專利名稱：：口服抗微生物藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種控制和/或延遲釋放的口服藥物組合物，尤其涉及包含與一種或更多藥物上可接受的賦形劑聯(lián)合的利福霉素sv的藥物組合物。還涉及所述藥物組合物的制藥用途。
背景技術(shù)：
：腸內(nèi)感染是其通過不同源的外源致病體的腸集群而引起的、或通過正常存在的腸內(nèi)微生物成為病毒性的引起的普通疾病。人們已知的在于腸被劃分為兩個不同的部分稱為"小腸"的近端部分，其由十二指腸、空腸和回腸于頭尾向的方向形成，以及稱為"大腸"的末稍部分，其通過結(jié)腸和直腸-膽門(recto-anus)形成(FatorX，Scew/"G.So(i少」.Fb//.￡Vifez'6>w/AZ/"ervaMe&ca，rwr/",/973,pp.235-254)。小腸和大腸兩部分通過回盲瓣在解剖學(xué)上被完全分開，所述回盲瓣允許腸內(nèi)含物從小腸到大腸通過，但并非反之亦然。除了從解剖結(jié)構(gòu)的觀點出發(fā)，大腸也是與小腸十分不同，首先從功能的觀點(SragaPC.五"tenc附zcrq/7orcfregw/a"o".L)n/g^iwGostroew^ro/ogy.Wave"尸/r55,iVew然而，小腸被指派消化大部分食物、將其吸收、產(chǎn)生維生素B復(fù)合物和維生素K、代i射膽汁酸和不同的其他有機物質(zhì)、以及營養(yǎng)食團到更下游部分的快速傳遞，大腸提供水的吸收、植物纖維的消化以及在小腸中起始的一些消化過程的完成。此外，通過存在非常富集的細菌群落，大腸區(qū)分于小腸，所述細菌群落的平衡對于調(diào)節(jié)環(huán)境pH、活率、氣體和氨的產(chǎn)生、排泄物的形成、以及對于保持大腸良好功能必要的代謝物的產(chǎn)生是非常重要的。大腸和小腸之間的這些眾多區(qū)別解釋了一些病狀的特殊性質(zhì)，其在損害大腸尤其是結(jié)腸的情況下發(fā)生。結(jié)腸是大腸的部分，是大部分菌抹的宿主并提供pH、厭氧生活、濕度和移動遲緩的條件，所述條件特別適于潛在成為病毒性的永久菌叢或適于致病細菌的增殖和集群。由于這些原因，結(jié)腸是腸的最容易感染的部分；實際上，位于結(jié)腸的感染(傳染性結(jié)腸炎、桿菌性痢疾、腹瀉、假膜性結(jié)腸炎、憩室炎等)在胃腸病學(xué)的專題著作中構(gòu)成了重要的和獨立的章節(jié)(5Vn'ce/7.，F(xiàn)w〃0K/"fo^/caz/cwz'a/z'附ew/(3/7'e/wjfer/w/(ie〃wZ)0fF<%><i此外，與氣體產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)和與誘病局部因素相聯(lián)系的增加的腔內(nèi)(endo-luminal)壓力可以促使易于感染和發(fā)炎并且專有地位于結(jié)腸中的憩室6々發(fā)生(yac&s'cviZ)/veW/cw/c^fcs^aye./"yZawwato/ySowe/D/seasesC7m/rM/丄/Wwg加w，7Vew176^,7997，,柳-"7)。目前，腸的感染尤其是結(jié)腸感染的口服治療使用具有抗細菌活性的物質(zhì)，所述活性必須具有特定的特征，諸如對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的廣譜活性、對諸如胃環(huán)境等強酸性環(huán)境的抗性、不依賴于腸內(nèi)生物菌體存在的抗感染活性、居留于腸內(nèi)適合的時期段、到感染的宿主細胞中的良好穿透'l"生禾口良好耐受'f生C8rarg"尸C./"&ra"/o"a""Z/o〃os1o"e"ten'cm/cn9y76)ra./w:Z)n/gs/Gostroe/^ero/ogy.i^vew尸ress，7VewTo^，/997，pp.