專利名稱：：鎂同位素在治療缺氧中的應(yīng)用和包含鎂同位素的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及"Mg^在制造用于治療缺氧的藥物中的應(yīng)用以及同樣的藥物。
背景技術(shù)：
：曾經(jīng)測(cè)試過(guò)的所有緩解缺氧的療法(ATP，潘南金(Panangin)(Russia)、吸氧、鎂鹽等)都不是"智能的"療法，即它們的體內(nèi)作用是機(jī)體自身——即通過(guò)穩(wěn)態(tài)的方式——不能控制的。換句話說(shuō)，這些療法僅在己經(jīng)觀察到患者的缺氧體征時(shí)才是有用的，并且只有在問(wèn)題出現(xiàn)之后才能應(yīng)用藥物。在涉及吸氧療法的情況中，在需要時(shí)得不到所需設(shè)備的事實(shí)和使用氧氣瓶的困難和/或危險(xiǎn)也應(yīng)該被認(rèn)為是明顯的缺陷?，F(xiàn)有的缺氧療法的另一個(gè)缺陷是對(duì)治療機(jī)制缺乏選擇性，也就是，治療對(duì)其特異性起作用的靶組織不能被指定。因此，強(qiáng)烈需要治療缺氧的新方法和各自的藥物，該藥物可以提供起治療缺氧的有效藥物成分(ActivePharmaceuticalIngredient(API))的作用的化合物。提供或釋放應(yīng)該是智能(smart)的，并且在^t不同組織缺氧的治療中開(kāi)辟了有效和易于使用的應(yīng)用的道路。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，心臟組織是靶組織。API和實(shí)現(xiàn)其智能輸送的各個(gè)藥物的應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步地也開(kāi)辟了治療機(jī)體不同部分中的缺氧的可能性，甚至選擇性地輸送API到特定的靶。
發(fā)明內(nèi)容而且，藥或藥物應(yīng)該具有在希望的靶組織中積聚指定時(shí)間的能力，并且也具有在缺氧發(fā)生后智能釋放的能力。換言之，它也可以被用于預(yù)防嚴(yán)重的缺氧和/或預(yù)防或至少延遲缺氧的危險(xiǎn)后果——至少直至能夠采取進(jìn)一步措施時(shí)。總之，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是解決前面提到的問(wèn)題。尤其是，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供具有低毒性和良好效率以在需要時(shí)以組織選擇性方式治療缺氧的藥物。這些目標(biāo)通過(guò)磁性鎂同位素"Mg"在制造用于治療缺氧的藥物中的應(yīng)用而解決。而且，本發(fā)明提供用于治療缺氧的藥物，其包括磁性鎂同位素"MgS+和根據(jù)式(I)的卟啉勒烯(porphylleren)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，殘基A1、A2、八3和A"獨(dú)立為包含l至40個(gè)碳原子和至少一個(gè)羧基的基團(tuán)，殘基R、R，和R"獨(dú)立為氫或包含1至80個(gè)碳原子的基團(tuán)，M是2H或能夠與吡咯氮原子絡(luò)合的元素，L是連接基團(tuán)，B是球碳(富勒烯，ftille畫(huà))殘基。"Mg^-依賴的線粒體ATP合成途徑的核自旋選擇性被發(fā)現(xiàn)是缺氧相關(guān)性代謝疾病的糾正和有效干預(yù)的基礎(chǔ)，但本發(fā)明不限于這一理論。25Mg2+——即唯一的磁性鎂同位素——只激活線粒體中所有激酶-促進(jìn)的核苷酸磷酸化過(guò)程的獨(dú)有的高能力，被認(rèn)為是成功治療的基礎(chǔ)。令人驚奇地是，細(xì)胞中的ATP消耗可以通過(guò)超微量(ultra-micro-amounts)(皮克，即10—12克)25]\^2+同位素的耙向輸送而糾正。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面，藥物可以實(shí)現(xiàn)"Mg^向任何肌肉的靶向和選擇性輸送。優(yōu)選地，藥物糾正心肌細(xì)胞中的能量代謝紊亂。而且，藥物可以增加遭受缺氧的肌肉的治療效率并且減少治療所需的"M^+的需要?jiǎng)┝俊８鶕?jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式，藥物優(yōu)選地包括耙選擇性離子載體。離子載體可以具有高度水溶性并且具有在生物膜的脂質(zhì)層中被分散和保持的能力。令人驚訝地，本發(fā)明提供具有選擇性輸送和智能釋放25河§2+同位素的藥物。例如，具體的結(jié)構(gòu)、磁性，和/或組織的化學(xué)性質(zhì)可以被用于選擇性輸送和智能釋放。在本發(fā)明的意義中，術(shù)語(yǔ)"智能的(smart)"表示僅在組織中出現(xiàn)缺氧的情況下，即，只有在導(dǎo)致酸中毒和其它癥狀的疾病的情況下，藥物才能夠釋放"MgS+同位素。如果沒(méi)有必要(沒(méi)有缺氧)，將不會(huì)釋放。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，通過(guò)優(yōu)選地既具有高度水溶性又具有在生物膜的脂質(zhì)層中分散并保持的能力的靶選擇性離子載體的應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，通過(guò)離子載體與25Mg2+的堿式鹽的應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，通過(guò)應(yīng)用具體設(shè)計(jì)和合成的卟啉-加合的(porphyrin-adducted)納米陽(yáng)離子交換劑顆粒衍生物，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，卟啉-加合的納米陽(yáng)離子交換劑顆粒的衍生物也可以被用于輸送和智能地釋放"Mg"或期望的任何其它陽(yáng)離子種類到細(xì)胞中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，由于離子載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們既具有高度的水溶性(在PMC16的情況下，為460mg/ml)又具有在生物膜的脂質(zhì)層中分散和保持的能力。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，離子載體種類的靶選擇性可以針對(duì)靶組織的具體特性、載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)、金屬卟啉(prophyry)中的金屬(一種或多種)的性質(zhì)、和載體的磁性特征被調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，對(duì)金屬卟啉中的金屬的選擇可以影響藥物的靶選擇性或功能。