專利名稱：：一種可以顯著增加藥物效果的滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種左氧氟沙星滴眼液，尤其是含有山梨酸作為抗菌劑和增效劑的左氧氟沙星滴眼液。技術(shù)背景眼球是裸露在外的器官，極易受到細(xì)菌的侵襲而致感染，眼角膜、晶狀體、玻璃體均為無(wú)血管的透明組織，自身免疫力較低，給細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖提供了良好的環(huán)境。左氧氟沙星是消旋體氧氟沙星的光學(xué)活性部分(左旋體)，具有約2倍于氧氟沙星的抗菌活性。由左氧氟沙星為主要活性成分的滴眼液，可治療眼內(nèi)常見(jiàn)的各種感染性疾病，在臨床上被廣泛用于治療眼瞼炎、瞼腺炎、淚囊炎、結(jié)膜炎、瞼板腺炎、角膜炎、眼部術(shù)后感染性疾病。左氧氟沙星滴眼液療效確切、不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種高效安全的治療眼部感染的藥物，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。但是普通的左氧氟沙星滴眼液存在的問(wèn)題也是顯而易見(jiàn)的，由于其主要活性成分的水溶性非常好，滴入眼部后，首先接觸的是疏水性高的角膜上皮，根據(jù)相容相似的原理，成分活性的藥物將被阻止向眼內(nèi)移動(dòng)進(jìn)入眼內(nèi)，從而快速流出；為此有些患者為了達(dá)到更好的治療效果，只好反復(fù)多次的大量使用滴眼液，造成的不良反應(yīng)后果也比較嚴(yán)重，而且效果也不理想；本領(lǐng)域的技術(shù)人員試圖通過(guò)在滴眼液中加入適量的增稠物質(zhì)，增加溶液的粘度，從而間接增加藥物在眼內(nèi)的停留時(shí)間，但是這種通常的手段效果并不顯著。眾所周知，通常滴眼液的制備中需要加入抑菌劑，而國(guó)外上市的左氧氟沙星滴眼液中卻沒(méi)有加入任何抑菌劑，而是采用無(wú)菌分裝的制備工藝，一方面其生產(chǎn)條件可以得到很好的控制，滿足滴眼液無(wú)菌要求，另一方面可以減少由于加入抑菌劑對(duì)眼部的刺激性，最重要的原因在于左氧氟沙星屬于喹諾酮類抗生素，這類物質(zhì)通常對(duì)光和熱很不穩(wěn)定，分解的物質(zhì)帶有顏色，使得最終的產(chǎn)品顏色性狀不合格。而無(wú)菌分裝的滴眼液則避免的制劑在制備過(guò)程中的加熱過(guò)程，有效了減少了左氧氟沙星的分解產(chǎn)物。但是這種無(wú)菌分裝的左氧氟沙星滴眼液對(duì)于裝載藥物的包裝材料要求及其嚴(yán)格，同時(shí)對(duì)于配液、灌裝等生產(chǎn)線要求必須達(dá)到局百級(jí)的級(jí)別，而國(guó)內(nèi)的滴眼液生產(chǎn)線幾乎清一色是萬(wàn)級(jí)(級(jí)別越小對(duì)制備環(huán)境要求越嚴(yán)格)，無(wú)法達(dá)到無(wú)菌分裝的特殊要求，也就是說(shuō)無(wú)論在軟件還是硬件上我們都很難做到無(wú)菌分裝。那么，擺在本領(lǐng)域技術(shù)人員面前的一個(gè)難題就是，如何利用現(xiàn)有的條件制備，制備出合格甚至效果更高于目前的左氧氟沙星滴眼劑的產(chǎn)品，這方面至今還沒(méi)有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。這為本發(fā)明帶來(lái)了意想不到的困難。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)出新的左氧氟沙星滴眼劑，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)增強(qiáng)左氧氟沙星滴眼液治療效果，延長(zhǎng)藥物停留在眼內(nèi)的時(shí)間，將其負(fù)面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，它能顯著增強(qiáng)左氧氟沙星的抑菌效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認(rèn)可的。本發(fā)明的目的在于提供一種左氧氟沙星滴眼液，特別是含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，其克服了現(xiàn)有左氧氟沙星滴眼液生產(chǎn)需要特殊的無(wú)菌分裝線，而且克服了喹諾酮類滴眼液常常出現(xiàn)的顏色性狀不合格、主藥成分分解等穩(wěn)定性差的問(wèn)題，并增強(qiáng)了左氧氟沙星滴眼液對(duì)霉菌、酵母菌等有害菌群的抑制和殺滅作用，更為重要的是山梨酸的加入顯著增強(qiáng)了左氧氟沙星的抗菌效果，降低了生產(chǎn)成本，克服了現(xiàn)有加工工藝的為滴眼液制劑領(lǐng)域開(kāi)拓了新的局面。