專利名稱：最小化與奧昔布寧療法有關(guān)的副作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于最小化與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物副作用的組合 物和方法.因此，本發(fā)明涵蓋藥物科學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他健康科學(xué)的領(lǐng)域.
背景技術(shù)：
口服奧昔布寧目前用于治療各種形式的膀胱活動(dòng)過度和尿失禁. 確切地說，奧昔布寧有效治療神經(jīng)原性膀胱障礙.這類障礙的緩解歸 因于抗膽堿能與抗痙攣?zhàn)饔?，這種作用是由奧昔布寧賦予副交感神經(jīng) 系統(tǒng)和尿道膀胱逼肌的.
一般認(rèn)為，盡管這種抗膽堿能活性有助于奧昔布寧的臨床有用性， 不過它也有助于某些不適的藥物副作用，例如口干、頭牽、視覺模糊 和便秘.更具體而言，這些體驗(yàn)一般歸因于奧昔布寧的活性代謝產(chǎn)物、 例如N-脫乙基奧昔布寧的有無與多少.在大多數(shù)使用目前的奧昔布寧 制劑的患者中都觀察到了上述藥物副作用.在有些情況下，這些副作 用嚴(yán)重到足以迫使患者中斷治療.
有答于此，迫切需要用于給以奧昔布寧的組合物和方法，幫助最 小化上迷藥物副作用的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性.
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明提供最小化與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物副作用的方 法，該方法包含對(duì)受治療者給以包含奧普布寧的藥物組合物的步碟， 以便奧昔布寧血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)與奧昔布寧代謝產(chǎn)物
之比為約0.5:1至約5:1.藥物副作用可以是由奧昔布寧給藥所導(dǎo)致 的任何到作用，例如在本質(zhì)上是抗膽堿能的和/或抗毒蕈減的。
已知的奧昔布寧副作用的具體實(shí)例包括但不限于胃腸/泌尿生殖 作用、神經(jīng)系統(tǒng)作用、心血管作用、皮膚病學(xué)作用和眼部作用等.
可用于與本發(fā)明方法聯(lián)用的釋放制劑包括但不限于口服、腸胃外、透皮、吸入或可植入制劑.在本發(fā)明的一個(gè)方面，該釋放制劑是 透皮幹放的制劑.
奧普布寧具有手性分子中心,于是存在(R)-與(S)-異構(gòu)體.被代 謝后，奧普布寧生成代謝產(chǎn)物，例如N-脫乙基奧昔布寧，它也可以存 在(R)-與(S〉-異構(gòu)體或其組合.本發(fā)明的方法具體涵蓋奧普布寧及其
任意對(duì)應(yīng)的代謝產(chǎn)物的每種異構(gòu)體.例如，在一方面，(R)-奧昔布寧 與(S)-奧昔布寧的平均血漿AUC比為約0.7:1.在另一方面，(R)-N-
脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約0. 4:1至約1. 6:1。 在一方面，該平均AUC比可以是約1:1。在另一方面，(R)-N-脫乙基 奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.5:1至約 1.3:1.例如，該平均AUC比可以是約0.9:1.在另一方面，代謝產(chǎn)物 的平均峰血漿濃度可以小于約8ng/扱l.
還提供用于對(duì)受治療者給以奧昔布寧的藥物組合物，包含提供奧 昔布寧與奧昔布寧代謝產(chǎn)物的AUC比從約0. 5:1至約5:1的奧昔布寧。
適合于該組合物的劑型實(shí)例包括口服、腸胃外、透皮、吸入或 可植入類型的組合物.在一方面，該組合物是透皮組合物.
組合物可以含有各種(R)-與(S)-異構(gòu)型的奧昔布寧或其混合物. 進(jìn)而，組合物還可以包括(R)-與(S)-異構(gòu)型的奧昔布寧代謝產(chǎn)物.在 本發(fā)明的一個(gè)方面，組合物的(K)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均 AUC比為約0.7:1.在另一方面，本發(fā)明組合物的(R)-N-脫乙基奧昔布 寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.4:1至約1.6:1.在另外一方 面，該比例為約1:1,在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比可以是約0.5:1至約1.3:1.在一方面， 該比例為約0.9:1。在另外一方面，平均峰代謝產(chǎn)物血漿濃度可以小 于約8ng/mL
本發(fā)明的組合物可以包括藥學(xué)上可接受的栽體和其他成分，視具 體劑型的特定需要而定.這類成分是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的.例如參 見Gennaro， A. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington:藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)第19版(1995),全文引用在此作為參考文獻(xiàn).例如，透皮制劑包括但不限于滲透增強(qiáng)劑、抗刺激劑、粘 性調(diào)節(jié)劑及其組合.
已經(jīng)相當(dāng)廣泛地概述了本發(fā)明的重要特征，以便可以更好地理解 下列詳細(xì)說明，更好地領(lǐng)會(huì)本發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域的貢獻(xiàn).結(jié)合附閨和權(quán)利
要求書，本發(fā)明的其他特征將因下列發(fā)明的詳細(xì)說明而變得更加清楚， 或者可以通過本發(fā)明的實(shí)施而獲悉. 附圖的筒要說明
閨1是5mg奧昔布寧立即釋放口服劑型給藥后測量的總奧昔布寧 和N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度圖示.
困2是按照本發(fā)明透皮給藥后測量的總奧昔布寧和N-脫乙基奧昔 布寧血漿濃度圖示，時(shí)間跨度從開始奧昔布寧給藥到此后24小時(shí).
圖3是按照本發(fā)明透皮給藥后測量的總奧昔布寧和N-脫乙基奧昔 布寧血漿濃度圖示，時(shí)間跨度從開始奧昔布寧給藥到此后96小時(shí)，和 第96小時(shí)除去透皮系統(tǒng)后的12小時(shí).
圖4是按照本發(fā)明用奧昔布寧透皮給藥治療膀胱活動(dòng)過度患者的 結(jié)果圖示，并與5mg立即釋放奧昔布寧口服片治療進(jìn)行比較，記錄尿 失禁發(fā)作的次數(shù).
圖5是由接受本發(fā)明奧昔布寧透皮給藥治療的膀耽活動(dòng)過度受治 療者報(bào)告的抗膽堿能副作用的固示，并與5mg奧昔布寧立即釋放口服 片治療進(jìn)行比較.
圖6是給以5mg立即釋放口服片后奧普布寧和N-脫乙基奧昔布寧 的(R)與(S)異構(gòu)體血漿濃度圖示.
圖7是按照本發(fā)明透皮給藥后奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧的(R) 與(S)異構(gòu)體血漿濃度圖示.