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，通過(guò)所述家族即pmc16f球薪《j:^r二義煮小基j-拜f鄰卞氮基r膝鄰苯二伊廣奪基J金屬卩卜啉T/"http://e^we)的特定衍生物的最優(yōu)選地應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，其中，可以從元素周期表中任何期望的金屬(一種或多種)和它們的一種具體同位素或它們的同位素混合物——其或者是天然豐富的形式或者是富集了一種具體同位素的形式或其組合中，選擇金屬卟啉中的金屬。如前所述，對(duì)金屬的選擇可以影響藥物的靶選擇性或功能行使。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，在靶組織是心臟組織的情況下，最優(yōu)選的離子載體是pmci6^球薪《j:fr二錄小基；f鄰t富基r廣-鄰苯二伊廣奪基j金屬卟啉，其中金屬卟啉中的金屬是任何期望的金屬離子的磁性同位素。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，在靶組織是心臟組織的情況下，最優(yōu)選的離子載體是PMci6^e薪《^-2-rr二錄小基j-萍f鄰-y-^"基r^"鄰^"二伊贗賓基9錄#/^/，其中鐵離子最優(yōu)選鐵(m)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，通過(guò)改變藥物和/或絡(luò)合物的性質(zhì)，"Mg^可以以與PMC16衍生鐵絡(luò)合物的鹽的形式被輸送到任何其它期望的靶。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，在心臟的情況下，通過(guò)應(yīng)用f球薪《j:廣r二嬸小基j-^r鄰卞賓基r籐鄰苯二伊激^T基J金屬卟啉載體的方式，可以增加經(jīng)PMC16輸送所述同位素的組織選擇性，其中金屬卟啉中的金屬是能夠被選擇性地推向心肌的任何磁性元素。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，由于卟啉衍生物的特定特性，特別是以與"Mg^的絡(luò)合物形式的PMC16，它們可以在靶組織中積聚一定時(shí)期，并且僅在缺氧發(fā)生后被智能地在靶組織中釋放。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，靶中"Mg^離子的釋放通過(guò)智能機(jī)制發(fā)生，根據(jù)該機(jī)制，同位素僅在缺氧的情況下被釋放。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，只在缺氧和隨后的酸中毒的情況下以及由于代謝衰減和藥物轉(zhuǎn)化和由于藥物特性，"Mg^在耙組織中被定量釋放。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，在缺氧前施用的情況下，藥物也可以防止細(xì)胞和組織中的能量損失。所以藥物的長(zhǎng)期療程可以用于同時(shí)治療和預(yù)防缺氧以耐受慢性心力衰竭和相關(guān)病理狀態(tài)，并且它可能有效地使人們對(duì)任何預(yù)期的(即將到來(lái)的)可能導(dǎo)致缺氧的生理情況(如，運(yùn)動(dòng)、重體力工作、應(yīng)激)作準(zhǔn)備。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，因?yàn)樯锬ば惺构δ苄枰?與ATP、GTP水解相關(guān)的能量供應(yīng))，并且只要細(xì)胞壽命依賴于膜行使功能，所提出的藥物可在缺氧情況下細(xì)胞中存在有害的能量損失時(shí)為不間斷(non-stop)(無(wú)論氧氣可達(dá)性)能量產(chǎn)生機(jī)制提供額外的"保證"并且因此延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，因?yàn)榧?xì)胞中過(guò)度的生物氧化活動(dòng)(包括所有已知的過(guò)氧化物形成反應(yīng))損害細(xì)胞膜，使它們喪失對(duì)途徑的正確參與，因而所提出的產(chǎn)品可有助于使交付能量(consignmentenergy)損失減到最少，這是由于在25Mg2+CK反應(yīng)中ATP產(chǎn)生的過(guò)度激活。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，因?yàn)橹|(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)率的增加，可以不僅損害生物膜而且損害膜相關(guān)的ATP-合成酶、和NAD(FAD)、以及脫氫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其又產(chǎn)生了急劇產(chǎn)生ATP的條件，這可能通過(guò)CK-切割的ATP合成(CK-dissectedATPsynthesis)——其推測(cè)由于25Mg2+的存在被激活——的活化而彌補(bǔ)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，因?yàn)榧褐獜?qiáng)烈的紫外線(toughUV)和/-電離輻射(/401^1嗎radiations)都引發(fā)對(duì)真核細(xì)胞能量集中(energymegalopolis)的完全引起混亂的破壞性影響，"Mg^輸送可能適用于被照射細(xì)胞和組織中至少受損ATP/ADP比的正?；?，這歸因于通過(guò)"Mg^陽(yáng)離子的ADP-底物磷酸化過(guò)度激活引起的刺激氧非依賴性ATP合成的顯著能力。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，所述方法可以被用于治療患有心肌缺氧——其為心臟病發(fā)作的結(jié)果——的人，或用于具有心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的人。優(yōu)選地，藥物提供離子載體和"Mg^的堿式鹽。例如，藥物包括具有卟啉基的化合物。優(yōu)選的具有B卜啉基的化合物是根據(jù)式(I)的卟啉勒烯化合物(1)，其中，殘基A1、A2、AS和AA獨(dú)立地是包含1至40個(gè)碳原子和至少一個(gè)的羧基的基團(tuán)，殘基R、R，和R"獨(dú)立地是氫或包含1至80個(gè)碳原子的基團(tuán)，M是2H或能夠與吡咯氮原子絡(luò)合的元素，L是連接基團(tuán)并且B是球碳?xì)埢?。?yōu)選地，連接基團(tuán)L是鍵或包含1至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，連接基團(tuán)L來(lái)自丁二烯基基團(tuán)。