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種含山梨酸的左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液其中以100ml計(jì)，它是由下列物質(zhì)以及重量比組成左氧氟沙星0.4g-0.6g，氯化鈉0.9g，山梨酸0.05g-lg，其余為水。本發(fā)明涉及一種含山梨酸的左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液其中以100ml計(jì)，它是由下列物質(zhì)以及重量比組成左氧氟沙星0.488g，氯化鈉0.9g,山梨酸O.lg，其余為水。上述的左氧氟沙星的滴眼液優(yōu)選還包含調(diào)節(jié)酸堿度的物質(zhì)，使得最終溶液的pH為5.5-7.0，優(yōu)選6.2-6.8。上述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、硼酸、檸檬酸、氫氧化鈉、硼砂、檸檬酸鈉中的一種或兒種。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，還加入了清涼劑和/或增稠劑，以進(jìn)一步提高本品的使用的舒適性。滴眼液以100ml計(jì)，清涼劑的使用量為0.01g，增稠劑的使用量為O.lg;清涼劑選自薄荷、冰片、玻璃酸鈉中的一種或兩種組合，優(yōu)選冰片和玻璃酸鈉按l:1.2組合使用；增稠劑選自纖維素(包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素)、聚維酮、甘油中的一種或幾種組合。本發(fā)明提供的含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，山梨酸在其中不但可以起到通常意義上的抗菌的作用，更可以顯著增強(qiáng)左氧氟沙星滴眼液的抑菌效果，更令人驚奇的是山梨酸還可以顯著提高滴眼液的穩(wěn)定性。與氯化鈉共同使用起到了抗菌增效劑、制劑穩(wěn)定劑和產(chǎn)品舒適劑等等諸多顯著效果。而且山梨酸具有很好的皮膚和粘膜耐受性，對(duì)眼部不會(huì)產(chǎn)生刺激性，使用含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，可以直接用于隱形眼鏡的佩戴者，不必取下后再使用本品，為佩戴隱形眼鏡的使用人提供更加方便的產(chǎn)品這是其他抑菌劑無(wú)法做到的。目前看來(lái)本發(fā)明中使用的山梨酸所產(chǎn)生的特殊效果是其它物質(zhì)無(wú)法替代的。因?yàn)楹?jiǎn)單的替代會(huì)帶來(lái)更多的難以解決和無(wú)法克服的問(wèn)題。例如見(jiàn)下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>可見(jiàn)如果配合左氧氟沙星使用的抑菌增效劑選擇不當(dāng)，會(huì)增加產(chǎn)品對(duì)眼部的刺激性，使結(jié)膜血管和淋巴管擴(kuò)張，增加了藥物從外周血管的消除，同時(shí)，由于刺激使淚腺分泌增多，淚液將藥物稀釋并通過(guò)淚系統(tǒng)洗刷進(jìn)入鼻腔或者口腔，因此刺激性大的滴眼液不僅增加患者的痛苦，同時(shí)影響藥物的吸收從而降低藥物效果。下面的動(dòng)物刺激性實(shí)驗(yàn)，更加充分的說(shuō)明上述物質(zhì)存在的顯著問(wèn)題和本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)良性質(zhì)刺激性實(shí)驗(yàn)以兔子為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，觀察使用上述五種不同防腐劑和穩(wěn)定劑的左氧氟沙星滴眼液對(duì)兔子眼組織的障礙和對(duì)眼的刺激性，結(jié)果刺激性大小的順序依次為氯芐烷銨>尼泊金乙酯>三氯叔丁醇>苯扎溴銨>山梨酸。眾所周知，喹諾酮類藥物對(duì)高溫和光照很不穩(wěn)定，而且極易與金屬物質(zhì)發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，分解的物質(zhì)帶有顏色，使得最終的產(chǎn)品不但顏色性狀不合格，更嚴(yán)重的是使得產(chǎn)品的降解產(chǎn)物增多，毒副作用增大，不利于患者使用以及長(zhǎng)期保存。