道的樣本由聚合物的持續(xù)存在引起的pH降低。當交聯(lián)劑的含量為聚合物的約0.1至6重量％、優(yōu)選約1至2重量％時，一般可以達到這種生物粘合水平。還可以利用商業(yè)上用于測量粘合強度的表面張力計測量生物粘合性。通過改變聚合物中的交聯(lián)劑含量，可以調(diào)節(jié)聚合物制劑，以控制過氧化物的釋放速率。適合的交聯(lián)劑包括二乙烯二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-l,5-己二烯和相似的試劑。優(yōu)選用在這樣一種制劑中的聚合物是polycarbophil，U.S.P.，它在商業(yè)上可以從Noveon，Inc.，Cleveland,Ohio獲得，商品名為N0VE0N逸-AA1。polycarbophil是一種與二乙烯二醉交聯(lián)的聚羧酸。在697專利中提到了其他可以用在這樣一種藥物釋放系統(tǒng)制劑中的生物粘合性聚合物。例如，它們包括與3，4-二幾基-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物和與二乙烯苯交聯(lián)的聚異丁烯酸聚合物。通常，這些聚合物將不釆用它們的鹽形式，因為這將顯著降低它們的生物粘合能力。二價鹽降低生物粘合性的程度最大，例如鈣鹽.一價鹽不會趨于如此大程度地減少生物粘合性，例如鈉鹽.這類生物粘合性聚合物可以借助常規(guī)的自由基聚合技術(shù)加以制備，引發(fā)劑例如過氧化苯甲酰、偶氮雙異丁腈等。在697專利中提供了有用12的生物粘合劑的示范性制備。生物粘合性制劑可以是凝膠劑、霜劑、片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、膜劑的形式或者任何其他藥學上可接受的形式，它粘附于黏膜，不容易洗去。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是凝膠劑的形式。另外，可以將諸如697專利所教導的添加劑與制劑中的交聯(lián)聚合物混合，以最大化釋放系統(tǒng)的所需功效或者令患者舒適。這類添加劑例如非限制性地包括潤滑劑、增塑劑、防腐劑、凝膠形成劑、片劑形成劑、烷基形成劑、栓劑形成劑、膜劑形成劑、霜劑形成劑、崩解劑、包衣劑、粘合劑、載體、著色劑、味道和/或氣味控制劑、濕潤劑、粘度控制劑、pH調(diào)節(jié)劑和相似的常用試劑。本發(fā)明組合物可以以本領域已知的多種方式釋放至陰道，例如(非限制性)活塞、沖洗器和手工。一種釋放方法是^f吏用類似于美國設計專利No.D345，211和D375，352所述的裝置。這些裝置是長圓形的中空管狀容器，一端能夠打開，另一端在密封容器內(nèi)含有所要釋放的大多數(shù)組合物，患者使用起來相當容易。容器還能維持制劑和治療劑在密封、無菌的環(huán)境中直至使用。一旦使用，打開這樣一種容器，將開口端插入陰道，擠壓另一端，將容器的內(nèi)容物釋放至陰道內(nèi)。本發(fā)明因而可以用于治療疼痛的原因，釋放足量治療劑至患病組織達延長了的時間階段.釋放系統(tǒng)提供恒定的藥物來源，所達到的濃度影響組織的收縮性，同時保持足夠低的全身濃度，以避免不利效果。局部麻醉劑一般將采用它的堿性或未質(zhì)子化形式.這種形式的麻醉劑僅可微溶于水。在另一種形式中，麻醉劑可以采用水溶性鹽，例如鹽酸鹽。麻醉劑的未質(zhì)子化形式是通過細胞膜擴散到達作用部位所必要的。陽離子屬優(yōu)先作用于Na+通道。在優(yōu)選的實施方式中，麻醉劑采用堿性形式，并且懸浮在凝膠劑或凝膠化片劑中供釋放。局部麻醉劑、例如利多卡因，作用于子宮肌肉充當抗心律失常劑，逆轉(zhuǎn)子宮運動障礙，作為預防與運動障礙而非收縮頻率有關(guān)的子宮痛性痙棗的手段。麻醉劑還通過限制由節(jié)律障礙性收縮所致退行性月經(jīng)來預防子宮內(nèi)膜異位，還可以在伴有與痛經(jīng)有關(guān)的輕微子宮內(nèi)膜異位的不孕癥婦女中幫助精液轉(zhuǎn)運。麻醉劑的典型口服或注射形式將需要達到較高血液水平，目的是達到足以證明抗節(jié)律障礙功效的子宮組織水平。進而，所謂的"觸發(fā)點"注射將趨于導致更高的血液水平，與本發(fā)明制劑相比，在給藥的適宜性和舒適性方面表現(xiàn)明顯的缺點。實施例按照本發(fā)明可以制備下列示范性制劑。所有成分均以重量百分比列出。