詳細(xì)說明
A. 定義
在描迷和要求保護(hù)本發(fā)明時(shí)，將按照下列定義使用下列術(shù)語. 單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文有清楚的相反指示.因此， 例如，紫合劑"的提法包括一種或多種這樣的粘合劑，試形劑"的提法包括一種或多種這樣的賦形劑.
"奧昔布寧"表示由若干IUPAC名稱已知的化合物，例如ot-環(huán)己 基-a-羥基-苯乙酸4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯；a-苯基環(huán)己烷乙醇酸 4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯；和4-二乙氨基-2-丁炔基苯基環(huán)己基乙醇 酸酯.奧昔布寧加成鹽、即奧昔布寧HC1，列在《默克索引》第12版 中，1193頁，登錄號(hào)7089 (1996).本文所用的"奧昔布寧"包括奧 昔布寧游離減，它的酸加成鹽，例如奧昔布寧HC1,它們的類似物和 其有關(guān)的化合物、異構(gòu)體、多晶型和前體藥物. 一般已知奧昔布寧可 以以一種或兩種它的異構(gòu)型存在，已知為(R)-與(S)-異構(gòu)體，或這兩 種異構(gòu)體的混合物.這些異構(gòu)型和它們的混合物都屬于本發(fā)明的范閨.
"給藥"和給以"表示向受治療者呈遞藥物的方式。給藥可以 采用各種本領(lǐng)域已知的途徑，例如口服、腸胃外、透皮、吸入、植入 等。因此，口服給藥可以是包含藥物的口服劑型的吞咽、咀嚼、吮吸. 腸胃外給藥可以是靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下等注射藥物組 合物.透皮給藥可以是透皮制劑在皮膚表面上的涂敷、鋪展、轉(zhuǎn)動(dòng)、 粘貼、澆注、按壓、摩擦等.這些和其他給藥方法都是本領(lǐng)域熟知的.
術(shù)語啡口服給藥"代表其中不是以固體或液體口服劑型提供藥 物組合物的任意給藥方法，其中這類固體或液體口服劑型在傳統(tǒng)上打 算基本上在遠(yuǎn)離口腔和/或頰腔的胃腸道內(nèi)釋放藥物.這類固體劑型包 括常規(guī)的片劑、膠嚢劑、caplet等，它們基本上不在嘴或口腔內(nèi)釋放 藥物.
已知很多口服液體劑型、例如溶液、懸液、乳劑等和一些固體口 服劑型在這些制劑的吞咽期間可以在嘴或口腔內(nèi)釋放一部分藥物。不 過，由于它們經(jīng)過嘴和口腔的時(shí)間非常短，在嘴或口腔內(nèi)藥物從這些 制劑的釋放被枧為微小的或微弱的.因此，被設(shè)計(jì)用來在嘴內(nèi)釋放藥 物的顛用貼劑、粘合膜、舌下片和錠劑是出于這些目的的非口服組合 物'
另外，認(rèn)為術(shù)語,口服"包括腸胃外、透皮、吸入、植入和陰 道或直腸制劑和給藥.進(jìn)而，植入制劑包括在術(shù)語啡口服"中，與植入的物理位置無關(guān).確切地說，被特別設(shè)計(jì)用于植入和保留在胃腸 道內(nèi)的植入制劑是已知的.這類植入物也被視為非口服的釋放制劑， 因此為術(shù)語非口服"所涵蓋.
術(shù)語雙治療者"表示可以受益于本發(fā)明藥物組合物或方法給藥 的哺乳動(dòng)物.受治療者的實(shí)例包括人和其他動(dòng)物，例如馬、豬、牛、 狗、貓、兔和水生動(dòng)物.
本文所用的術(shù)語,劑"和勉合物"是可互換使用的.術(shù)語突 物"用于表示藥理活性物質(zhì)或組合物.這些本領(lǐng)域的術(shù)語在藥學(xué)和醫(yī) 學(xué)領(lǐng)域是熟知的.
術(shù)語資皮"表示有利于藥物穿過皮膚表面的給藥途徑，其中對(duì) 皮膚表面給以透皮組合物.
術(shù)語t膚"或"皮膚表面"意味著不僅包括受治療者的外部皮 膚，包含一個(gè)或多個(gè)表皮層，而且包括可以給以藥物組合物的粘膜表 面.粘膜表面的實(shí)例包括呼吸腔(包括鼻和肺)、口腔(嘴和頰)、 陰道腔和直腸腔的粘膜。因此術(shù)語透皮"也可以涵蓋透粘膜".
術(shù)語^強(qiáng)"或,透增強(qiáng)"表示皮膚對(duì)藥物的滲透性增加，以 便提高藥物透過皮膚的速率.因此，(滲透增強(qiáng)劑"或簡單的贈(zèng)強(qiáng) 劑"表示實(shí)現(xiàn)這種滲透增強(qiáng)的試劑或試劑混合物.
增強(qiáng)劑的嗜效量"表示有效增加藥物透過皮膚至選定程度的量.
用于測定滲透增強(qiáng)劑特征的方法是本領(lǐng)域熟知的.例如參見Merritt 等,Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release (控制釋放雜志)61 (1984),全文引用在此作為參考文獻(xiàn)。
"有效量"或^治療有效量"或相似術(shù)語意味著藥物在治療一種 該藥物已知對(duì)其有效的疾病時(shí)足以達(dá)到治療效果但無毒的量.有效量 的確定是藥學(xué)與醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域的公知技術(shù)常識(shí).例如參見Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics (傳染 病學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)?？?，vol. 8 (1986),
術(shù)語"平均"、貨學(xué)平均"、"平均值"或相似術(shù)語在與數(shù)字聯(lián)用時(shí)表示樣本的所有單個(gè)現(xiàn)察或項(xiàng)目的總和除以樣本中的項(xiàng)目數(shù).
術(shù)語"基質(zhì)"、"基質(zhì)系統(tǒng)"或"基質(zhì)貼"意味著在聚合相中溶 解或分散有有效量藥物的組合物，它還可以含有其他成分，例如滲透 增強(qiáng)劑和其他可選的成分.該定義意味著包括這樣的實(shí)施方式，其中 該聚合相被層壓于壓力敏感粘合劑或者在覆蓋粘合劑內(nèi)使用.
基質(zhì)系統(tǒng)還可以包含粘合層，具有貼于遠(yuǎn)表面上的不透性背膜和 在透皮用藥之前粘合劑近表面上的釋放襯，背膜保護(hù)基質(zhì)貼的聚合相， 防止藥物和/或可選成分釋放到環(huán)境中.釋放村起到類似于不透性背膜 的作用，但是在貼劑對(duì)皮膚用藥之前從基質(zhì)貼上除去，如上所述。具 有上述一般特征的基質(zhì)貼是透皮釋放領(lǐng)域已知的。例如參見美國專利
No. 5,985,317、 5,783,208、 5,626,866、 5,227,169，全文引用在此 作為參考文獻(xiàn).