目前所采用的以口服制劑給藥的用抗細菌劑的治療具有至少兩種限制。第一點，抗細菌劑如果不被適宜保護可能由于酶的或降解的失活而失去它們的效力，其發(fā)生在它們通過胃或通過小腸的時候。此外，目前使用的藥物形式，即使它們允許活性成分以分散劑量給藥，與通過消化道所用的時間相比其釋放過快，如此沿著整個胃腸道，活性成分以不加選擇的方式執(zhí)行其抗感染活性。這導(dǎo)致生存于小腸(十二指腸、空腸和回腸)中的非致病細菌群落的消失，所述群落因為它不是正常的感染位置而應(yīng)當(dāng)被保護并不應(yīng)置于目前所使用的制劑的典型的殺菌作用。由于現(xiàn)在已知的是此細菌群落在基礎(chǔ)生物過程中是重要的，諸如，例如，飲食營養(yǎng)成分的消化和吸收、維生素的產(chǎn)生和吸收(維生素K和維生素B復(fù)合體)、膽汁酸的和類固醇激素的代謝、不同物質(zhì)的激活和失活、保護有機體不受外源化學(xué)物質(zhì)破壞(Srag"尸C.^7;#)。特別是，通常用于位于結(jié)腸中的病狀治療的口服抗細菌療法經(jīng)常給出矛盾的結(jié)果，可能由于腸腔中活性成分的過度稀釋；這種稀釋是由抗微生物劑從含有它的藥物劑型過早的釋放而引起的，其早在胃中以及在直接臨近的患者的幽門瓣中時發(fā)生。此外，即使被用于消化道殺菌的抗微生物劑經(jīng)常不具有高代謝率，為了保持與含有抗微生物劑的傳統(tǒng)形式的給藥相關(guān)聯(lián)的不變的治療可能性，沒有代謝降解的現(xiàn)象應(yīng)當(dāng)發(fā)生，以便避免與抗微生物劑的存在相關(guān)聯(lián)的治療效果的任何弱化。因此，在這樣的情況下，為了確保抗感染治療真正的效果，人們發(fā)覺存在著對于可控制的和位置特異性的給藥形式的需要。為了直接臨近區(qū)域中的抗微生物的/抗感染的活性成分的釋放，所述區(qū)域憩室或普通感染被建立，導(dǎo)致比常規(guī)口服給藥形式的情況更高濃度梯度的形成，隨之發(fā)生抗微生物劑將成功的穿透到憩室內(nèi)部的更大可能性。在這種情況，特別的重要性被附屬于緩解的可能性、也是感染病狀的可能性，其不普遍的但其是相當(dāng)重要的社會流行病學(xué)，諸如桿菌性痢疾、假膜性結(jié)腸炎、也是在外科手術(shù)中在損害大腸尤其是結(jié)腸的情況下的感染性并發(fā)癥的可能性。自從二十世紀(jì)六十年代已知的利福霉素SV是半合成活性成分，其衍生自利福霉素s，以及其既具有局部的也具有不經(jīng)腸道的強抗;徵生物和/或抗感染活性。它的活性在諸如金黃色葡萄球菌(Stop/2y/ococa^m/;^船)或糞腸球菌(五meracocow/aeca/w)等革蘭氏陽性菌上以最低濃度(mcg/ml)以及在諸如大腸桿菌(Es'c/ehc/^aco//)、沙門氏菌(Sa/附o"e〃a)、產(chǎn)氣腸才干菌(5Vitera6""eroerogewes)、陰溝腸才干菌(￡>2fera6<3"ercZoacae)或綠膿假單胞菌(i^eMcto附o"oaen/g/"ora)等革蘭氏陰性菌以較高濃度已經(jīng)^皮體外評估。以其鈉鹽為形式的利福霉素SV目前以Rifocii^為商標(biāo)在市場上銷售，既用于外部的局部用途也用于注射。特別是，被指定為感染過程的局部治療的局部用途被限制為外部用途，其通過在使用時被稀釋的活性成分溶液的方式。引入本文作為參考的專利申請WO01/11077描述了包括普通利福霉素的抗微生物劑用于藥物組合物的制備，該組合物可以被用于由在損害小腸的情況下的異常細菌生長(小腸生長過度-SIBO)引起的病狀治療。那些組合物以這樣的方式被配制以便在腸的近端部分，也就是說僅在小腸(十二指腸、空腸和回腸)中快速釋;^活性成分。曱硝唑是具有強大抗微生物活性和對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌二者的廣譜作用的硝基咪唑化學(xué)治療劑。此外，曱硝唑被已知具有證明的抗原生動物活性(7"rac;;J".