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例12實施例13實施例14實施例15實施例16實施例17布洛芬2,502.502.502.502.502.50PolycarbophilUSP1.000.751.251.501.000.75Natrosol250HHX2.002.251.501.502.002.00甘油USP/BP12.9012.9012.9012.9015.0012.90山梨酸NF/BP0.080.080.080.080.080.08雍基苯甲酸甲酯NF，EP0.180.180.180.180.180.18純化水USP/EP81.3481.3481.5981.3479.2481.59實施例18實施例19實施例20實施例21實施例22布洛芬5.005.005.001.251.25PolycarbophilUSP1.001.001.001.000.75Carbopol974PNF1.001.50Natrosol250HHX2.001.002.002.00甘油USP/BP12.9012.9012.9012.9012.90山梨酸NF/EP0.800.800.800.800.80羥基苯甲酸甲酯0.180.180.180.180.18純化水USP/EP78.1278.1278.6281.8782.12實施例23實施例24實施例25實施例26實施例27實施例28地爾硫革2.502.502.502.502.502.50PolycarbophilUSP1.000.751.251.501.000.75Natrosol250HHX2.002.251.501.502.002.00甘油USP/BP12.9012.9012.9012.9015.0012.90山梨酸NF/EP0,080.080.080.080.080.08雍基苯曱酸曱酯NF，EP0.180.180.180.180.180.18純化水USP/EP81.3481.3481.5981.3479.2481.5915實施例29實施例30實施例31實施例32實施例33地爾硫革3.503.503.501.251.25PolycarbophilUSP1.001.001.001.000.75Carbopol974PNF1.001.50Natrosol250HHX2.001.002.002.00甘油USP/BP12.9012.9012.9012.9012.90山梨酸NF/EP0.800.800.800.800.80羥基苯甲酸甲酯NF,EP0.180.180.180.180.18純化水USP/EP79.6279.6280.1281.8782.12適合于抗節(jié)律障礙劑陰道釋放的制劑的非限制性實例包含polycarbophil、carbopol、Natrosol、甘油、山梨酸、羥基苯甲酸曱酯和純化水，混合有抗節(jié)律障礙劑，優(yōu)選利多卡因或布洛芬。山梨酸和羥基苯甲酸甲酯是防腐劑，它們可以用其他已知的防腐劑代替，例如苯甲酸、對羥基苯甲酸丙酯或丙酸。carbopol是凝膠形成劑，優(yōu)選Carbopol974P,但是可以用其他凝膠形成劑代替，包括但不限于Carbopol934P、Carbopol980、曱基纖維素或丙基纖維素.Natrosol250HHX是粘度增強劑，但是可以用其他已知的粘度增強劑代替，例如甲基纖維素或丙基纖維素.甘油是濕潤劑；可供替代的濕潤劑例如包括丙二醇和一縮二丙二醇。正如將為本領域技術(shù)人員所顯而易見的，可以改變組合物以影響某些性質(zhì)。例如，可以調(diào)節(jié)生物粘合性聚合物的濃度，以提供更大或更小的生物粘合性。通過改變pH或者改變聚合物或凝膠形成劑的濃度，可以改變粘度.還可以酌情改變pH，以影響制劑的釋放速率或生物粘合性。所有成分都是熟知的，容易在工業(yè)上從已知的供應商獲得。因而，本發(fā)明提供抗節(jié)律障礙劑陰道給藥的用途和組合物，用于治療與節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛。延時釋放制劑使有效的局部治療成為可能，也不會導致血液水平足以誘發(fā)不利的副作用。本說明書提到的任意所有出版物和專利申請是本發(fā)明所屬
技術(shù)領域：