"局部制劑"表示這樣一種組合物，其中藥物可以直接應(yīng)用于皮 膚表面，從中釋放有效量的藥物，
"藥物副作用"表示與藥物用于受治療者有關(guān)的任何不利事件， 包括如下發(fā)生在藥物產(chǎn)品用在專業(yè)實(shí)踐過程中的不利事件；因藥物
劑量過多而發(fā)生的不利事件，不論無意還是有意；因藥物濫用而發(fā)生
的不利事件；因停藥而發(fā)生的不利事件；和任何預(yù)期藥理作用的失敗. 藥物副作用可以引起個(gè)人進(jìn)行正常生命功能的能力的本質(zhì)破壞。在有 些情況下，藥物副作用可以是嚴(yán)重的或威脅生命的.
盡管有些藥物副作用可以預(yù)期，不過在有些情況下，這樣的作用 可能是預(yù)料不到的.預(yù)料不到"表示以前尚未被有關(guān)政府機(jī)構(gòu)(例
如美國食品與藥品管理局)歸類和/或尚未被目前的藥物產(chǎn)品標(biāo)簽提供 的藥物副作用.
預(yù)料不到的副作用可以包括這樣的事件，它們可以在癥狀上和病 理生理學(xué)上與已知事件有關(guān)，但是由于嚴(yán)重性或特異性更高而不同. 例如，在這種定義下，如果已知的事件是肝酶升高或肝炎，那么肝壞 死將是預(yù)料不到的(因?yàn)閲?yán)重性更高)'類似地，如果已知的事件是 腦血管意外，那么腦血栓栓塞和腦結(jié)節(jié)性脈管炎將是預(yù)料不到的(因?yàn)樘禺愋愿?.關(guān)于藥物副作用的更全面的定義和說明，參見21
C. F. R. § 314. 80,全文引用在此作為參考文獻(xiàn).
大多數(shù)與奧昔布寧療法有關(guān)的副作用可以分為抗膽堿能和/或抗 毒蕈堿類.某些與奧昔布寧有關(guān)的副作用已經(jīng)在Physician's Desk Reference (醫(yī)師案頭參考)中分為心血管作用、胃腸/泌尿生殖作用、 皮膚病學(xué)作用、神經(jīng)系統(tǒng)如用和眼部作用等類.
心血管副作用的實(shí)例包括但不限于心悸、心動(dòng)過速、血管舒張 及其組合.皮膚病學(xué)副作用的實(shí)例包括但不限于出汗減少、皮務(wù)及 其組合.胃腸/泌尿生殖副作用的實(shí)例包括但不限于便秘、胃腸運(yùn)動(dòng)減
少、口干、惡心、尿躊躇與潴留及其組合.神經(jīng)系統(tǒng)副作用的實(shí)例包 括但不限于無力、頭暈、瞌睡、幻覺、失眠、不安靜及其組合.眼
部副作用的實(shí)例包括但不限于弱視、睫狀肌麻痹、流淚減少、瞳孔 散大及其組合.其他副作用的實(shí)例包括但不限于陽痿和泌乳抑制. 副作用的更廣泛列舉可以見于奧昔布寧制劑的標(biāo)簽，由正規(guī)機(jī)構(gòu)提供.
術(shù)語"最小化"及其語法上的等價(jià)提法表示降低一種或多種藥物 副作用在既定受治療者或受治療者群體中的頻率和/或嚴(yán)重性.已知受 治療者群體可以在大小上比可能經(jīng)歷藥物和/或其副作用的一般群體 小得多.
還已知用于測定藥物副作用頻率和/或嚴(yán)重性降低的方法所得結(jié) 果可以受變量的影響，例如受治療者內(nèi)和受治療者間的因素.不過， 還已知某些科學(xué)上被接受的方法可以用于進(jìn)行研究，這類研究結(jié)果在 統(tǒng)計(jì)學(xué)上是可靠的.這類方法和這類方法結(jié)果的解釋是本領(lǐng)域熟知的. 例如參見Robert R. Sokal & F. J咖es Rohlf， Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research
(生物統(tǒng)計(jì)學(xué)生物研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理與實(shí)踐)第2版(1969),全文 引用在此作為參考文獻(xiàn).
措辭,線下面積"、"血漿濃度-時(shí)間曲線下面積"或相似術(shù)語 在藥物領(lǐng)域中是熟知的.這些數(shù)值是這樣計(jì)算的，將既定藥物或其代 謝產(chǎn)物的血漿濃度作為時(shí)間的函數(shù)所得數(shù)據(jù)作圖，X軸一般代表時(shí)間，Y軸一般代表血漿濃度.然后將連接各數(shù)據(jù)點(diǎn)所形成的線下面的面積 統(tǒng)一為數(shù)值.例如參見Milo Gibaldi & Donald Perrier, PharmacoKinetics (藥動(dòng)學(xué))第2版(1982). AUC乘以所測量物質(zhì)的廊 清率或總體廓清率(CL),得到所測量物質(zhì)(藥物或其一種或多種代謝 產(chǎn)物)總量或總劑量的估計(jì)值.由于在藥物試劑、例如奧昔布寧的各
種制劑和/或組合物給藥期間存在于受治療者個(gè)體中的生理和/或環(huán)境 因素，血漿濃度、AUC和CL可以發(fā)生受治療者間與受治療者內(nèi)差異. 因此，個(gè)體與平均數(shù)值可能存在變異性，不過一般趨勢和相互關(guān)系得
以保持，并且是可再現(xiàn)的.
濃度、量、溶解度和其他數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)在本文中可以以一定范閨表示. 可以認(rèn)為，這樣的范圍僅是為了方便和簡明而使用的，應(yīng)當(dāng)被靈活地 理解為不僅包括作為范圍限度而被明確引用的數(shù)值，而且包括涵蓋在 該范圍內(nèi)的所有單個(gè)數(shù)值或子范圍，如同每個(gè)數(shù)值和子范圍也被明確 引用一樣.
例如，0.1至5ng/ml的濃度范圍應(yīng)當(dāng)被解釋為不僅包括明確引用 的濃度下限0. lng/ml和上限5ng/ml，而且包括單個(gè)濃度，例如 0. 2ng/ml、 0. 7ng/ml、 1. 0ng/ml、 2. 2ng/ml、 3. 6ng/ml、 4. 2ng/ml， 和子范圍，例如0. 3-2. 5ng/ml、 1. 8-3. 2ng/ml、 2* 6-4. 9ng/ml等. 在適用這種解釋時(shí)應(yīng)當(dāng)不考慮范閨的寬度或所描述的特征.