『爭乂，Me加w油zo/e，Gocxiwe/i&、，7Tze尸/"/vw"co/(9g/ctf/Sovejc/"772era/ew〃cvy，/JfiM，7^9<5，995-_99<5)。目前甲硝'唑的治療以片劑(Flagyl)為支持，其含有250mg活性成分，并且其被配制用于瞬間釋放。目前人們已經(jīng)驚訝的發(fā)現(xiàn)諸如利福霉素SV和/或甲硝唑^皮基本加強，由于消減了以上所述的不期望的影響(維生素缺乏癥、非致病性細菌群落的損壞等)，其是通過在諸如胃、十二指腸和空腸等消化道第一部分中活性成分的過早釋放而引起的，并由于保護活性成分不受代謝-酶失活的影響，其大約在成分可以達到感染位點之前產(chǎn)生。特別是，利福霉素SV的效力通過在特定致病性菌抹上的MIC(最小抑制濃度)評價的方式神皮檢驗，所述菌^M者如，例如大腸桿菌(Es'c/^hc/naco/z')、類腸才干菌(5Wfera6acfer^recafe、)、普通變形斗干菌(Pra/^wsTO/gan's)、纟錄膿,i單月包菌(尸5"ewfifo附cwos1"en^g/wora)、"f另寒沙'門氏菌(Sa/wcwe〃fl(y///)和陰溝腸桿菌(ii"艦ra6"cferc/o"c"e)。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及包含具有抗微生物/抗感染活性的活性成分的口服藥物組合物，諸如利福霉素sv和/或甲硝唑，其特征在于它們以這樣的方式被配制以基本在需要它們特定的殺菌作用的大腸部分釋放活性物質(zhì)，但是留下存在于沒有被感染影響的小腸部分中的非致病性細菌群落不變。本發(fā)明提供一種口服藥物組合物，包含具有抗微生物和/或抗感染活性的至少一種物質(zhì)，所述物質(zhì)與一種或多種藥物上可接受的賦形劑結(jié)合，其特征在于所述活性成分的控制的和/或延遲的釋放發(fā)生在大腸中。本發(fā)明的藥物組合物中所述活性成分的所述釋放發(fā)生在結(jié)腸中。所述活性成分可以是利福霉素sv。所述活性成分可以是甲硝唑。所述活性成分的量可以是以重量計從10到90%。所述利福霉素SV的量可以是以重量計從20到60%。所述甲硝唑的量可以是以重量計從25到70%。所述控制的和/或延遲的釋放可以通過多基質(zhì)結(jié)構(gòu)給出，所述多基質(zhì)結(jié)構(gòu)包括a)兩親基質(zhì)，所述活性成分被結(jié)合到其中；b)親脂基質(zhì)，其由具有小于90。C的熔點的物質(zhì)形成并且a)被分散至其中；c)親水基質(zhì)。本發(fā)明提供一種控制和/或延遲釋放的口服藥物組合物，其包含與一種或更多藥物上可接受的賦形劑聯(lián)合的利福霉素SV，其中所述控制的和/或延遲的釋放通過多基質(zhì)結(jié)構(gòu)給出，所述多基質(zhì)結(jié)構(gòu)包括a)兩親基質(zhì)，所述活性成分^L結(jié)合到其中；b)親脂基質(zhì)，其由熔點小于90。C的物質(zhì)形成并且a)^皮分散至其中；及c)親水基質(zhì)。所述利福霉素SV的釋;^文發(fā)生在大腸和/或結(jié)腸中。一個實施方式中，所述藥物組合物含有所述利福霉素SV的量為以重量計,人10到90%，優(yōu)選從20到60%。所述兩親基質(zhì)可以選自卵磷脂、聚氧乙烯化去水山梨糖醇單油酸酯、十二烷基硫酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉和/或乙烯和/或丙烯嵌段共聚物。所述親脂基質(zhì)選自硬脂酸、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、棕櫚酸和/或棕櫚硬脂酸酯。所述親水基質(zhì)選自羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、乙烯基聚合物、藻酸及其鹽和/或多糖聚合物。