殘基B是球碳?xì)埢?，?yōu)選地，是具有60至80個(gè)碳原子的球碳?xì)埢?，更?yōu)選地是C6。球碳。在式(I)中，M是2H或能夠與吡咯氮原子絡(luò)合的元素。這些元素在本領(lǐng)域是眾所周知的并且包括過(guò)渡金屬，例如鐵。殘基R、R，和R"獨(dú)立地是氫或包含1至80個(gè)碳原子、優(yōu)選地1至10個(gè)碳原子并且更優(yōu)選地1至5個(gè)碳原子的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式，殘基R、R'和R"是氫。優(yōu)選地，殘基A1、A2、A3、A^蟲(chóng)立地是根據(jù)式(II)和/或(III)的基團(tuán)-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，n和m獨(dú)立地是在0至10范圍內(nèi)的整數(shù)，Aa是氮(N)、磷(P)、砷(As)或包含1至40個(gè)碳原子的基團(tuán)，殘基X1、乂2和《獨(dú)立地是氫、鹵素或包含1至40個(gè)碳原子的基團(tuán)。優(yōu)選地，Aa是氮(N)或包含1至5個(gè)碳原子的基團(tuán)并且殘基X1、乂2和X^蟲(chóng)立地是氫、鹵素或包含1至3個(gè)碳原子的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，殘基A1、A2、A3、A"獨(dú)立地是包含l至10個(gè)碳原子的基團(tuán)。優(yōu)選地，殘基A1、A2、A3、A^蟲(chóng)立地是包含至少一個(gè)氮原子的基團(tuán)。表述"具有1至80個(gè)碳原子的基團(tuán)"指具有1至80個(gè)碳原子的有機(jī)化合物基團(tuán)。同樣的解釋適用于表述"具有1至40個(gè)碳原子的基團(tuán)"。這些基團(tuán)包括烷基、環(huán)烷基、垸氧基、環(huán)垸氧基、環(huán)烷基硫代、鏈烯基、烷酰基、垸氧羰基等，也包括雜脂族基、芳基、和雜芳基。所提及的基團(tuán)可以是分支或不分支的。根據(jù)本發(fā)明，芳基是單環(huán)或多環(huán)芳族化合物基團(tuán)，其優(yōu)選地具有6至20，尤其是6至12個(gè)碳原子。雜芳基是芳基，其中至少一個(gè)CH基被N置換和/或至少兩個(gè)相鄰的CH基被S、NH或O置換，雜芳基具有3至19個(gè)碳原子。優(yōu)選用于本發(fā)明目的的芳基或雜芳基來(lái)自苯、萘、聯(lián)苯、苯醚、二苯甲垸、二苯基二甲基甲烷、bisphenone、二苯砜、噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、卩惡唑、咪唑、異噻唑、異嗯唑、吡唑、1,3，4-聰二唑、2,5-二苯基-1,3，4-嗨二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、2,5-二苯基-1,3,4-三唑、1,2,5-三苯基-1，3,4-三唑、1,2,4-螺二唑、1,2,4-噻二唑、1，2,4-三唑、1,2，3-三唑、1，2,3，4-四唑、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、吲哚、苯并[c]噻吩、苯并[c]呋喃、異吲哚、苯并瞎唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并異聰唑、苯并異噻唑、苯并吡唑、苯并噻二唑、苯并三唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩、咔唑、吡啶、二吡啶、吡嗪、吡唑、嘧啶、噠嗪、1，3,5-三嗪、1,2，4-三嗪、1，2，4，5-三嗪、四嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、1，8-萘啶、1,5-萘啶、1，6-萘啶、1,7-萘啶、2,3-二氮雜萘、吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶或喹嗪、4H-喹嗪、二苯醚、蒽、苯并吡咯、苯并卩惡噻二唑(benzoxathiadiazole)、苯并嗯二唑(benzoxadiazole)、苯并吡啶、苯并吡嗪、benzopyrazidine、苯并嘧啶、苯并三嗪、中氮茚、吡啶并吡錠、咪唑并嘧啶、吡嗪并嘧啶、咔唑、吖啶、吩嗪、苯并喹啉、吩嗨嗪、吩噻嗪、acridizine、苯并蝶啶、菲咯啉和菲，它們也可以被取代。優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、l-癸基、2-癸基、十一烷基、十二垸基、十五烷基和二十垸基。優(yōu)選的環(huán)垸基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，其可以被分支或非分支的垸基所取代。優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-癸烯基和2-二十烯基。優(yōu)選的炔基包括乙炔基、炔丙基、2-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、和2-癸炔基。優(yōu)選的垸酰基包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、2-甲基丙酰基、丁?；?、戊?；?、新戊?；?、己?；⒐秕；褪；?。優(yōu)選的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、己氧羰基、2-甲基己氧羰基、癸氧羰基或十二烷氧羰基基團(tuán)。優(yōu)選的烷氧基包括其烴基是上述優(yōu)選的烷基之一的烷氧基。優(yōu)選的環(huán)烷氧基包括其烴基是上述優(yōu)選的環(huán)烷基之一的環(huán)烷氧基。優(yōu)選的雜脂族基包括上述優(yōu)選的環(huán)垸基，其中至少一個(gè)碳單元被O、S或NRa基置換，并且Ra是氫、具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、或芳基。根據(jù)本發(fā)明提供的非常特別優(yōu)選的是分支或非分支的烷基或烷氧基，其具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選地具有1至12、有利地1至16并且尤其是1至4個(gè)碳原子；以及環(huán)垸基或環(huán)垸氧基，其具有3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選地5或6個(gè)碳原子。雖然上述基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被鹵素原子優(yōu)選氯或氟、硫羥基或羥基、或通式NRaRb和^RaRbRe的基團(tuán)——其中基團(tuán)Ra、Rb和Re各自彼此獨(dú)立為氫、具有1至6個(gè)碳原子的垸基、具有l(wèi)至6個(gè)碳原子的烷氧基、或芳基——所置換，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)未取代的基團(tuán)是特別有利的。