B. 本發(fā)明
如上所述，本發(fā)明提供用于給以奧昔布寧的組合物和方法.這些 組合物和方法顯示具有最小化的與奧昔布寧給藥有關(guān)的副作用發(fā)生率 和/或嚴(yán)重性，同時(shí)提供足夠的奧昔布寧以賦予治療上的有益效果.不 打算囿于任何特定理論的是，據(jù)信副作用的最小化在部分程度上是由 于與常規(guī)的口服給藥相比，本發(fā)明組合物和方法減少奧昔布寧代謝產(chǎn) 物、例如N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度.措辭嘴規(guī)的口服給藥"意 味著包括如上所定義的口服制劑，例如包括包含奧昔布寧的立即釋放 或持續(xù)釋放的口服片劑. 一種可利用的這類常規(guī)口服制劑是5mg立即 釋放口服片.1) 與總藥物及代謝產(chǎn)物血漿濃度有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)方面 可以這樣實(shí)現(xiàn)所需的藥動(dòng)學(xué)屬性，例如減少奧昔布寧代謝產(chǎn)物的
血漿濃度，尤其是l)減少奧普布寧的給藥量，2〉降低奧普布寧被機(jī) 體代謝的速率，和/或3)避免或最小化奧昔布寧的首過肝和/或腸代謝. 利用非口服給藥途徑是達(dá)到一種或多種這些目的的一種方法.作為替 代選擇，口服劑型可以被設(shè)計(jì)成模擬非口服給藥，以達(dá)到本文所迷的 血漿濃度和其他藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù).
已經(jīng)進(jìn)行了臨床研究，以證明本發(fā)明的一種實(shí)施方式.進(jìn)行了 16 名健康志愿者的交叉臨床研究，比較奧昔布寧與其代謝產(chǎn)物之一N-脫 乙基奧昔布寧和各自的(R)-與(S)-對(duì)映體組分的血漿濃度和藥動(dòng)學(xué).
用在該研究中的奧昔布寧常規(guī)口服劑型、例如5mg奧昔布寧片產(chǎn) 生比母體藥物顯著更高的奧昔布寧代謝產(chǎn)物、例如N-脫乙基奧昔布寧 血漿濃度(見
圖1).代謝產(chǎn)物與奧昔布寧濃度的平均AUC比在多數(shù) 情況下為約10:1， 一般大于約5:1.
相形之下，當(dāng)以非口服的緩釋組合物給以奧昔布寧時(shí)，例如本發(fā) 明的透皮組合物實(shí)施方式，代謝產(chǎn)物(N-脫乙基奧昔布寧)與奧昔布 寧的平均AUC比要低得多. 一般而言，奧昔布寧代謝產(chǎn)物(N-脫乙基 奧普布寧)與奧昔布寧的平均AUC比小于約2:1.進(jìn)而，在多數(shù)情況 下，該比例小于約1.2:1,該比例經(jīng)常大約為0.9:1 (見圖3).
另外，平均N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度一般小于約8ng/ml，在多 數(shù)情況下小于約5ng/ml.該平均值經(jīng)常小于3ng/ml.
2) 異構(gòu)體的藥動(dòng)學(xué)方面
本發(fā)明人已經(jīng)研究深入上述方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的制劑和方法 顯箸降低某些奧昔布寧代謝產(chǎn)物的特定異構(gòu)體水平，這些降低水平的 代謝產(chǎn)物異構(gòu)體與上述最小化的藥物副作用相互關(guān)聯(lián).
一般已知奧昔布寧以00-或(S)-異構(gòu)體或其組合存在.確切地說， (R)-奧昔布寧已被認(rèn)為在這兩種異構(gòu)體中是活性更高的，利用離體組 織所進(jìn)行的動(dòng)物藥理學(xué)研究表明了這一點(diǎn).例如參見Kachur JF， Peterson JS, Carter JP等，J. Pharm. Exper. Ther.(藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志)1988: 247: 867-872;另見Noronha-Blob L, Kachur JF, .T. Phar邁.Exper. Ther.(藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志)1990; 256: 56-567.照此，(R)-N-脫乙基奧昔布寧是全體代謝產(chǎn)物中活性更髙的 成分，可能比活性更低的(S)-N-脫乙基奧昔布寧更顯箸地有助于藥物 副作用，例如抗膽堿能副作用。例如參見美國專利No. 5, 677,346, 全文引用在此作為參考.
因此，在上述臨床研究期間測量(R)-與(S)-奧昔布寧和其代謝產(chǎn) 物之一 N-脫乙基奧昔布寧的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的血漿濃度.所進(jìn)行的試驗(yàn)揭 示，本發(fā)明導(dǎo)致比常規(guī)口服劑型和給藥方法顯箸更低的(R)-N-脫乙基 奧昔布寧血漿濃度.
圖6顯示常規(guī)的5mg奧昔布寧口服片的血漿濃度?？梢钥吹剑?(R)-N-脫乙基奧昔布寧的濃度最大，是(R)-與(S)-奧昔布寧濃度的若 干倍.兩種活性最高的異構(gòu)體(R)-N-脫乙基奧普布寧與(R)-奧普布寧 在口服給藥后的平均AUC比為約17:1。另外，(R)-N-脫乙基奧昔布寧 與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約1.5:1, (R)-奧昔布寧與 (S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.6:1.這些AUC比始終顯示口服給
藥的奧普布寧導(dǎo)致相對(duì)少量的治療活性(R)-奧昔布寧，即使給以大劑 量的外消旋奧昔布寧也是如此.進(jìn)而，口服給藥導(dǎo)致相對(duì)大量的(R)-N-脫乙基奧昔布寧，這部分最有可能負(fù)責(zé)導(dǎo)致一些或很多藥物副作用.
相形之下，圖7顯示本發(fā)明的(R)-與(S)-異構(gòu)體血漿濃度，這是 在臨床研究期間通過非口服釋放的奧昔布寧實(shí)現(xiàn)的.(R)-奧昔布寧與 (S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.7:1,持續(xù)的(R)-奧昔布寧血漿濃 度類似于口服給藥后所得峰濃度.這種可比性接觸治療活性(R)-奧昔 布寧部分是與本發(fā)明一致的.
因此，利用透皮給藥發(fā)現(xiàn)(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布 寧的平均AUC比被降低了，導(dǎo)致奧昔布寧的活性代謝產(chǎn)物的量大為減 少，同時(shí)提供治療有效量的奧昔布寧.
