專利名稱：氯喹脂質(zhì)體凍干粉針及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種氯喹脂質(zhì)體凍干粉針及制備方法。
背景技術(shù)：
氯喹自二十世紀(jì)三十年代合成以來(lái)，作為一種安全、有效而價(jià)廉的預(yù)防和 治療瘧原蟲感染的藥物使用至今。同時(shí)它還具有抗炎、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作 用，適用于退熱、抑制關(guān)節(jié)炎、消除皮疹、抗凝和降血脂等多方面病癥。臨床 最常用的形式是其磷酸鹽一磷酸氯喹。它不僅在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎的治療中具有明顯的病情改善作用，而且是一種安全有效且耐受性極好的慢
作用抗風(fēng)濕藥物。最近幾年的研究表明氯喹在阿爾茨海默癥的治療中也有一定
的應(yīng)用前景。它的抗腫瘤和AIDS病毒作用也引起了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。
早期研究已表明注射使用氯喹溶液毒性很大，甚至危及生命，而低劑量口 服給藥往往很難達(dá)到某種理想的藥理效果，從而限制了它在臨床上的廣泛應(yīng) 用。因此急需尋求一種有效的方法，在不增加藥物劑量的情況下，增加藥物的 作用選擇性，提高藥物的療效，從而達(dá)到增強(qiáng)藥物臨床應(yīng)用性的目的。
脂質(zhì)體作為一種新型的納米藥物載體系統(tǒng)，具有天然的體內(nèi)生物靶向性。 靜脈注射脂質(zhì)體后，可迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取，而瘧疾正是由皰原蟲侵入網(wǎng) 狀內(nèi)皮細(xì)胞引起的病變。因此用脂質(zhì)體包封氯喹，通過(guò)改變藥物的體內(nèi)生物分 布，不僅能有效地殺死寄生蟲，同時(shí)也可最大程度地降低藥物毒性，避免心肌 炎和腎炎的發(fā)生。
已有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道采用直接逆向蒸發(fā)法一步制備氯喹脂質(zhì)體，但是該方法 所用磷脂組分必須含有一定比例的負(fù)電性磷脂，才能達(dá)到理想的藥物包封率。 如果只用中性的天然磷脂，如卵磷脂或大豆磷脂，氯喹包封率較差。另外從產(chǎn) 品成本考慮，負(fù)電性磷脂屬于合成類磷脂，價(jià)格比普通天然磷脂昂貴?？梢娫?脂質(zhì)體制備方法在磷脂選擇上有很大的局限性且成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種載體選擇面 廣、藥物包封率高、制備工藝簡(jiǎn)單的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，本發(fā)明的氯喹脂質(zhì) 體凍干粉針，其制劑組成按重量比計(jì)算為氯喹或其與酸成鹽的形式l份，磷脂2-100份，膽固醇l-35份，維生素E 0.5-5.0份及凍干支持劑。
凍干支持劑的加入量，按磷脂重量比計(jì)算，l份磷脂加入0.5-5.0份凍干支 持劑。
氯喹或其與酸成鹽的形式可選擇磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹。磷脂可
選擇天然磷脂或合成磷脂，天然磷脂選用大豆磷脂或卵磷脂，合成磷脂選用中 性或者負(fù)電性磷脂，也可以是聚乙二醇(PEG)修飾磷脂，包括二豆蔻酰磷脂 酰膽堿(DMPC)、 二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、 二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、 二棕櫚酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)以 及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)。
膽固醇可以是普通膽固醇或者是聚乙二醇(PEG)修飾膽固醇。凍干支持 劑選自蔗糖、甘露糖、葡萄糖、乳糖或海藻糖。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供氯喹脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，根據(jù)脂質(zhì)體 載體材料的特性及氯喹本身的理化性質(zhì)，本發(fā)明的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針采用兩 步法制備(1)用薄膜分散法或逆相蒸發(fā)法制備初級(jí)空白脂質(zhì)體懸液，經(jīng)高壓 乳勻、微射流或超聲粉碎得到次級(jí)空白脂質(zhì)體懸液；(2)稱取處方量氯喹溶 解在脂質(zhì)體混懸液，用堿調(diào)節(jié)pH至6.0-8.0，加入適量的凍干支持物溶解在脂質(zhì) 體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾，裝瓶封蓋，凍干得成品。
所述薄膜分散法是稱取處方量磷脂，膽固醇和維生素E，用2-100ml乙醚溶 解，在薄膜蒸發(fā)器上減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑成均勻脂膜，然后加入l-20ml 0.01-0.30M的pH2.0-5.0緩沖溶液，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)直至脂膜水化成乳白色初級(jí)空白脂 質(zhì)體懸液，經(jīng)高壓乳勻、微射流或超聲粉碎得到次級(jí)空白脂質(zhì)體懸液。
所述逆相蒸發(fā)法是稱取處方量磷脂，膽固醇和維生素E用乙醚溶解，另配 制0.01-0.30M的pH2.0-5.0緩沖溶液，將2-100ml乙醚溶液與l-20ml緩沖溶液混合 成乳液，在薄膜蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑得到初級(jí)空白脂質(zhì)體懸液。
所用緩沖溶液選自檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)、磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或碳酸鹽緩沖系統(tǒng)。
調(diào)節(jié)pH用堿，選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種。 本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)(1)磷脂選擇面廣，可使用天然卵磷脂或大豆磷脂， 也可使用合成的中性磷脂或負(fù)電性磷脂；(2)采用獨(dú)特的兩步法制備氯喹脂質(zhì) 體，制備方法操作簡(jiǎn)便，可控性和重現(xiàn)性好。(3)通過(guò)本方法制得的氯喹脂質(zhì) 體藥物包封率可達(dá)到90%以上，粒徑可低于200nm，具有包封率高、穩(wěn)定性好、 成本低等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明權(quán)利范圍 的限制。
實(shí)施例h