為了克服這類問(wèn)題，發(fā)明人做了大量的探索性的試驗(yàn)工作，如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將按照上述處方制備的滴眼液樣品，分別進(jìn)行高溫6(TC和光照實(shí)驗(yàn)，測(cè)定結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)論含有依地酸鈣鈉鹽的樣品放置一段時(shí)間后，出現(xiàn)了絮狀沉淀，經(jīng)過(guò)影響因素考察雖然有關(guān)物質(zhì)和含量很好，但是澄明度不合格；含有依地酸二鈉鹽的樣品經(jīng)過(guò)影響因素考察雖然有關(guān)物質(zhì)和含量很好，但是依地酸二鈉鹽引起了酸堿度超標(biāo)不合格。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道了采用環(huán)糊精制備的左氧氟沙星滴眼液中選擇山梨酸做防腐劑，但這樣做含量和有關(guān)物質(zhì)都不是很穩(wěn)定，說(shuō)明山梨酸和環(huán)糊精一起使用無(wú)法起到增加穩(wěn)定性的顯著作用；有的還添加了檸檬酸和硼酸雖然可以保證產(chǎn)品的含量和有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定，但是樣品的顏色經(jīng)過(guò)影響因素考察后變黃；相反的焦亞硫酸鈉和半胱氨酸鹽酸鹽卻能夠使得產(chǎn)品的外觀顏色保持很好，但是對(duì)含量和有關(guān)物質(zhì)貢獻(xiàn)卻很少。上述篩選的輔料中只有山梨酸能夠起到各種輔料特別是氯化鈉的綜合作用，在保證產(chǎn)品的含量和有關(guān)物質(zhì)合格的條件下，澄明度和外觀顏色都很穩(wěn)定。山梨酸的這種突出顯著的復(fù)合效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)料的。滲透壓調(diào)節(jié)劑、酸堿調(diào)節(jié)劑和清涼劑/或增稠劑的加入，可以更好的體現(xiàn)本產(chǎn)品的優(yōu)良性質(zhì)，以進(jìn)一步提高本品的使用的舒適性。滴眼液的滲透壓應(yīng)該與淚液等滲，如果滴眼液的滲透壓過(guò)高，會(huì)使眼內(nèi)角膜內(nèi)的水分失去，造成眼組織干燥而產(chǎn)生不適；如果過(guò)低則使角膜組織細(xì)胞膨脹帶來(lái)較大的刺激性。同時(shí)，這種滲透壓過(guò)高或者過(guò)低的滴眼液要刺激眼部使淚液分泌增加，稀釋或者沖洗除去藥液，影響藥物治療效果。所以滴眼液必須對(duì)溶液的滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明選擇氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑是因?yàn)槠渑c山梨酸配合左氧氟沙星顯著增強(qiáng)其藥物效果。保持藥物穩(wěn)定的酸堿度，不但有利于提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，更可以最大限度的保證產(chǎn)品的療效，減少對(duì)眼部的刺激性，增加患者使用時(shí)的順應(yīng)性。本發(fā)明的左氧氟沙星的滴眼液的最終溶液的pH為5.5-7.0，優(yōu)選6.2-6.8。酸堿調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、硼酸、檸檬酸、氫氧化鈉、硼砂、檸檬酸鈉中的一種或幾種。在滴眼液中加入增稠劑增加粘度，可以降低表面張力以增加藥物與眼部的接觸時(shí)間從而達(dá)到延長(zhǎng)藥效的作用，同時(shí)可以減輕制劑對(duì)眼部黏膜的刺激，清涼劑的作用也是減少剌激性增加患者使用的舒適性。本發(fā)明的左氧氟沙星滴眼液以100ml計(jì)，清涼劑的使用量為0.01g，增稠劑的使用量為0.lg;清涼劑選自薄荷、冰片、玻璃酸鈉中的一種或兩種組合，優(yōu)選冰片和玻璃酸鈉按l:1.2組合使用；增稠劑選自纖維素(包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素)、聚維酮、甘油中的一種或幾種組合。