比較圖4、 5和7，顯然本發(fā)明的組合物和方法提供最佳的代謝產(chǎn) 物、例如(R)-N-脫乙基奧昔布寧與奧昔布寧的血漿濃度比例，以便這些方法和組合物與傳統(tǒng)口服制劑相比最小化與奧昔布寧給藥有關(guān)的副
作用，同時(shí)保持治療上足夠濃度的(R〉-奧昔布寧，以提供奧昔布寧療 法的有益效果.如上所述，這些組合物和方法為奧昔布寧療法提供顯 著的進(jìn)步.
3) 治療方面
利用72名膀胱活動(dòng)過度的受治療人(患者)進(jìn)行功效和與非口服 給以奧昔布寧有關(guān)的藥物副作用的發(fā)生率與嚴(yán)重性的最小化作用的臨 床研究.對(duì)大約一半的患者給以鹽酸奧昔布寧的口服劑型.利用非口 服釋放途徑對(duì)其佘患者給以奧昔布寧，例如透皮的粘合性基質(zhì)貼劑， 為時(shí)約6周.結(jié)果如圖4和5所示。
比較本發(fā)明的非口服、持續(xù)釋放組合物與常規(guī)的5mg 口服奧昔布 寧片劑的治療功效.使用根據(jù)多日患者排尿日志的每天失禁發(fā)作平均 數(shù)作為所需的治療功效指標(biāo).數(shù)據(jù)顯示用本發(fā)明非口服方法治療的個(gè) 體的失禁發(fā)作次數(shù)幾乎等于用口服制劑治療的那些(見圖4).
下面，比較本發(fā)明的非口服、持續(xù)釋放制劑與常規(guī)的立即釋放口 服片劑的藥物副作用發(fā)生率與嚴(yán)重性.選擇口干這一副作用作為本實(shí) 驗(yàn)的指標(biāo).可以看到，服用常規(guī)口服奧昔布寧片的參加者僅有6%報(bào)告 沒有口干.相反，這些參加者的94%報(bào)告體驗(yàn)到一定的口干.
相形之下，用本發(fā)明透皮的粘合性基質(zhì)貼劑治療的參加者有62% 報(bào)告沒有口干.因此，這些參加者僅有38%體驗(yàn)到一定的口干，并且 沒有人認(rèn)為口干是不可耐受的.
這些數(shù)據(jù)顯示，給以奧昔布寧以便獲得最佳的奧昔布寧代謝產(chǎn)物 與奧昔布寧的AUC之比，可以顯著最小化與奧昔布寧給藥有關(guān)的副作 用，同時(shí)充分保留奧昔布寧的治療功效。
4) 本發(fā)明藥動(dòng)學(xué)方面的總結(jié)
從上述藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)可以提出本發(fā)明的下列方面.在一方面，奧昔 布寧代謝產(chǎn)物的平均峰血漿濃度小于約8ng/m1.在另一方面，該代謝 產(chǎn)物的平均峰血漿濃度從約0.5ng/ml至約8ng/邁l;在另外一方面， 該濃度小于約5ng/ml;在另外一方面，該濃度從約1.0ng/ml至約3ng/mL在有些方面，奧昔布寧的代謝產(chǎn)物是N-脫乙基奧昔布寧.
在有些方面，平均奧昔布寧代謝產(chǎn)物AUC減少至不超過奧普布寧 AUC的量，二者比例不超過約2:1.在有些方面，平均奧昔布寧代謝產(chǎn) 物AUC減少至小于約0. 9: lng/ml.
在有些方面，本發(fā)明提供用于對(duì)受治療者給以奧普布寧的組合物 和方法，以便奧昔布寧與奧昔布寧代謝產(chǎn)物的平均AUC比為約0.5:1 至約5:1.在有些方面，該比例從約0.5:1至約4:1;在一些其他方面， 該比例從約1:1至約5:1;在其他方面，該比例從約0.8:1至約2. 5:1; 在一些其他方面，該比例從約0.8:1至約1.5:1.在所有上述方面，
代謝產(chǎn)物可以是N-脫乙基奧昔布寧.
另一種刻畫本發(fā)明方法特征的方式是在治療開始后按一定時(shí)間間 隔指定奧昔布寧與代謝產(chǎn)物的特定血漿濃度'因此，在一方面，奧昔 布寧血漿濃度在奧昔布寧治療開始后約6小時(shí)低于約2. 0ng/m1.在另 一方面，代謝產(chǎn)物血漿濃度在奧昔布寧治療開始后約6小時(shí)也低于約 2. 0ng/m1,
在另一方面，奧昔布寧及其代謝產(chǎn)物的血漿濃度在最初的奧昔布 寧給藥后約24小時(shí)低于約8ng/ml.進(jìn)而，平均穩(wěn)態(tài)奧昔布寧及其代 謝產(chǎn)物的血漿濃度在奧昔布寧治療持續(xù)階段低于約8ng/inl.
在一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均峰與平均AUC約等于或 小于(S) -N-脫乙基奧昔布寧的平均峰與平均AUC.在另 一 方面，(R) -N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9:1。 在另外一方面，(R)-奧昔布寧的平均峰與平均AUC大約等于(R)-N-脫 乙基奧昔布寧.在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基 奧昔布寧之比為約l:l.
在另外的方面，(10-N-脫乙基奧普布寧的平均峰血漿濃度小于約 4ng/ml.在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均峰血漿濃度在約 0. 25至4ng/ml之間，約為1. 5ng/ml。
在一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC為約100ng x hr/ml. 在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC從約30ng x hr/ml至約170ng x hr/ml.
在另外一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧給 藥開始后約6小時(shí)低于約lng/ml.在進(jìn)一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布 寧的血漿濃度在奧普布寧給藥開始后約24小時(shí)低于約2ng/姐l.
治療性奧昔布寧血漿濃度因失禁的嚴(yán)重性而異. 一般而言，低達(dá) 0.5ng/邁l的奧昔布寧血漿濃度即可獲得治療結(jié)果.利用本發(fā)明的方法 可以在治療開始后短至3小時(shí)內(nèi)達(dá)到治療性血液水平，在約24小時(shí)內(nèi) 達(dá)到峰奧昔布寧血漿濃度.不過，這些一般性參數(shù)對(duì)達(dá)到所需血漿水 平的方式?jīng)]有限制.采用產(chǎn)生不同參數(shù)的制劑，不同的釋放方法、速 率和量可以用于實(shí)現(xiàn)所需的血漿濃度.
5) 組合物方面
用于給以這類組合物的任何藥學(xué)上可接受的組合物和方法都可以 用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的所需方面.例如，可以使用口服和非口服的給藥組 合物和方法.非口服的給藥組合物和方法包括腸胃外、植入、吸入和 透皮組合物和方法.