本發(fā)明的藥物組合物還可以包括胃保護性的包衣。所述胃保護性的包衣可以選自丙烯酸酯和異丁烯酸酯和/或乙酸鄰苯二甲酸纖維素。本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療所述大腸的病狀。本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療所迷結(jié)腸的病狀。本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療傳染性結(jié)腸炎、桿菌性痢疾、假膜性結(jié)腸炎、旅行者腹瀉、憩室病和/或憩室炎。本發(fā)明的藥物組合物可以用于對所述結(jié)腸上外科手術(shù)的預(yù)備治療和/或?qū)τ谘卑Y(ammonaemias)或血氨過多療法中的支持治療。特別是，根據(jù)本發(fā)明的制劑能夠僅在結(jié)腸釋放活性成分，因此確?？垢腥拘ЯΡ痪植炕捅幌拗?。因此，本發(fā)明制劑的優(yōu)點是在大腸中特別是結(jié)腸中的特定的位點特異性，其允許在感染的末稍腸部區(qū)域中的活性物質(zhì)的更大濃度，并完全保存健康近端區(qū)域。這個優(yōu)點主要在治療結(jié)腸區(qū)域中的特定病狀情況期間顯示，諸如傳染性結(jié)腸炎、桿菌性痢疾、憩室病和憩室炎，此處制劑的位點特異性和耐受性對病狀消退起了重要作用?；亟Y(jié)腸并^t妄中，和在產(chǎn)生氨的結(jié)腸菌群的殺菌中的用途，以1更防止和/或治療血氨過多。在這些最近提到的情況中，治療的位點特異性和隨后的活性在本發(fā)明的制劑中，包含具有抗微生物/抗感染活性的物質(zhì)的量為以重量計從10到90%;特別是包含利福霉素SV的量為以重量計從20%到60%，而包含甲硝唑的量為以重量計從25%到70%。本發(fā)明的口服制劑選自片劑、膠嚢、顆粒和/或微顆粒。具體實施例方式本發(fā)明優(yōu)選實施方式包括用于控制釋放的系統(tǒng)，其特征為存在第一、兩親的基質(zhì)，活性成分被結(jié)合到所述基質(zhì)中，并且第一基質(zhì)被依次被分散在第二、親脂的基質(zhì)。如此得到的形式在產(chǎn)生最終的口服藥物形式之前被再次依次分散在第三、親水的基質(zhì)。本發(fā)明的親脂基質(zhì)被表現(xiàn)為具有低于90°C的熔點的物質(zhì)，諸如，例如，蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、硬脂酸甘油酯等等；兩親基質(zhì)被表現(xiàn)為選自，例如磷脂、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、卵磷脂、烷基嵌段共聚物、疏酸化烷基酸的鹽(saltsofsulphatedalkylacids)、聚氧乙烯烷基、去水山梨糖醇衍生物等的物質(zhì)，而親水基質(zhì)通常被表現(xiàn)為交聯(lián)的或線性的聚合的或共聚的物質(zhì)，它們纟皮稱為水凝膠，也就是說，能夠增加它們的質(zhì)量和它們的重量的物質(zhì)，由于當(dāng)它們與水分子接觸的時候，存在于主或側(cè)聚合物鏈中的極性基團。尤其是，親水基質(zhì)對應(yīng)于某些物質(zhì)，所述物質(zhì)選自例如，纖維素衍生物，諸如鞋烷基纖維素、烷基纖維素、羧烷基纖維素和它們的鹽或衍生物、聚乙烯醇、羧基乙烯基衍生物、陰離子或陽離子性質(zhì)的多糖衍生物，諸如例如透明質(zhì)酸(hyduronicacid)、葡糖醛酸、或氨基葡糖、果膠和/或它們的書于生物。在這個優(yōu)選實施方式中，基質(zhì)與活性成分一起被接連地互相分散，因此導(dǎo)致負責(zé)位點特異性釋放的同種結(jié)構(gòu)的形成。在本發(fā)明另外的實施方式中，所得到的片劑最終經(jīng)受包衣步驟，其使用胃部抗性(gastroresistant)的物質(zhì)，諸如，例如丙烯酸和異丁烯酸聚合物(丙烯酸樹脂)和/或鄰苯二甲酸纖維素衍生物。