本發(fā)明人為了更有利的說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著抗菌效果，采用體外抑菌實(shí)驗(yàn)，也就是雙倍瓊脂稀釋法測(cè)定并比較不同樣品的最低抑菌濃度，為眼部感染性疾病的治療以及本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)良藥效提供藥敏信息。這也是目前最為理想的考察藥物對(duì)眼部炎癥部位組織病理的影響的體外抗菌能力實(shí)驗(yàn)方法。試驗(yàn)藥物樣品l:市售的左氧氟沙星滴眼液(無(wú)菌分裝)。樣品2:左氧氟沙星滴眼液，使用依地酸二鈉和鹽酸。樣品3:左氧氟沙星滴眼液，使用苯扎溴銨和鹽酸。樣品4:左氧氟沙星滴眼液，使用檸檬酸和檸檬酸鈉。樣品5:左氧氟沙星滴眼液，使用山梨酸和鹽酸。樣品6:左氧氟沙星滴眼液，使用山梨酸和氯化鈉。試驗(yàn)結(jié)果各個(gè)樣品組均有抑制細(xì)菌的治療效果。各組最低抑菌濃度作用的大小順序依次為樣品1=樣品3=樣品4>樣品2>樣品5>樣品6。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明樣品5和樣品6在抑制相同濃度的細(xì)菌試驗(yàn)中，使用的藥物濃度與其它樣品相比，均較低，也就說(shuō)他們的抑菌效果最好，相比樣品5，樣品6的抑菌效果更為顯著；上述實(shí)驗(yàn)充分說(shuō)明山梨酸可以增強(qiáng)左氧氟沙星的抑菌效果，而氯化鈉的加入更具有明顯的協(xié)同作用，這種協(xié)同作用是其他輔料無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。通?；颊咴谑褂玫窝垡旱倪^(guò)程中，由于引入外物滴眼液從而使得淚液加速分泌而導(dǎo)致藥物被稀釋，最終的結(jié)果是效果顯著下降；而山梨酸的加入可以顯著增加左氧氟沙星藥物的抑菌效果，使得藥物在低濃度下就可以很好的發(fā)揮治療作用；另一方面可以增加藥物的在眼部的停留時(shí)間，增加或者延長(zhǎng)藥物與角膜的接觸時(shí)間，增加藥物的通過(guò)率，使藥物通過(guò)眼表面快速達(dá)到角膜發(fā)揮藥效。山梨酸顯著增強(qiáng)左氧氟沙星滴眼液抑菌效果和顯著延長(zhǎng)左氧氟沙星滴眼液在眼部的停留時(shí)間的機(jī)理在于左氧氟沙星是細(xì)菌DNA螺旋酶抑制劑，以影響細(xì)菌DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的。而山梨酸是一種具有特殊生理相容性的不飽和脂肪酸，可以阻礙細(xì)菌生物酶系統(tǒng)的代謝和碳水化合物的合成，從而有效降低細(xì)菌的生成數(shù)量和產(chǎn)生速度，與左氧氟沙星聯(lián)合使用，可以起到雙重抗菌的作用，增加藥物療效。同時(shí)山梨酸有兩個(gè)雙價(jià)鍵，在親電加成基團(tuán)置換中，具有瞬間反應(yīng)活性中間體的作用，這種作用的原因在于活性中間體含有無(wú)機(jī)酸，乙二烯酸斷裂反應(yīng)后二個(gè)丙烯可以直接干擾氧化、發(fā)酵等過(guò)程的產(chǎn)生，使得左氧氟沙星無(wú)論在加熱還是光照的條件下都可以顯著提高穩(wěn)定性，所以在保障產(chǎn)品穩(wěn)定性的前提下，山梨酸的加入最大限度的顯著的提高了藥效。'本發(fā)明中的山梨酸作為抑菌劑、氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的協(xié)同配合使用，在制劑中所起到的作用為抗菌增效劑、制劑穩(wěn)定劑、產(chǎn)品舒適劑、抑菌劑等等，和左氧氟沙星結(jié)合具有協(xié)同功效，給該滴眼液帶來(lái)了突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步以及意想不到的技術(shù)效果，這是本領(lǐng)域的技術(shù)人員無(wú)法預(yù)料的。以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開(kāi)的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。實(shí)施例1、氯化鈉山梨酸氫氧化鈉0.488g0.9g0.lg適量注射用水加至100ml制備方法取左氧氟沙星分散加入適量注射用水中，在攪拌下滴鹽酸溶液使之完全溶解，依次加進(jìn)山梨酸、氯化鈉，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，添加注射用水至用量，加入活性炭攪拌，粗濾除炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾至溶液澄明度檢査合格，PH值控制在6.26.8，中間體檢驗(yàn)合格后，灌裝。