口服組合物和給藥可以由緩釋組合物構(gòu)成，它被設(shè)計(jì)用來在上述 藥動(dòng)學(xué)屬性上模擬本文具體公開的非口服組合物和給藥.本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員將容易理解如何配制和給以這類緩釋口服制劑.這些制劑可 以采取片劑、膠嚢劑、caplet、顆粒劑、包封顆粒劑等，或液體制劑， 例如溶液或懸液.例如參見美國專利No. 5， 840， 754和W0 99/48494, 全文引用在此作為參考文獻(xiàn).
腸胃外組合物和給藥可以包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、皮 下等.這些組合物經(jīng)過制備和給藥，可以提供奧昔布寧的緩慢釋放， 以實(shí)現(xiàn)上述藥動(dòng)學(xué)屬性和治療有益效果.本文提供制備腸胃外使用的 藥庫制劑的一個(gè)具體實(shí)例.用于制備腸胃外使用的持續(xù)釋放藥物、包 含徵球體的一般方法是本領(lǐng)域已知的.例如參見美國專利No. 5,575,987、 5,759,583、 5,028,430、 4, 959， 217和4， 652， 441，全文 引用在此作為參考文獻(xiàn).
植入是一種成熟的提供藥物的長期釋放的技術(shù).本領(lǐng)域已經(jīng)公開了若干可皮下植入的藥具.例如參見美國專利No. 5,985,305、 5， 972， 369和5， 922， 342,全文引用在此作為參考文獻(xiàn).采用這些一般 技術(shù)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠制備和給以可植入的奧昔布寧組合物， 以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的藥動(dòng)學(xué)和治療有益效果.
奧昔布寧透皮給藥制劑的實(shí)例包括但不限于l)局部制劑，例如 軟膏劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、摩絲、氣霧劑和皮膚霜?jiǎng)?)透皮貼 劑，例如粘合性基質(zhì)貼劑和液體藥庫系統(tǒng).其他非口服的實(shí)例包括透 粘膜片劑，例如顛用片、舌下片或錠劑，和栓劑。
除了所需量的奧昔布寧以外，透皮奧昔布寧制劑還可以包括一種 滲透增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑的混合物，目的是增加皮膚對(duì)奧昔布寧的滲 透能力。滲透增強(qiáng)劑的綜合索引由David W. Osborne和Jill J. Henke 公開在他們的題為Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature (技術(shù)文獻(xiàn)中引用的皮膚滲透增強(qiáng)劑)的互聯(lián) 網(wǎng)出版物中，可以在下列網(wǎng)址中找到 pharmtech. com/technical/osborne/osborne. htm， 引用在此作為參 考文獻(xiàn).
更確切地說，已知增強(qiáng)奧昔布寧釋放的滲透增強(qiáng)劑包括但不限于 脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或乙醇酸的脂肪酸醋、甘油三-、二 -與單醋、甘油三乙酸酯、短鏈醇和它們的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以從上列種類的化合物中選擇具體的種類或組合，目的是優(yōu)化所用特
定奧昔布寧組合物的增強(qiáng)效果.
本發(fā)明的透皮制劑可以采取閉合藥具的形式，例如透皮貼劑。這 樣一種透皮貼劑可以是粘合性基質(zhì)貼劑、液體藥庫系統(tǒng)型貼劑、頰用 片劑、錠劑等.可以使用可選的成分，例如粘合劑、賦形劑、背膜等， 各自的需要量將大大取決于所需貼劑的類型，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可 以根據(jù)需要加以確定.用于制備和給以具有上述特征的透皮制劑的方 法是本領(lǐng)域已知的。例如參見美國專利No. 5,862, 555、 5,762,953 和5， 152， 997,全文引用在此作為參考文獻(xiàn).
不過，這些一般性參數(shù)對(duì)可以達(dá)到所需血漿水平的方式?jīng)]有限制.采用產(chǎn)生不同參數(shù)的制劑，不同的釋放方法、速率和量可以用于實(shí)現(xiàn) 所需的血漿濃度. 實(shí)施例
提供下列非口服釋放制劑的實(shí)施例，具有各種含有奧昔布寧的組 成，以更加清楚地理解可能的本發(fā)明組合，決不意味著對(duì)本發(fā)明的限 制.
用在本發(fā)明中的材料來自下列具體來源.材料可以從各種商業(yè)來
源獲得的，沒有提供具體來源.奧昔布寧游離械來自Ceres Chemical Co. Inc., White Plains, NY (USA),奧昔布寧的對(duì)映體、即(R)-與 (S)-異構(gòu)體來自Sepracor. Sepracor, Marlborough, MA (USA), 實(shí)施例1:奧昔布寧粘合性基質(zhì)貼劑的制備
用于上述臨床研究的非口服奧昔布寧釋放藥具是13和/或39cm2 透皮的粘合性基質(zhì)貼劑.制備透皮的粘合性基質(zhì)貼劑的一般方法描迷 在美國專利No. 5,227， 169和5,212， 199中，全文引用在此作為參考 文獻(xiàn).遵照這種一般方法，如下制備本發(fā)明的奧昔布寧貼劑
將奧昔布寧游離堿、甘油三乙酸酯(Eastman Chemical Co., Kingsport, NY)和87-2888丙烯酸共聚物粘合劑(National Starch and Chemical Co., Bridgewater， NJ)混合成均勻的溶液，利用雙區(qū) 域涂敷/干燥/層壓爐(Kraemer Koating, Lakewood, NJ)，按6mg/cm2 (干重)涂在硅氧烷處理過的聚醋釋放襯(Rexham Release, Chicago, IL)上，得到最終的奧昔布寧粘合性基質(zhì)，分別含有15. 4%、9. 0%和75.6 重量96的奧昔布寧、甘油三乙酸酯和丙烯酸共聚物.隨后將50微米厚 的聚乙烯背膜(3M, St. Paul,麗)層壓在含有奧昔布寧的祐合性基質(zhì) 的干燥粘合表面，模切最終的薄層結(jié)構(gòu)，得到大小從13cm2至39cm2的 貼劑.
實(shí)施例2:奧昔布寧生物可降解的微球藥庫注射劑的制備 按照本發(fā)明的方法，用于制備持續(xù)幹放的藥庫注射劑的生物可降 解微球體可以用于釋放奧昔布寧.微球體是通過下列方法制備的
將分子量為12，000的聚-d, l-乳酸("PLA", Birmingham Polvmers.Birmingham, Alabama)溶于二氯甲烷，最終濃度為20重量％.將奧昔 布寧游離堿溶于PLA溶液，最終濃度為4重量96.向配備有安裝了特氟 隆渦輪的真孔攪拌器的水套式反應(yīng)容器(溫度控制在5攝氏度)內(nèi)裝 入含有O. 1% Tween 80的去離子水.