適于本發(fā)明的可控制的和/或以程序釋》丈的系統(tǒng)在EP1183014、GB2245492和EP572942中一皮描述，它們也引入本文作為參考。以下實施例具體的描述發(fā)明而非以任何方式限制其內(nèi)容。實施例1200g利福霉素SV與5g硬脂酸、7g巴西棕櫚蠟、8g二辛基磺化琥珀酸鈉(sodiumdioctylsulphosuccinate)、100g乳糖和10g依地酸鈉混合，并在含有25g低粘度聚乙烯吡咯酮的0.2升純凈水的溶液中形成顆粒。當(dāng)顆粒已被干燥后，在被壓縮到單位重量為495mg/片之前，它與100g羧曱基纖維素鈉、25g二氧化珪、5g棕櫚石更脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)和10mg滑石粉混合。然后，如此得到的核用丙烯酸和異丁烯酸酯的含水酒精分散相、二氧化鈦、滑石粉和枸櫞酸三乙酯薄膜包衣，它們賦予產(chǎn)品在才莫擬胃和小腸環(huán)境的強酸環(huán)境中的崩解抗性。片劑的溶出度在小于7的pH條件下實際上是零，并在pH7.2的腸道緩沖液中是如下百分率定額遞增的1小時保留后小于20%;3小時保留后小于50%;8小時保留后大于70%。實施例2500g利福霉素SV與10g硬脂酸、10g蜂蠟、10g十二烷基硫酸鈉、200g甘露醇和10g依地酸鈉混合，并在含有50g羥丙基纖維素的0.5升水的溶液中形成顆粒。當(dāng)顆粒已被干燥后，在被壓縮到單位重量為490mg/片之前，它與150g羥丙基曱基纖維素鈉、25g二氧化硅、5g棕櫚硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)和10mg滑石粉混合。然后，如此得到的核用丙烯酸和異丁烯酸酯的水分散系、三氧化二鐵、滑石粉和枸櫞酸三乙酯薄膜包衣，它們賦予產(chǎn)品在模擬胃和小腸環(huán)境的酸性環(huán)境中的崩解抗性。片劑的溶出度在小于7的pH條件下實際上是零，并在pH7.2的腸道緩沖液中是如下百分率定額遞增的1小時保留后小于30%;3小時保留后小于60%;8小時保留后大于80%。實施例32.5kg甲硝唑與70g硬脂酸、70g蜂蠟、400g蔗糖、140g羥丙基曱基纖維素和20g聚山梨酯80混合，并通過添加純凈水到適當(dāng)?shù)恼扯榷纬蓾耦w粒。那么，在添加另外的200g鞋甲基丙基纖維素、600g微晶纖維素、30g椋櫚硬脂酸甘油酯和70g二氧化硅之前，所述顆粒被千燥并根據(jù)尺寸被標(biāo)準(zhǔn)化?；旌现螅勰┍粔嚎s到450mg/片的單位重量。然后，如此得到的核用丙烯酸和異丁烯酸酯的含水酒精分散系、三氧化二鐵、滑石粉和枸櫞酸三乙酯薄膜包衣，它們賦予產(chǎn)品在酸性環(huán)境中的崩解抗性。片劑的溶出度在小于7的pH條件下實際上是零，并在pH7.2的腸道緩沖液中是如下百分率定額遞增的保留第一小時內(nèi)小于25%;保留第三小時內(nèi)大于25%并小于70%;保留8小時后大于80%。實施例4500g甲硝唑與親脂/兩親的基質(zhì)組分、5g硬脂S臾、5g大豆卵磷脂、一些親水聚合物、100g羥丙基纖維素、和稀釋劑、以及150g甘露醇混合。之后，混合物用純凈水中的低粘度羥丙基纖維素溶液被制作為泥膏劑，直到得到均勻的顆粒。千燥之后，得到的顆粒與另外100g羥丙基纖維素混合，其被加入流動試劑和潤滑劑、5g二氧化硅、5g滑石粉和5g硬脂酸鎂，然后被壓縮為最終的925mg/片的重量。所述片劑最后用能夠賦予片劑有效胃部抗性的丙烯酸和異丁烯酸共聚物的基于酒精的懸浮液而被包衣。那些片劑的溶出率是遞增的和被控制的，居留于pH7.2的腸道體液中第一小時之后近似20%的活性成分被釋放，2小時之后50%和4小時之后大于80%,這些數(shù)字被理解為定額，其清晰地隨后至2小時暴露于pH1和1小時暴露于pH6.4,其分別反應(yīng)了胃和小腸的環(huán)境。