式(I)公開(kāi)了作為陰離子的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)任何陽(yáng)離子，如質(zhì)子、銨離子和金屬離子平衡化合物的陰離子電荷。令人驚奇的是，可以使用化合物的陽(yáng)離子交換性質(zhì)(陽(yáng)離子交換劑性質(zhì))，以便獲得如上述的優(yōu)異性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，化合物可以或者以其游離形式、以一種或一些有機(jī)的均勻或不均勻絡(luò)合物的形式或者以不同電荷的有機(jī)陽(yáng)離子被使用。如此處表述的術(shù)語(yǔ)均勻的(homogenous),指在絡(luò)合形式的化合物中存在相同陽(yáng)離子的情形，而根據(jù)我們的定義，術(shù)語(yǔ)不均勻(heterogeneous)被用于在其結(jié)構(gòu)中存在相同或不同電荷的不同有機(jī)和/或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的情形。優(yōu)選地，化合物包括"Mg^以平衡如式(I)中公開(kāi)的結(jié)構(gòu)的電荷。優(yōu)選地，藥物包括具有改善性質(zhì)的卟啉加合的球碳。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"B卜啉勒烯(porphylleren)化合物"表示卟啉加合的球碳。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，卟啉勒烯化合物的納米-陽(yáng)離子交換劑顆粒被提供。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是具有0.5至20，優(yōu)選地1.0至5并且更優(yōu)選地1.5-2.5nm的粒度的納米顆粒。卟啉勒烯-MC16(PMC16)和它們的衍生物是本發(fā)明提供的化合物的優(yōu)選例子。優(yōu)選的卟啉勒烯化合物同時(shí)具有高度的水溶性(在PMC16的情況中是460mg/ml)和在生物膜的脂質(zhì)層中被分散和保持的能力，這歸因于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體方面，藥物包括球碳(C6Q)-2-(丁二烯-l-基)-四(鄰卞氨基丁酰-鄰苯二甲酰氧基)金屬卟啉，特別是球碳(C6。)-2-(丁二烯-l-基)陽(yáng)四(鄰個(gè)氨基丁酰-鄰苯二甲酰氧基)鐵口卜啉(PMC16)。優(yōu)選地，藥物包括卟啉勒烯化合物與pMg^]的絡(luò)合物。卟啉勒烯化合物與251\^2+的絡(luò)合摩爾比可以在1:l至l:4的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地具有低毒性。優(yōu)選地，化合物的毒性(DLso)為1000mg或以下，更優(yōu)選地，化合物的毒性DL5。為2000mg/kg或以下。通過(guò)使用大鼠可以測(cè)量DL5。(靜脈內(nèi)(i.v.)，已知方法)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的化合物在水中是可溶的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方面，在pH7.4，溶解度是至少300mg/ml，更優(yōu)選地，至少450mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體方面，化合物是膜溶的(向膜的，membranotropic)。優(yōu)選地，所要求保護(hù)的化合物可以具有高的陽(yáng)離子交換能力(320-370meqv/mmo1(在PMC16的情況中))，這使得它們適合用在陽(yáng)離子絡(luò)合物中。令人驚訝地，"Mg^的選擇性輸送增加了遭受缺氧的肌肉的治療效率并且減少了治療所需的"Mg"的需求劑量。在另一方面，藥物在細(xì)胞中的殘余——由于其結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)性質(zhì)，以及在缺氧情況下同位素的隨后智能釋放，將提供其它益處例如能夠被用作可能的缺氧發(fā)作的預(yù)防措施的機(jī)理。靶選擇性離子載體的應(yīng)用被提議作為將期望的同位素輸送到細(xì)胞、和在缺氧期間或(如果藥物被用以預(yù)防缺氧的影響)在缺氧發(fā)生時(shí)智能釋放同位素的優(yōu)選方法，所述離子載體優(yōu)選地既具有高度的水溶性又具有在生物膜的脂質(zhì)層中分散和保持的能力，其形式為離子載體與"M^+的堿式鹽。針對(duì)耙組織的具體特性、載體化學(xué)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)、和金屬卟啉中的金屬(一種或多種)的性質(zhì)，調(diào)整離子載體種類的靶選擇性。最優(yōu)選地，提供了所述家族的具體衍生物，也就是PMC16f7"二嬸小基J-，f鄰t富基r廣-鄰孝二伊激奢基；金屬卟啉的應(yīng)用，其中，可以從元素周期表中任何期望的金屬(一種或多種)和它們的一種具體同位素或它們的同位素混合物中——其或者是天然豐富16的形式或者是富集了一種具體同位素的形式或其組合，選擇金屬B卜啉中的金屬。在靶組織是心臟組織的情況下，最優(yōu)選的離子載體是PMC16(球碳(C6。)-2-(丁二烯-l-基)-四(鄰卞氨基丁酰-鄰苯二甲酰氧基)金屬卟啉，其中金屬卟啉中的金屬是任何所期望的金屬離子的磁同位素，最優(yōu)選地是鐵(11)，并且其幫助將"Mg^絡(luò)合物輸送到任何期望的靶，尤其是心臟。PMC16衍生物，以與"Mg^絡(luò)合的形式，能夠在靶組織中積聚一段時(shí)期或可以被設(shè)計(jì)成在靶組織中積聚一段時(shí)期，這降低了由缺氧引起的風(fēng)險(xiǎn)并且在缺氧的情況下智能地釋放同位素。PMC16，以與"Mg^絡(luò)合的形式，能夠在靶組織尤其是心臟組織中積聚一段時(shí)間，這降低了由意外缺氧發(fā)作引起的風(fēng)險(xiǎn)。靶中"MgS+離子的釋放通過(guò)智能機(jī)制發(fā)生，根據(jù)所述機(jī)制，同位素只有在缺氧和細(xì)胞隨之發(fā)生的酸中毒的情況下被釋放，其引起藥物的水解并且由此引起同位素的釋放。優(yōu)選地，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目標(biāo)，可以使用基于卟啉球碳的1.8-2.0nm的攜帶鎂的顆粒，艮卩，口卜啉勒烯-MC16，簡(jiǎn)稱為PMC16,它是球薪《j-2-fr二錄小基；f鄰t賓基r激-鄰苯二伊麼氧基j錄〃A脈。