向反應(yīng)容器內(nèi)滴加奧昔布寧/PLA/二氯甲烷溶液，攪拌，使有機(jī)聚 合物相以微粒形式分散在含水溶液內(nèi)。過濾所得懸液，用去離子水洗 滌一次，最后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥，除去二氯甲烷。所得微球體可以 進(jìn)行肌內(nèi)或皮下注射，以提供奧昔布寧的長期系統(tǒng)釋放.
實(shí)施例3:局部奧昔布寧制劑的制備
按照本發(fā)明的方法，局部用藥的含有奧昔布寧的凝膠劑可以用于 釋放奧昔布寧.制備局部凝膠劑的一般方法是本領(lǐng)域已知的.遵照這 種一般方法，如下制備包含奧昔布寧的局部凝膠劑
將95%乙醇(USP)用水(USP)、甘油(USP)和甘油單油酸酯(Eastman
Chemical, Kingsport， NY)稀釋，得到最終的溶液，乙醇/水/甘油/ 甘油單油酸酯的百分比分別為35/59/5/1。然后將奧昔布寧游離堿溶 于上述溶液，濃度為lOmg/克.然后將所得溶液用196羥丙基纖維素 (Aqualon， Wilmington, Delaware)膠凝化，得到最終的奧昔布寧凝 膠劑.將l至2克上迷凝膠劑局部涂用于胸部、軀干和/或手臂上，面 積大約200cm2,進(jìn)行奧昔布寧的局部給藥.
實(shí)施例4:測定奧昔布寧，N-脫乙基奧昔布寧和它們各自的(R)-與(S)-異構(gòu)體在外消旋奧昔布寧口服給藥后的藥動(dòng)學(xué)的臨床研究，并 與透皮給藥的外消旋奧昔布寧比較
對(duì)16名健康志愿者進(jìn)行的臨床研究以交叉方式比較了奧昔布寧、 N-脫乙基奧昔布寧和它們各自的(R)-與(S)-對(duì)映組分的對(duì)比血漿濃度 和藥動(dòng)學(xué)-
從當(dāng)?shù)厝丝谀技】抵驹刚?，包括男性和女性，年齡從19至45 歲-預(yù)先檢查所有志愿者的健康狀況之后，分2個(gè)研究階段向每名參 加的受試者給以透皮奧昔布寧系統(tǒng)達(dá)4天或單一的5mg 口服立即釋放 劑量的奧昔布寧.在整個(gè)研究期間定期采集血樣.按照標(biāo)準(zhǔn)方法從樣本收獲血漿.通過經(jīng)過驗(yàn)證的質(zhì)譜法-各成分的液相色諉分離聯(lián)用，測
量血漿樣本中(R)-與(S〉-奧昔布寧和(R)-與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的 量.Perkin Elmer高效液相色語泵與Chrom Tech AGP 150.2色請柱 聯(lián)用.質(zhì)請儀器是API 300,以MRM掃描方式搡作，帶有電子噴霧電 離.利用標(biāo)準(zhǔn)溶液確認(rèn)被分析物量化的線性響應(yīng)，利用結(jié)合研究樣本 加以分析的定性對(duì)照樣本控制測定法的性能.線性范閨是0.5至 75ng/ml，所有被分析物的線性相關(guān)系數(shù)大于0. 99.
圖1、 2、 3、 6和7顯示這些數(shù)據(jù)的閨示.固1中，在5mg立即釋 放的口服鹽酸奧昔布寧片劑Ditropan Alza Corporation之后顯示 奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布寧血槳濃度.這些片劑是商業(yè)上可得到的， 可以從各種一般性制造商獲得.血漿濃度標(biāo)于垂直軸上，時(shí)間標(biāo)于水 平軸上.可以看到，N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度顯著大于奧昔布寧 血漿濃度.N-脫乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比為約10:1.
圖3闡述奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧在透皮系統(tǒng)用藥期間和之 后的血漿濃度.可以看到，粘合性基質(zhì)貼劑實(shí)施方式的N-脫乙基奧昔 布寧血漿濃度完全符合本發(fā)明所述的參數(shù).N-脫乙基奧普布寧與奧昔 布寧的平均AUC比為約0.9:1， N-脫乙基奧昔布寧的平均血漿濃度小 于約2. 5ng/ml.
圖6和7闡述在上述臨床試驗(yàn)期間測量的奧昔布寧與N-脫乙基奧 昔布寧的各異構(gòu)體的血漿濃度.從圖6可以看到，奧昔布寧的口服給
藥產(chǎn)生相對(duì)高濃度的(R)-N-脫乙基奧昔布寧.這種活性代謝產(chǎn)物部分 以最大濃度存在，是(R)與(S)奧昔布寧濃度的若干倍.(R〉-N-脫乙基 奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約17:1, (R)-N-脫乙基奧昔 布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約1. 5:1.
在透皮奧昔布寧系統(tǒng)用藥之后，活性部分(R)-N-脫乙基奧普布寧 與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約1:1，基本上低于口服給藥之后. 另外，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比 為約0.9:1，與活性(R)-奧昔布寧向(R)-N-脫乙基奧昔布寧的代謝首 過轉(zhuǎn)化基本上更低是一致的.(R)-與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.7:1,類似于口服給藥之后.
基于從在未使用的透皮系統(tǒng)中測定的量減去4天用藥期后剩余在 透皮系統(tǒng)內(nèi)的奧普布寧殘留量，估計(jì)在奧昔布寧的透皮釋放期間所釋 放的奧昔布寧總量更低.4天的平均釋放量為約12mg,或平均約3mg/ 天.在該研究中給以奧昔布寧的口服劑量為5mg,在產(chǎn)品的治療使用 期間可以每12小時(shí)給藥一次，或每日兩次.口服治療每12小時(shí)約5mg 的劑量和透皮治療每12小時(shí)約1. 5mg的劑量形成對(duì)比.
總之，透皮、非口服的奧昔布寧給藥的藥動(dòng)學(xué)闡迷了本發(fā)明有關(guān) 持續(xù)、緩慢的奧普布寧給藥和更低劑量或總量的奧昔布寧給藥的方面.
實(shí)施例5:常規(guī)口服片劑和本發(fā)明透皮制劑的治療功效和抗膽堿能 副作用、主要是口干的發(fā)生率與嚴(yán)重性的對(duì)比分析
對(duì)72名膀胱活動(dòng)過度患者進(jìn)行功效和副作用發(fā)生率的臨床研究. 通過在美國各地區(qū)進(jìn)行獨(dú)立的臨床檢查，募集這些患者.對(duì)大約一半 的患者給以鹽酸奧昔布寧的立即釋放口服劑型.對(duì)其余患者每人給以 一片或多片含有奧昔布寧的13cn^透皮粘合性基質(zhì)貼劑.在這些治療組 中，同時(shí)給以匹配的治療安慰劑，使藥物治療是盲的.在活性口服治 療的情況下，對(duì)患者應(yīng)用安慰劑透皮系統(tǒng)，其中含有除活性藥物奧普 布寧以外的所有活性透皮系統(tǒng)成分.按照同樣的方式，活性造皮治療
組接受不含活性奧昔布寧成分的匹配的口服制劑.