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg,溶解于20ml乙醚中， 混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于37-40'C恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成均勻脂膜；向脂膜中 加入10ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)，直 至脂膜水化變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。稱取1 Omg磷酸氯喹， 溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分鐘，測(cè)得包 封率為93%，平均粒徑為110nm。將1000mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú) 菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂 質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為98%,平均粒徑為128nm。
實(shí)施例2:
稱取420mg二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、 60mg磷脂酰乙醇胺(PE)、 100mg 膽固醇和維生素E20mg,溶解于10ml乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底 燒瓶中，于37-40'C恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，使磷脂等成 膜材料在燒瓶底部形成均勻脂膜；向脂膜中加入5ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩 沖溶液(pH3.6)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)，直至脂膜水化變成乳白色脂質(zhì)體混懸 液，超聲粉碎減小粒徑。稱取10mg磷酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二 鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分鐘，測(cè)得包封率為94%,平均粒徑為200nm。 將1000mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西 林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包 封率為95%，平均粒徑為560nm。
實(shí)施例3:
稱取1000mg卵磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于100ml乙醚中， 混合均勻，然后加入20ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合 成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)高壓乳勻減小粒徑。 稱取10mg磷酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.4，之后室溫 放置20分鐘，測(cè)得包封率為90%，平均粒徑為120nm。將500mg蔗糖和500mg 乳糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為92%， 平均粒徑為600nm。 實(shí)施例4:
稱取470mg大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG2。oo)100mg、膽固醇和維生素E20mg溶解于40ml乙醚中，混合均勻， 然后加入10ml0.1M擰檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合成乳液，將 該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓蒸發(fā) 有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)高壓乳勻減小粒徑。稱取10mg 氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分鐘， 測(cè)得包封率為98%，平均粒徑為87nra。將1000mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體混懸液 中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220mn)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干 燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為86%，平均粒徑為467nm。
實(shí)施例5:
稱取500mg大豆磷脂、40mg膽固醇、聚乙二醇單甲醚(2000)膽固醇琥珀 酸酯(CHS-PEG2000 ) 80mg和維生素E20mg,溶解于20ml乙醚中，混合均勻，然 后加入10ml0.1M檸檬酸-擰檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合成乳液，將該 乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓蒸發(fā)有 機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)高壓乳勻減小粒徑。稱取10mg氯喹， 溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分鐘，測(cè)得包 封率為96%，平均粒徑為95nm。將500mg蔗糖和500mg乳糖溶解在脂質(zhì)體混懸 液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍 干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為82%，平均粒徑為512nm。
實(shí)施例6:
稱取450mgDSPC、 IOODPPG、 100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于50ml 乙醚中，混合均勻，然后加入20ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)微射流減小 粒徑。稱取10mg氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用氫氧化鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫 放置20分鐘，測(cè)得包封率為97%，平均粒徑為90nm。將500mg蔗糖和500mg甘 露糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分 裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為79%， 平均粒徑為95nm。實(shí)施例7:
稱取500mg二豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、 50mg磷脂酰絲氨酸(PS)、 10mg 膽固醇和維生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均勻，然后加入10ml 0.1M檸 檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒 瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳 白色脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)微射流減小粒徑。稱取10mg鹽酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸 液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分鐘，測(cè)得包封率為90%,平 均粒徑為120nm。將500mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔 徑220nm),用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水 化重組，測(cè)得包封率為75%，平均粒徑為531nm。
實(shí)施例8:
稱取15mg大豆磷脂、20mg膽固醇和維生素E5mg溶解于5ml乙醚中，混合 均勻，然后加入2ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合成乳 液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-40'C恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減 壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，經(jīng)微射流減小粒徑。稱取10mg 鹽酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分 鐘，測(cè)得包封率為35%，平均粒徑為55nm。將1000mg葡萄糖溶解在脂質(zhì)體混 懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷 凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為26%，平均粒徑為71nm。
實(shí)施例9:
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E50mg溶解于20ml乙醚中， 混合均勻，然后加入10ml 0.01M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH2.0)， 二者混 合成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。 稱取10mg鹽酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫 放置20分鐘，測(cè)得包封率為25%，平均粒徑為110nm。將1000mg海藻糖溶解在 脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干 燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率27%，平均粒徑為 578nm。
實(shí)施例10:
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均勻，然后加入10ml0.50M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH5.0)， 二者混 合成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-40'C恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。 稱取10mg硫酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫 放置20分鐘，測(cè)得包封率為91%，平均粒徑為110nm。將2000mg海藻糖溶解在 脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干 燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為62%,平均粒徑 為429nm。
實(shí)施例lh
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于20ml乙醚中， 混合均勻，然后加入10ml0.1M檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混 合成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。 稱取10mg硫酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到8.0，之后室溫 放置20分鐘，測(cè)得包封率為81%,平均粒徑為110nm。將1000mg海藻糖溶解在 脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干 燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為85%,平均粒徑 為473nm。
實(shí)施例12:
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于20ml乙醚中， 混合均勻，然后加入10ml0.1M檸檬酸-氫氧化鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合 成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。稱 取10mg硫酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0， 4(TC恒溫水 浴孵育20分鐘，測(cè)得包封率為81%，平均粒徑為110nm。將1000mg海藻糖溶解 在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍 干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為83%，平均粒 徑為593nm。
實(shí)施例13:
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于20ml乙醚中， 混合均勻，然后加入10ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合 成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-4(TC恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。稱
取10mg磷酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0， 5(TC恒溫水 浴孵育10分鐘，測(cè)得包封率為94%，平均粒徑為115nm。將1000mg海藻糖溶解 在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍 干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化重組，測(cè)得包封率為98%，平均粒 徑為451nm。 實(shí)施例14:
稱取500mg大豆磷脂、100mg膽固醇和維生素E20mg溶解于20ml乙醚中， 混合均勻，然后加入10ml0.1M檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合 成乳液，將該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-40'C恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 在減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。稱 取10mg磷酸氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放 置20分鐘，測(cè)得包封率為93%，平均粒徑為110nm。將混懸液用注射用水以 v/v=l: l的比例稀釋，然后加2000mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾 (膜濾器孔徑220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用 注射用水水化重組，測(cè)得包封率為82%，平均粒徑為279nm。
實(shí)施例15:
稱取470mg大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG2ooo)100mg、膽固醇和維生素E20mg溶解于40ml乙醚中，混合均勻， 然后加入10ml0.1M檸檬酸-擰檬酸鈉緩沖溶液(pH3.6)， 二者混合成乳液，將 該乳液置于磨口圓底燒瓶中，于37-40'C恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓蒸發(fā) 有機(jī)溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，超聲粉碎減小粒徑。稱取10mg磷酸 氯喹，溶于脂質(zhì)體混懸液，用磷酸氫二鈉調(diào)pH到7.0，之后室溫放置20分鐘， 測(cè)得包封率為98%，平均粒徑為87nm。將混懸液用注射用水以vA^1: l的比例 稀釋，然后加2000mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾(膜濾器孔徑 220nm)，用西林瓶進(jìn)行分裝，冷凍干燥。將冷凍干燥的脂質(zhì)體用注射用水水化 重組，測(cè)得包封率為86%，平均粒徑為256nm。
權(quán)利要求
1. 一種氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，其特征是制劑組成按重量比計(jì)算是氯喹或其與酸成鹽的形式1份，磷脂2-100份，膽固醇1-35份，維生素E 0.5-5.0份，及凍干支持劑，凍干支持劑的加入量，按磷脂重量比計(jì)算，1份磷脂加入0.5-5.0份凍干支持劑，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，其特征是所述氯喹或 其與酸成鹽的形式選擇磷酸氯喹、鹽酸氯喹或硫酸氯喹。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，其特征是所述磷脂選 用天然磷脂或合成磷脂，其中天然磷脂選用大豆磷脂或卵磷脂，合成磷脂選用 中性或者負(fù)電性磷脂，或聚乙二醇修飾的磷脂，包括二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二 棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油酯、磷脂酰乙 醇胺、磷脂酰絲氨酸以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，其特征是所述膽固醇選用普通膽固醇或者是聚乙二醇修飾的膽固醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，其特征是所述凍干支持劑選自蔗糖、甘露糖、葡萄糖、乳糖或海藻糖中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特征是通過(guò) 以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)用薄膜分散法或逆相蒸發(fā)法制備初級(jí)空白脂質(zhì)體懸液，經(jīng) 高壓乳勻、微射流或超聲粉碎得到次級(jí)空白脂質(zhì)體懸液；(2)稱取處方量氯 喹溶解在脂質(zhì)體混懸液，用堿調(diào)節(jié)pH至6.0-8.0，加入凍干支持物溶解在脂質(zhì)體 混懸液中，無(wú)菌過(guò)濾，裝瓶封蓋，凍干得成品。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特征是所 述薄膜分散法是稱取處方量磷脂，膽固醇和維生素E，用2-100ml乙醚溶解，在 薄膜蒸發(fā)器上減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑成均勻脂膜，然后加入l-20ml 0.01-0.30M 的pH2.0-5.0緩沖溶液，繼續(xù)旋轉(zhuǎn)直至脂膜水化成乳白色初級(jí)空白脂質(zhì)體懸液， 經(jīng)高壓乳勻、微射流或超聲粉碎得到次級(jí)空白脂質(zhì)體懸液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特征是所 述逆相蒸發(fā)法是稱取處方量磷脂，膽固醇和維生素E用乙醚溶解，另配制 0.01-0.30M的pH2.0-5.0緩沖溶液，將2-100ml乙醚溶液與l-20ml緩沖溶液混合成 乳液，在薄膜蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑得到初級(jí)空白脂質(zhì)體懸液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特征是 所用緩沖溶液選自檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)、磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或碳酸鹽緩沖系統(tǒng)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氯喹脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特征是 調(diào)節(jié)pH所用的堿選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種氯喹脂質(zhì)體凍干粉針，由1份氯喹或其與酸成鹽的形式，2-100份磷脂，1-35份膽固醇，0.5-5.0份維生素E及凍干支持劑組成。通過(guò)兩步法制備，即先制備空白脂質(zhì)體，然后用pH梯度法獲得載藥脂質(zhì)體。本發(fā)明制劑組成及制備方法設(shè)計(jì)合理，載體選擇面廣、藥物包封率高、穩(wěn)定性好，采用獨(dú)特的兩步法制備氯喹脂質(zhì)體，制備方法操作簡(jiǎn)便、成本低、可控性和重現(xiàn)性好。
文檔編號(hào)A61P33/00GK101283987SQ20081009892
公開日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2008年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者娜 荊, 邱利焱 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)