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目標(biāo)，有用的優(yōu)選化合物是兩親的、膜溶的、緩慢代謝和低毒性的納米陽(yáng)離子交換劑，以僅響應(yīng)于組織酸中毒而釋放鎂，即，不早于缺氧誘導(dǎo)的pH酸性改變?cè)诨疾〖?xì)胞中事實(shí)發(fā)生。被建議的顆粒的這種"智能行為"允許將它們用作預(yù)防/糾正損傷哺乳動(dòng)物心肌的各種組織缺氧相關(guān)性ATP-消耗綜合癥中的合適工具。為了改善耙向藥物輸送目的，可以采取一些措施施用用于輸送"Mg"的化合物的結(jié)合蛋白受體，如，PMC16-結(jié)合蛋白受體，用于藥物耙向輸送；所提到的受體是心肌線粒體膜的特定化合物(推測(cè)與肌球蛋白B-鏈同源)，其為它們提供了在單次靜脈注射之后保持藥物分子不少于一周的能力。在缺氧之前施用的情況下，藥物也可以防止細(xì)胞和組織中的能量損失。藥物的如此長(zhǎng)期療程可用于同時(shí)治療和預(yù)防具有慢性心力衰竭和相關(guān)病狀的患者中的缺氧，以及它可以有效地使人們?yōu)槿魏晤A(yù)料的(臨近的)可以導(dǎo)致缺氧的生理情況(如，運(yùn)動(dòng)、重體力勞動(dòng)、應(yīng)激)作準(zhǔn)備。因?yàn)樯锬ば惺构δ苄枰?ATP、GTP水解相關(guān)的能量供應(yīng))，并且只要細(xì)胞壽命依賴于膜行使功能，被提出的藥物將在缺氧情況下細(xì)胞中存在有害的能量損失時(shí)為不間斷的(無(wú)論氧氣可達(dá)性)能量產(chǎn)生機(jī)制提供額外的"保證"，并且因此延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。因?yàn)榧?xì)胞中過(guò)度的生物氧化活動(dòng)(包括所有已知的過(guò)氧化物形成反應(yīng))損害細(xì)胞膜，使它們喪失對(duì)途徑的正確參與，因而產(chǎn)品由于在25Mg2+CK反應(yīng)中ATP產(chǎn)生的過(guò)度激活可有助于使交付能量損失減到最少。脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)率的增加，可能不僅損害生物膜而且損害膜相關(guān)的ATP-合成酶和NAD(FAD)、以及脫氫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其又產(chǎn)生了急劇產(chǎn)生ATP的條件。這可能通過(guò)CK-切割的ATP合成~其推測(cè)由于"M^+的存在被激活——的活化而彌補(bǔ)。已知強(qiáng)烈的紫外線和/-電離輻射都引發(fā)對(duì)真核細(xì)胞能量集中(energymegal(Dpolis)的完全引起混亂的破壞性影響，"Mg"輸送可能適用于被照射細(xì)胞和組織中至少受損ATP/ADP比的正?；@歸因于通過(guò)"Mg"陽(yáng)離子的ADP-底物磷酸化過(guò)度激活引起的刺激氧非依賴性ATP合成的顯著能力。作為本發(fā)明藥物的應(yīng)用，如果該藥物可以被選擇性輸送到心臟組織，其可以被用于治療患有心肌缺氧——其為心臟病發(fā)作的結(jié)果一一的人，或用于具有心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的人。可以根據(jù)任何合適的方法進(jìn)行優(yōu)選的卟啉勒烯化合物的合成。優(yōu)選地，方法包括在其它期望的和優(yōu)化的反應(yīng)條件以及下述參數(shù)下對(duì)反應(yīng)物的光誘導(dǎo)反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，任何合適的溶劑或反應(yīng)介質(zhì)可以被用在整個(gè)合成步驟中。然而，由于根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物例如PMC16的高溶解性，合成步驟的一些部分或所有部分可以在水介質(zhì)中被容易地和有效地合成，這使得合成工藝環(huán)境是友好的并且產(chǎn)物是純凈的，沒(méi)有任何不期望的、任何種類的有害溶劑。發(fā)明人設(shè)計(jì)的一般方法如下，但不改變反應(yīng)性質(zhì)的該方法的任何變化或任何其它方法，都被發(fā)明人所要求。根據(jù)由本發(fā)明建議的優(yōu)選的方法，分子可以在50至15(TC之間的溫度、優(yōu)選地在90-120'C的溫度下，在超聲微波爐中被合成。在1000-3000nm之間的電磁波長(zhǎng)、優(yōu)選地在1,600-2,200波長(zhǎng)之間和10-100KHz、更優(yōu)選地在40-60KHz之間的頻率范圍下，進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是在0.5-10小時(shí)之間，優(yōu)選地在1-5小時(shí)之間，并且最優(yōu)選地是2.5小時(shí)。發(fā)明人的大量研究顯示，催化量的任何合適催化劑的存在——或者以金屬粉末、金屬絡(luò)合物的形式，或者任何其它有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物的形式，對(duì)合成過(guò)程的正確實(shí)行可以是有用的。這些研究揭示，鉑(Pt)、金(Au)、錳(Mn)、鎢(W)、汞(Hg)、銅(Cu)、鉛(Pb)或如提到的任何其它催化金屬的一種或組合的金屬固體、粉末、顆?；蚣{米顆粒的存在，優(yōu)選地永久地懸浮在吡啶或任何其它合適的有機(jī)溶劑中的鉑(Pt)粉末催化劑的存在，對(duì)于反應(yīng)的進(jìn)行可以是極端有用的。由發(fā)明人進(jìn)行的研究顯示，永久懸浮在40-80%吡啶(2.0-.35mg/cm3)中的5隱100|1、優(yōu)選地10-70fi、并且最優(yōu)選地20-40p的金屬顆粒鉑粉末催化劑的存在，在產(chǎn)物的收率和純度以及反應(yīng)參數(shù)方面可以得到最好的結(jié)果。根據(jù)被提議的合成方法，經(jīng)典的prato反應(yīng)的原始修改方法被使用，根據(jù)所述修改方法，球碳C60或任何其它的合適的球碳家族成員與2-(丁二烯-l-基)-四苯基葉啉或任何其它合適的反應(yīng)物或它們的混合物(取決于所期望的衍生物)的簡(jiǎn)單Diels-Alder加合物以大約97-100%的收率被獲得。這些二烯(一種或多種)與C6Q球碳或其它期望的球碳家族成員的反應(yīng)在兩小時(shí)內(nèi)完全完成，而與iV-苯基馬來(lái)酰亞胺(或萘醌(naphtoquinone))的環(huán)加成通常可能需要46-48小時(shí)。為產(chǎn)生上面命名的加合物或其任一合適衍生物，首先進(jìn)行相應(yīng)的azomethynylides的吡咯烷球碳形成的1，3-偶極環(huán)加成。