實(shí)施例2、左氧氟沙星0.488g氯化鈉0.9g山梨酸0.lg玻璃酸鈉0.05g檸檬酸適量檸檬酸鈉適量注射用水加至100ml制備方法取左氧氟沙星和檸檬酸加入適量注射用水中，攪拌使之完全溶解，依次加進(jìn)山梨酸、氯化鈉、玻璃酸鈉，用檸檬酸鈉調(diào)節(jié)PH值，添加注射用水至用量，加入活性炭攪拌，粗濾除炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾至溶液澄明度檢查合格，PH值控制在6.26.8，中間體檢驗(yàn)合格后，灌裝。實(shí)施例3、左氧氟沙星0.488g氯化鈉0.9g山梨酸0.lg玻璃酸鈉0.05g聚維酮0.lg硼酸適量硼砂_MS注射用水加至100ml制備方法取左氧氟沙星和硼酸加入適量注射用水中，攪拌使之完全溶解，依次加進(jìn)山梨酸、氯化鈉、玻璃酸鈉、聚維酮，用硼砂調(diào)節(jié)PH值，添加注射用水至用量，加入活性炭攪拌，粗濾除炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾至溶液澄明度檢查合格，PH值控制在6.26.8，中間體檢驗(yàn)合格后，灌裝。實(shí)施例4、左氧氟沙星0.5g氯化鈉0.9g山梨酸0.5g羧甲基纖維素鈉0.lg鹽酸適量氫氧化鈉_適量注射用水加至100ml制備方法取左氧氟沙星分散加入適量注射用水中，在攪拌的情況下滴加鹽酸使之完全溶解，依次加進(jìn)山梨酸、氯化鈉、羧甲基纖維素鈉，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，添加注射用水至用量，加入活性炭攪拌，粗濾除炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾至溶液澄明度檢査合格，PH值控制在5.57.0,中間體檢驗(yàn)合格后，灌裝。權(quán)利要求1.一種含山梨酸的左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液以100ml計(jì)由下列物質(zhì)以及重量比組成左氧氟沙星0.4g-0.6g，氯化鈉0.9g，山梨酸0.05g-1g，其余為水。2、權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中以100ml計(jì)它是由下列物質(zhì)以及重量比組成左氧氟沙星0.488g，氯化鈉0.9g，山梨酸O.lg，其余為水。3、權(quán)利要求l所述的滴眼液，其組合物的pH為5.5-7.0，優(yōu)選6.2-6.8。4、權(quán)利要求l所述的滴眼液，其中還包括用于調(diào)節(jié)酸堿度的酸堿調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、硼酸、檸檬酸、氫氧化鈉、硼砂和檸檬酸鈉中的一種或幾種。5、權(quán)利要求l所述的滴眼液，其中還含有清涼劑。6、權(quán)利要求5所述的滴眼液，其特征在于清涼劑選自薄荷、冰片和玻璃酸鈉中的一種或兩種組合。7、權(quán)利要求1或5所述的滴眼液，其中還含有增稠劑。8、權(quán)利要求7所述的滴眼液，其特征在于增稠劑選自纖維素、聚維酮和甘油中的一種或幾種。9、權(quán)利要求8所述的滴眼液，其特征在于所述纖維素選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種。10、—種權(quán)利要求I所述的滴眼液的制備方法，其特征在于取左氧氟沙星分散加入適量水中，攪拌并滴加酸溶液使之完全溶解，依次加進(jìn)山梨酸、氯化鈉，調(diào)節(jié)PH值，添加水至用量，加入活性炭攪拌，粗濾除炭，再經(jīng)微孔濾膜精濾至溶液澄明度檢查合格，PH值控制在6.26.8，中間體檢驗(yàn)合格后，灌裝。全文摘要本發(fā)明提供了一種左氧氟沙星的滴眼液及其制備方法，該滴眼液包含左氧氟沙星，氯化鈉，山梨酸和水，還可以添加清涼劑和增稠劑并調(diào)節(jié)酸堿度。山梨酸作為抗菌增效劑、制劑穩(wěn)定劑、產(chǎn)品舒適劑、抑菌劑能顯著增強(qiáng)左氧氟沙星的抑菌效果，延長(zhǎng)藥物的在眼部的停留時(shí)間，穩(wěn)定活性成分保持藥效，降低生產(chǎn)成本并適合各種人群使用，為左氧氟沙星滴眼液提供了一種更簡(jiǎn)單方便的劑型組成。文檔編號(hào)A61K47/12GK101278908SQ200810100270公開(kāi)日2008年10月8日申請(qǐng)日期2008年5月18日優(yōu)先權(quán)日2008年5月18日發(fā)明者文艷秋,程浩文,韓立賓申請(qǐng)人:程浩文;韓立賓;文艷秋