技術(shù)人員技術(shù)水平的例證。所有出版物和專利申請都結(jié)合在此作為參考，其程度仿佛每一出版物或?qū)＠暾埍粏为毦唧w結(jié)合在此作為參考。不言而喻，本發(fā)明并不限于本文所闡述的確切形態(tài)。因此，本領域普通技術(shù)人員從本文公開內(nèi)容或者借助常規(guī)實驗方法所容易達到的所有適宜修改都被視為屬于隨附權(quán)利要求書所限定的發(fā)明精神與范圍。權(quán)利要求1、陰道用藥物組合物，用于治療或預防與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛或者治療或改善與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的不孕癥，該組合物包含治療有效量的抗節(jié)律障礙治療劑和藥學上可接受的延時釋放生物粘合性載體。2、權(quán)利要求1的組合物，其中該載體包含生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。3、權(quán)利要求2的組合物，其中該聚合物包含polycarbophil。4、權(quán)利要求2的組合物，其中該抗節(jié)律障礙治療劑包含一種或多種藥物，選自由冠脈抗心律失常劑、局部麻醉劑、鉤通道阻滯劑、內(nèi)分泌劑、前列腺素阻滯劑、非類固醇性消炎藥、C0X抑制劑、凝血噁烷合成酶抑制劑和白三烯抑制劑組成的組。5、權(quán)利要求3的組合物，其中該抗節(jié)律障礙治療劑包含一種或多種藥物，選自由可卡因、氯普魯卡因、丁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、左丁哌卡因、噻吩卡因、羅哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙嗎卡因、達克羅寧、依替卡因、普魯卡因、丙美卡因、二丁卡因、丙嗎卡因、利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普魯卡因酰胺、奎尼丁、丙吡胺、乙嗎噢溱、普羅帕酮、氟卡尼、索他洛爾、溴爺銨、胺碘酮、維拉帕米、地爾硫萆、地高辛、洋地黃毒苷、腺苷、普萘洛爾、艾司洛爾、N-乙酰普魯卡因酰胺、阿洛地平、爺普地爾、地爾硫萆、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、維拉帕米、pirmagrel、歧唑氧苯、棄白通、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、lurbiprofen、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮洛酸、甲氯芬那酸、芬那酸、美羅昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、阿司匹林、塞來考昔、羅非考昔和伐地考昔組成的組。6、權(quán)利要求2的組合物，其中該治療劑包含利多卡因。7、權(quán)利要求5的組合物，其中該治療劑是濃度約2至10重量％的利多卡因。8、權(quán)利要求5的組合物，其中該組合物是如此制備的，以便約1至1.5g單一劑量組合物將在給藥后歷經(jīng)至少約24小時釋放約20至150mg利多卡因。9、權(quán)利要求8的組合物，其中該組合物是如此制備的，以便單一劑量將歷經(jīng)至少約48至72小時釋放治療劑。10、陰道用藥物組合物，用于治療或預防與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛或者治療或改善與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的不孕癥，該組合物包含治療有效量的局部麻醉治療劑和藥學上可接受的延時釋放生物粘合性載體。11、權(quán)利要求10的組合物，其中該栽體包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。12、權(quán)利要求ll的組合物，其中該治療劑是利多卡因。13、權(quán)利要求12的組合物，其中該聚合物是polycarbophil。14、治療或預防骨盆痛或者治療或改善不孕癥的方法，包含將一種組合物陰道給藥，該組合物包含治療有效量的抗節(jié)律障礙治療劑和藥學上可接受的生物粘合性載體，它在給藥后歷經(jīng)延長了的時間階段釋放該治療劑。15、權(quán)利要求14的方法，其中該治療劑歷經(jīng)至少24小時被釋放。16、權(quán)利要求15的方法，其中該治療劑歷經(jīng)至少48小時被釋放。17、權(quán)利要求16的方法，其中該治療劑歷經(jīng)至少72小時被釋放。18、權(quán)利要求15的方法，其中該載體包含生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。19、權(quán)利要求18的方法，其中該栽體包含polycarbophil，該治療劑包含利多卡因。