反過(guò)來(lái)，通過(guò)由于a-氨基酸(L-脯氨酸(L-prolyne))或其衍生物與經(jīng)典的prato吡咯烷-B卜啉醛之間的縮合產(chǎn)生的亞胺(immonium)鹽的直接脫羧產(chǎn)生后者的化合物。卟啉結(jié)構(gòu)域被共價(jià)結(jié)合到球碳家族受體生色團(tuán)，其具有供體-化合物的作用。PMC16卟啉-球碳二元物(diade)或其期望的衍生物，分別以卟啉結(jié)構(gòu)域重新附著到pmto反應(yīng)產(chǎn)生的球碳衍生物4-(7V-甲基-3,4-球碳卞乂11"0&&116)phtalenonitryl或其任一衍生物的方式完成。在惰性氣體氣氛例如氬(Ar)或充入的其它惰性氣體中、在沸騰條件下，通過(guò)使用純甲苯或任何其它合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑進(jìn)行此步驟，持續(xù)1-6小時(shí)、優(yōu)選地4小時(shí)。此步驟之后接著是產(chǎn)物與合適濃度，優(yōu)選地1.0-3.0M、最優(yōu)選2.0M的任何可溶的金屬鹽溶液溫育2-10小時(shí)，優(yōu)選地6小時(shí)。根據(jù)需要或期望選擇金屬溶液，并且可以從金屬或非金屬作用(metallicornon-metallicactions)中的任一種選擇，優(yōu)選地，從可溶的過(guò)渡金屬鹽或重金屬鹽溶液(具有不同的陰離子和結(jié)晶水)選擇，最優(yōu)選地為沸騰的鄰二氯苯或任何其它合適的溶劑中的FeCVl.OM二甲基甲酰胺。卟啉勒烯化合物對(duì)"Mg，日離子的"裝載"(PMC16[25Mg2+]n的制備，其中n是"Mg^的數(shù)目并且可以是相對(duì)于載體結(jié)構(gòu)的任何數(shù)目，而且在PMC16的情況下優(yōu)選地是4)，可以通過(guò)使用包含"Mg^的溶液完成。基于發(fā)明人的研究，一個(gè)典型的PMC16"裝載"方法在實(shí)施例1中被提出。這僅僅是典型的例子，并且任何其變化也被發(fā)明人所要求并可以被用于相同的目的。通過(guò)制備實(shí)施例在下文更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，這并非意欲將本發(fā)明限制為這些實(shí)施例。圖1-圖9描述了PMC16納米結(jié)構(gòu)的形成過(guò)程。圖10-圖13描述了大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，說(shuō)明PMC16[Mg^]4的藥代動(dòng)力學(xué)和作用。圖14-圖16描述了缺氧模型中PMC16[Mg2+]4的作用。圖17描述了PMC16鈉米顆粒對(duì)于大鼠心肌的高度選擇性靶向。圖18描述了在["Mg]PMC16施用過(guò)程中，被DXR和MNA影響的大鼠心肌組織呼吸。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:PMC16[25Mg2+]4的制備通過(guò)下述在如圖1至9中提到的流程圖中舉例說(shuō)明的方法，可以制備化合物球碳(C60)-2-(丁二烯-l-基)畫(huà)四(鄰卞氨基丁酰-鄰苯二甲酰氧基)鐵卟啉(卟啉勒烯-MC16或PMC16)。首先，在圖1中，在丁酸鋰催化劑存在下，鄰苯二甲酸二乙酯被三甲基氯硅烷(trimethylsilicochloride)硅甲基化，形成二乙基-3-(三甲基甲硅烷基)鄰苯二甲酸酯(產(chǎn)物1)。然后，在提到的相同催化劑和二甲基偶氮甲醇(dimethylazomethanol)存在下，通過(guò)產(chǎn)物1的氧化，后者轉(zhuǎn)化為二乙基-3-甲?；?6-(三甲基甲硅烷基)鄰苯二甲酸酯(產(chǎn)物II)(見(jiàn)圖2)。隨后，在丁酰偶氮氟化物存在下，產(chǎn)物II被N-溴代琥珀酰亞胺一溴化，結(jié)果形成二乙基-6-溴-3-甲酰鄰苯二甲酸酯(產(chǎn)物III)(見(jiàn)圖3)。接著，在2,3-二氯-5，6-二氰基-l間4-苯醌(DDQ)存在下，產(chǎn)物m與吡咯縮合，其導(dǎo)致形成產(chǎn)物iv——第一個(gè)獲得的卟啉結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖4)。隨后，在二甲基偶氮甲醇和POCl3存在下，產(chǎn)物iv轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物V(見(jiàn)圖5)。然后，通過(guò)用二異丙氨基鋰(lithiumdisopropylamide，LDA)和高氯酸鋰一步聯(lián)合處理以形成產(chǎn)物VI，產(chǎn)物V被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物VI(見(jiàn)圖6)。二甲基氨基乙酸促使產(chǎn)物vi轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物vn，如在方案中顯示的(見(jiàn)圖7)。簡(jiǎn)單加入NaOH和MgCl2使產(chǎn)物VII轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物VIII，其隨后又通過(guò)用C60-球碳、鉑催化劑(粉末懸浮液)處理被轉(zhuǎn)化為球碳卟啉加合物，此處涉及簡(jiǎn)單的吡啶超聲處理。最后，通過(guò)和FeCl2、丁酰二氯(butyryldichloride)和二甲基偶氮乙醇溫育(聯(lián)合的同時(shí)處理)，從產(chǎn)物IX形成最終的PMC16納米結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖8和圖9)。根據(jù)下述的步驟，進(jìn)行"Mg"陽(yáng)離子對(duì)PMC16的"裝載"(飽和狀態(tài)，PMC16[Mg2+]4)。在室溫下，達(dá)600-800mg的PMCl6被溶解在1.0mL的吡啶CS2:氯仿或任何其它合適溶劑(比例為l:2:7)的混合物中。隨后，4個(gè)體積的0.2MNAOH中的2.5M純2S]VlgCl2溶液(98.6%同位素純度)被加入到含有PMC16的有機(jī)混合物中。劇烈振蕩(在22-25。C下)30分鐘后，通過(guò)在22'C、15000轉(zhuǎn)/分鐘下離心分離水溶相，仔細(xì)地收集水溶相并且隨后凍干(或蒸發(fā))。隨后的質(zhì)譜和原子吸收光譜數(shù)據(jù)被用于控制所產(chǎn)生的PMC16絡(luò)合物中的Mg/Fe比例。殘留的有機(jī)相反復(fù)接受(2-3次)Mg^堿水萃取，如上所述。然后，含有痕量"MgCl2的有機(jī)相被再利用。應(yīng)用快速轉(zhuǎn)子蒸發(fā)，隨之溶解在含有15mMEDTA的10mM磷酸鈉(pH=9.60)緩沖液中。