本研究中，患者包括男性和女性，多數(shù)人是63- 64歲的女性.所 有患者都有與膀胱活動(dòng)過度有關(guān)的尿失禁史，證明在沖洗期間平均每 天有至少3次失禁發(fā)作，在此期間沒有使用失禁的醫(yī)藥療法.
治療功效基于從多日患者排尿日志得出的每天經(jīng)歷的失禁發(fā)作平 均數(shù).數(shù)據(jù)以圖形方式顯示在圖4中.
可以看到，用本發(fā)明非口服方法治療的個(gè)體失禁發(fā)作次數(shù)幾乎等 于用口服制劑治療的那些.這清楚地表明本發(fā)明方法和組合物為尿失 禁和膀胱活動(dòng)過度提供治療學(xué)上有效的療法，可與常規(guī)的口服制劑媿 美，例如5mg 口服奧昔布寧片.
還比較了如上給藥的常規(guī)奧昔布寧口服片劑與透皮制劑之間的藥物副作用發(fā)生率和/或嚴(yán)重性.使用抗膽堿能副作用、例如口干的發(fā)生 率和嚴(yán)重性作為能夠與兩種制劑給藥有關(guān)的副作用指標(biāo)，代表抗膽堿 能副作用.要求臨床研究參加者按照標(biāo)準(zhǔn)化問巻報(bào)告這種副作用.從
問巻所得數(shù)據(jù)以圖形方式顯示在圖5中.報(bào)告口干的參加者百分率標(biāo) 在垂直軸上，口干的嚴(yán)重性標(biāo)在水平軸上.
可以看到，接受口服劑型的參加者只有6%報(bào)告沒有口干.相反， 這些參加者有9496報(bào)告體驗(yàn)到一定的口干.相形之下，用13cmS透皮粘 合性基質(zhì)貼劑治療的參加者有62%報(bào)告沒有口干.因此，這些參加者 只有38%報(bào)告體驗(yàn)到一定的口干.因此，臨床數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明方法的 基質(zhì)貼劑實(shí)施方式為膀胱活動(dòng)過度提供了一種治療，它達(dá)到與口服劑 型幾乎等同的治療效果，同時(shí)顯著最小化與奧昔布寧給藥有關(guān)的副作 用發(fā)生率和/或嚴(yán)重性.
圖7顯示(R)-N-脫乙基奧昔布寧濃度低于(S)-N-脫乙基奧昔布寧 濃度，進(jìn)而，(R)-奧昔布寧的濃度緩慢增加，在整個(gè)貼劑用藥期間維 持大約在恒定的水平.00-N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度減少似乎歸 因于藥物副作用、例如口干的發(fā)生率和嚴(yán)重性的最小化，同時(shí)(R)-奧 昔布寧的血漿濃度保持了治療的治療效果，如圖4和5所示.
可以理解的是，上述組合物和應(yīng)用方式僅供舉例說明本發(fā)明的優(yōu) 選實(shí)施方式.本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)大量的變化和選擇性排列方式 而不背離本發(fā)明的精神和范圍，所附權(quán)利要求書打算涵蓋這些變化和
排列方式.
因此，盡管上文已經(jīng)就目前被視為本發(fā)明最為實(shí)用和優(yōu)選的實(shí)施 方式對(duì)本發(fā)明作確切和詳細(xì)的描述，不過將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所 顯而易見的是可以進(jìn)行大量變化，包括但不限于大小、材料、形狀、 形式、功能和操作、裝配與使用方式的改變，而不背離本文所述的原 則和概念.
權(quán)利要求
1.奧昔布寧在制備局部制劑中的用途，所述局部制劑用于給予哺乳動(dòng)物，以提供奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布寧的血漿曲線下面積(AUC)比為約0.5∶1到約5∶1，以最小化與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物副作用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所述與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物 副作用是口干。
3.根據(jù)權(quán)利要求l或2的用途，其中奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布寧的AUC比為約0. 5:1到約2: 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布 寧的AUC比為約1: 1到約5: 1。15
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布 寧的AUC比為約O. 8:1到約5:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中血漿中的奧昔布寧是(R)-奧昔布 20寧、(S)-奧昔布寧或其組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述N-脫乙基奧昔布寧是(R)-N-脫乙基奧昔布寧、(S)-N-脫乙基奧昔布寧或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的AUC比為約0.7:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧 昔布寧的AUC比為約0. 4: 1到約1. 6: 1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R) -奧昔布寧的AUC比為約1:1。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S) 5 -N-脫乙基奧昔布寧的AUC比為約0. 5:1到約1. 3:1。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S) -N-脫乙基奧昔布寧的AUC比為約0. 9:1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的用途,其中N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度達(dá)到約8 ng/ml以下的峰值。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度 達(dá)到約5 ng/ml以下的峰值。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述局部制劑是持續(xù)釋放組合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述局部制劑進(jìn)一步包括選自 下列的成分抗刺激劑、粘性調(diào)節(jié)劑或它們的組后。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述與奧昔布寧療法有關(guān)的藥 物副作用是一種體驗(yàn)，其選自胃腸/泌尿生殖、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、皮 膚病學(xué)和眼部體驗(yàn)或其組后。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物副作用是抗膽堿能副作用或抗毒蕈堿副作用。
19.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所述局部制劑是凝膠劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述局部制劑進(jìn)一步選自軟膏劑、洗劑、糊劑、奶油凍、氣霧劑和皮膚乳劑。
全文摘要
本發(fā)明提供用于給以奧昔布寧同時(shí)最小化與奧昔布寧療法有關(guān)的藥物副作用發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的組合物和方法。在一方面，這些組合物和方法提供更低的奧昔布寧代謝產(chǎn)物、例如N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度，該產(chǎn)物被假定至少在部分程度上是藥物副作用的原因，同時(shí)維持足夠的奧昔布寧血漿濃度，使接受奧昔布寧療法的受治療者受益。本發(fā)明還提供奧昔布寧及其代謝產(chǎn)物的異構(gòu)體，它們滿足這些最小化藥物副作用發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的特征，維持有益和有效的膀胱活動(dòng)過度療法。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101305994SQ20081009862
公開日2008年11月19日 申請日期2001年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月26日
發(fā)明者C·D·艾伯特, S·W·桑德斯 申請人:沃特森藥物公司