權(quán)利要求1.一種控制和/或延遲釋放的口服藥物組合物，其包含與一種或更多藥物上可接受的賦形劑聯(lián)合的甲硝唑，其中所述控制和/或延遲釋放通過多基質(zhì)結(jié)構(gòu)給出，所述多基質(zhì)結(jié)構(gòu)包括a)兩親基質(zhì)，所述活性成分被結(jié)合到其中；b)親脂基質(zhì)，其由具有小于90℃的熔點的物質(zhì)形成并且a)被分散至其中；c)親水基質(zhì)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述活性成分的釋放發(fā)生在大腸中。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述活性成分的釋放發(fā)生在結(jié)腸中。4.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中含有所述曱硝唑的量為以重量計從10到90%。5.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中含有所述甲硝唑的量為以重量計從25到70%。6.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述兩親基質(zhì)選自卵磷脂、聚氧乙烯化去水山梨糖醇單油酸酯、十二烷基硫酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉和/或乙烯和/或丙烯嵌段共聚物。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述親脂基質(zhì)選自硬脂酸、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、棕櫚酸和/或棕櫚硬脂酸酯。8.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述親水基質(zhì)選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、乙烯基聚合物、藻酸及其鹽和/或多糖聚合物。9.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其包括胃保護性的包衣。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述胃保護性的包衣選自丙烯酸酯和異丁烯酸酯和/或乙酸鄰苯二甲酸纖維素。11.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物用于治療所述大腸的病狀。12.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物用于治療所述結(jié)腸的病狀。13.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物用于治療傳染性結(jié)腸炎、桿菌性痢疾、假膜性結(jié)腸炎、旅行者腹瀉、憩室病和/或憩室炎。14.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物用于對所述結(jié)腸上外科手術(shù)的預(yù)備治療和/或?qū)τ谘卑Y或血氨過多療法中的支持治療。全文摘要本發(fā)明涉及帶有可控制和/或依程序釋放的口服藥物組合物，其包含具有抗微生物和/或抗感染活性的至少一種活性成分，其用于治療大腸特別是結(jié)腸的感染。文檔編號A61K9/16GK101317826SQ20081010011公開日2008年12月10日申請日期2005年5月3日優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日發(fā)明者吉賽普·塞拉斯克,羅伯塔·寶杰拉,羅伯特·韋拉,莫羅·艾尼申請人:科斯莫科技有限公司