與濃縮得到的PMC16[Mg^4非常相同的方法被應(yīng)用到第一堿-水萃取過(guò)程中。實(shí)施例2:在大鼠中、藥物的基本藥代動(dòng)力學(xué)和一些生物轉(zhuǎn)化模式的體內(nèi)測(cè)試?？紤]到PMC16[Mg^]4的重要藥理學(xué)潛能，通過(guò)用大鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，評(píng)估其基本藥代動(dòng)力學(xué)連同一些生物轉(zhuǎn)化模式(圖10-13，表1)。此外，在被藥物(阿霉素(Doxorubcin)[DXR]，1-甲基煙酰胺(methylnicotineamide[MNA]))誘導(dǎo)的缺氧影響的大鼠心肌中，進(jìn)行了PMC16[Mg^]4效應(yīng)的生化/藥理研究，以針對(duì)新的納米藥物的陽(yáng)離子交換劑性質(zhì)證明藥物功效和安全性(圖13，18)。在下面指定的吸入缺氧模型中也進(jìn)行了同樣的實(shí)驗(yàn)(圖14-16)。下述的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)缺氧模型被使用(1)藥物性缺氧綜合癥(medicinalhypoxiasyndrome)A(l-甲基煙酰胺(MNA)，10-20mg/kg，每24小時(shí)靜脈內(nèi)給藥一次)；(2)藥物性缺氧綜合癥B(DXR，60-80mg/kg，每24小時(shí)靜脈內(nèi)給藥一次)；(3)氧氣耗盡的吸入模型(將大鼠長(zhǎng)期暴露于人造氣體混合物10-20天，以呼吸12-16%氧氣/84-88%氮?dú)?，v/v)。雄性成年WisterAlbinoGlaxo大鼠(180-220克)被使用，每一實(shí)驗(yàn)點(diǎn)3-4只動(dòng)物。如從所有進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果中看到的(表1，圖10-18)，即使當(dāng)極低劑量的藥物被施用時(shí)，對(duì)于保護(hù)心肌組織免受由任一種類的缺氧引起的損傷作用，所提議的產(chǎn)物(PMC16)確實(shí)是有效的(圖17)。尤其是，由于PMC-16特異性受體位于心肌細(xì)胞線粒體膜中，僅僅通過(guò)長(zhǎng)期多次施用極低劑量的藥物，就可能實(shí)現(xiàn)藥物的選擇性耙向輸送。這一過(guò)程是完全安全的，它在藥物性缺氧心臟毒性情況下(DXR，MNA)提供顯著的預(yù)防和治療作用——圖13，16，18。表l:大鼠中[Mg]PMC16的藥代動(dòng)力學(xué)單次20mg/kg靜脈注射(M士SEM，n=6)24小時(shí)監(jiān)測(cè)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求1.磁性鎂同位素"Mg^在制造用于治療缺氧的藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其中所述藥物提供所述"Mg^向任何肌肉的靶向的和選擇性的輸送。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述藥物糾正心肌細(xì)胞中的能量代謝紊亂。4.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物提高了遭受所述缺氧的肌肉的所述治療的效率，并且降低了所述治療所需的"M^+的需要?jiǎng)┝俊?.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物包括靶選擇性離子載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述離子載體具有高度的水溶性和在生物膜的脂質(zhì)層中被分散和保持的能力。7.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物提供所述Mg^同位素的選擇性輸送和智能釋放。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中組織的特定結(jié)構(gòu)、磁性、和/或化學(xué)性質(zhì)被用于所述選擇性輸送和智能釋放。9.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物提供帶有"M^+的離子載體的堿式鹽。10.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物包括絡(luò)合物形式的鎂同位素25Mg2+，并且所述絡(luò)合物能夠在所述靶組織中積聚一定的時(shí)期，并且可以僅在缺氧發(fā)作后在所述靶組織中被智能地釋放。11.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述靶中"M^+離子的釋放通過(guò)智能機(jī)制發(fā)生，根據(jù)所述機(jī)制，所述同位素只有在缺氧情況下被釋放。12.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中，在缺氧和隨之發(fā)生的酸中毒的情況下以及由于藥物水解，"Mg^只在所述靶組織中被定量釋放。13.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中在缺氧前施用的情況下，所述藥物防止細(xì)胞和組織中的能量損失。14.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于在長(zhǎng)期過(guò)程中同時(shí)治療和預(yù)防患有慢性心力衰竭和相關(guān)病狀的患者中的缺氧。15.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物提供不間斷的能量產(chǎn)生機(jī)制，通過(guò)所述機(jī)制，在缺氧情況下細(xì)胞中有害的能量損失可以被防止并且因此延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。16.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物由于25Mg2+-CK反應(yīng)中ATP產(chǎn)生的過(guò)度激活使交付能量損失減到最少。17.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物為急劇的ATP產(chǎn)生創(chuàng)造了條件，其可以通過(guò)CK-切割的ATP合成的激活一—推測(cè)通過(guò)"M^+的存在被激活——而補(bǔ)償。18.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述25Mg2+的輸送適用于受輻射細(xì)胞和組織中至少受損ATP/ADP比的正?；?，這歸因于通過(guò)"Mg^陽(yáng)離子的ADP-底物磷酸化過(guò)度激活引起的刺激氧非依賴性ATP合成的顯著能力。