20、權(quán)利要求18的方法，其中該治療劑是利多卡因，利多卡因的給藥劑量歷經(jīng)至少約48小時釋放約20至100邁g利多卡因。21、權(quán)利要求20的方法，其中約每2至3天給藥，以治療或預防骨盆痛。22、權(quán)利要求14的方法，其中該治療劑是局部麻醉劑，該栽體包含生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物。23、權(quán)利要求22的方法，其中該治療劑是利多卡因，該載體包含polycarbophi1。24、權(quán)利要求18的方法，其中該治療劑包含一種或多種藥物，選自由可卡因、氯普魯卡因、丁卡因、丙胺卡因、曱哌卡因、丁哌卡因、左丁哌卡因、瘞吩卡因、羅哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙嗎卡因、達克羅寧、依替卡因、普魯卡因、丙美卡因、二丁卡因、丙嗎卡因、利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普魯卡因酰胺、奎尼丁、丙吡胺、乙嗎噻嗪、普羅帕酮、氟卡尼、索他洛爾、溴芐銨、胺碘酮、維拉帕米、地爾疏革、地高辛、洋地黃毒苷、腺苷、普萘洛爾、艾司洛爾、N-乙酰普魯卡因酰胺、阿洛地平、節(jié)普地爾、地爾硫蕈、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、維拉帕米、pirmagrel、噠唑氧苯、棄白通、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、lurbiprofen、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮洛酸、曱氯芬那酸、芬那酸、美羅昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普喚、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、阿司匹林、塞來考昔、羅非考昔和伐地考昔組成的組。25、治療或預防子宮節(jié)律障礙的陰道用藥物組合物，包含藥學上可接受的延時釋放生物粘合性栽體和一種或多種治療劑，選自由冠脈抗心律失常劑、局部麻醉劑、鈣通道阻滯劑、內(nèi)分泌劑、前列腺素阻滯劑、非類固醇性消炎藥、C0X抑制劑、凝血噁烷合成酶抑制劑和白三烯抑制劑組成的組，26、權(quán)利要求25的組合物，其中該栽體包含生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物，一種或多種治療劑選自由局部麻醉劑、NSAIDS和鉤通道阻滯劑組成的組。27、權(quán)利要求27的組合物，其中該聚合物是polycarbophi1，一種或多種治療劑包括利多卡因。28、用在人或動物體治療方法中的陰道用藥物組合物，包含抗節(jié)律障礙治療劑和藥學上可接受的延時釋放生物粘合性栽體。29、用在人或動物體治療方法中的陰道用藥物組合物，包含治療有效量的局部麻醉治療劑和藥學上可接受的延時釋放生物粘合性載體。30、抗節(jié)律障礙治療劑和藥學上可接受的延時釋放生物粘合性載體在陰道給藥藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預防骨盆痛或者改善不孕癥，其中該疼痛或不孕癥與子宮節(jié)律障礙有關(guān)。31、局部麻醉治療劑和藥學上可接受的延時釋放生物粘合性載體在陰道給藥藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預防骨盆痛或者改善不孕癥，其中該疼痛或不孕癥與子宮節(jié)律障礙有關(guān)。全文摘要本發(fā)明涉及緩解與子宮節(jié)律障礙有關(guān)的骨盆痛或不孕癥的藥物組合物。該組合物包括局部給藥的抗節(jié)律障礙治療劑和生物粘合性延時釋放載體。組合物可以在延時釋放制劑中被釋放，該制劑包括生物粘合性、水可溶脹性、水不溶性、交聯(lián)聚羧酸聚合物，例如polycarbophil。治療劑可以是局部麻醉劑，例如利多卡因。本發(fā)明還涉及治療或預防骨盆痛或者治療或改善不孕癥的方法，該方法向所要治療的患者陰道內(nèi)插入抗節(jié)律障礙治療劑與生物粘合性載體的混合物。文檔編號A61KGK101327326SQ200810096268公開日2008年12月24日申請日期2002年10月28日優(yōu)先權(quán)日2001年10月29日發(fā)明者D·德奇格勒,H·L·勒文,W·J·博羅格納申請人:哥倫比亞實驗室(百慕大群島)有限公司