19.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物可以通過(guò)吸入、注射或口服應(yīng)用形式被施用給患者。20.根據(jù)前述權(quán)利要求的至少一個(gè)所述的應(yīng)用，其中所述藥物包括具有卟啉基的化合物。21.其中，所述殘基A1、A2、AS和A^蟲(chóng)立地是包含1至40個(gè)碳原子和至少一個(gè)的羧基的基團(tuán)，所述殘基R、R，、和R"獨(dú)立地是氫或包含1至80個(gè)碳原子的基團(tuán)，M是2H或能夠與吡咯氮原子絡(luò)合的元素，并且L是連接基團(tuán)和B是球碳?xì)埢?2.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物，其中所述化合物的毒性DL50為2000mg/kg或以下。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的藥物，其中溶解度在pH7.4下是至少450mg/ml。24.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至23的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述化合物是膜溶的。25.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至24的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述球碳?xì)埢荂60球碳。26.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至25的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述殘基R、R，和R"獨(dú)立地是氫或包含1至5個(gè)碳原子的基團(tuán)。27.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至26的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述殘基R、R'和R"是氫。28.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至27的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述殘基A1、A2、AS和A"獨(dú)立地是根據(jù)式(II)和/或(III)的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，n和m獨(dú)立地是O至IO范圍內(nèi)的整數(shù)，八3是氮(N)、磷(P)、砷(As)或包含1至40個(gè)碳原子的基團(tuán)，殘基X1、乂2和X3獨(dú)立地是氫、鹵素或包含1至40個(gè)碳原子的基團(tuán)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物，其中Aa是氮(N)或包含1至5個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且所述殘基X1、^和XS獨(dú)立地是氫、鹵素或包含1至3個(gè)碳原子的基團(tuán)。30.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至29的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述殘基A1、A2、A3、A^蟲(chóng)立地是包含l至10個(gè)碳原子的基團(tuán)。31.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至29的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述殘基A1、A2、A3、A"獨(dú)立地是包含至少一個(gè)氮原子的基團(tuán)。32.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至31的至少一個(gè)所述的藥物，其中M是過(guò)渡金屬。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物，其中M是鐵。34.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至33的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述連接基團(tuán)L包括1至10個(gè)碳原子。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物，其中所述連接基團(tuán)L來(lái)自丁二烯基。36.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至35的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述化合物是球碳(C6G)-2-(丁二烯-l-基)-四(鄰卞氨基丁酰-鄰苯二甲酰氧基)鐵卟啉。37.根據(jù)前述的權(quán)利要求21至37的至少一個(gè)所述的藥物，其中所述藥物包括卟啉勒烯化合物和["Mg^]的絡(luò)合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物，其中所述卟啉勒烯化合物與"Mg^的絡(luò)合摩爾比在l:l至l:4的范圍內(nèi)。全文摘要本發(fā)明的名稱是鎂同位素在治療缺氧中的應(yīng)用和包含鎂同位素的藥物。本發(fā)明描述了磁性鎂同位素²⁵Mg²⁺在制造用于治療缺氧的藥物中的應(yīng)用。而且，本發(fā)明提供用于治療缺氧的藥物，其包括磁性鎂同位素²⁵Mg²⁺和根據(jù)式(I)的卟啉勒烯化合物，其中，殘基A¹、A²、A³和A⁴獨(dú)立地是包含1至40個(gè)碳原子和至少一個(gè)羧基的基團(tuán)，殘基R、R′和R″獨(dú)立地是氫或包含1至80個(gè)碳原子的基團(tuán)，M是2H或能夠與吡咯氮原子絡(luò)合的元素，L是連接基團(tuán)，B是球碳?xì)埢?。文檔編號(hào)A61K31/555GK101310721SQ200810098838公開(kāi)日2008年11月26日申請(qǐng)日期2008年5月19日優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日發(fā)明者A·L·比沙陳科,D·A·庫(kù)茲涅佐夫,I·V·特魯什科夫,M·A·奧爾洛娃,M·A·尤羅夫斯卡耶,S·M·列扎亞特,S·薩卡爾申請(qǐng)人:S·薩卡爾;S·M·列扎亞特;A·L·比沙陳科;D·A·庫(kù)茲涅佐夫;M·A·奧爾洛娃;M·A·尤羅夫斯卡耶;I·V·特魯什科夫