專利名稱：：右旋吲哚布芬及其用于制備藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗血小板的右旋吲哚布芬及其制備方法。技術(shù)背景心、腦血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類身體健康的最嚴(yán)重疾病，其發(fā)病率已超過腫瘤而躍居第一。血小板聚集引起血栓形成是心腦血管疾病發(fā)生的重要原因，發(fā)病率和死亡率在中老年人中占相當(dāng)大的比例，隨著對血栓形成過程的了解和對血栓疾病發(fā)病機(jī)理的研究，人們更注重預(yù)防血栓形成和溶栓后或經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(PICA)后的再梗塞治療。吲哚布芬是新一代強(qiáng)效抗血小板聚集藥物，它能選擇地作用于循環(huán)的血小板，阻斷血栓形成，通過影響花生四烯酸代謝，抑制血小板因子釋放而發(fā)揮抗'血小板聚集作用，這種抑制是可逆的，不改變血漿參數(shù)，不改變前列環(huán)素血濃度，無損血小板功能，并使變異常的血小板功能恢復(fù)正常；它可使外周血管病變患者及間歇性跛行患者的微循環(huán)參數(shù)和行走距離明顯改善，在冠狀動脈分流術(shù)及股動脈分流術(shù)后預(yù)防再阻塞方面，與阿司匹林加潘生丁作用相當(dāng)；在血液透析中，它能顯著減少透析膜上的血小板沉積物，本品還可預(yù)防一過性缺血發(fā)作或輕度中風(fēng)后的繼發(fā)血栓形成。與同類藥物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水楊酸的25倍，較之有輕微持續(xù)時間更短的出血時間。與噻氯匹定比，口服臨床療效無顯著差異，但吲哚布芬表現(xiàn)出良好的耐受性。尿毒癥病人血液透析前iv吲哚布芬與安慰劑比較，產(chǎn)生顯著性差異的效果，而且透析前后血小板數(shù)量無變化。目前應(yīng)用的吲哚布芬為外消旋體，其單一右旋光學(xué)異構(gòu)體的制備及藥用價值還未受到重視，其化學(xué)名稱為S-(+)-4-[l，3-二氫-l-氧代-(2H)-異卩引哚-2-基I-a-乙基苯乙酸，如式I所示本發(fā)明提供一種式I所示的右旋吲哚布芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括使用手性堿類化合物作為拆分試劑制備得到。本發(fā)明的另一個方面提供一種式I所示的右旋吲哚布芬或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑的藥用組合物。本發(fā)明的組合物，在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型，其中最優(yōu)選的口服劑型包括顆粒劑、片劑、膠囊劑。最優(yōu)選的注射劑型包括注射液、輸液、凍干粉。本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥劑時，單位劑量的制劑可含有本發(fā)明的化合物101000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9%。光學(xué)純的吲哚布芬光學(xué)異構(gòu)體可以通過吲哚布芬的拆分得到，可選用的拆分試劑主要是具有手性碳的堿類化合物，包括天然的生物堿和萜類化合物、人工合成的胺類化合物。生物堿包括奎尼丁、奎寧、辛可尼定、馬錢子堿等，萜類化合物包括(+)—3—氨甲基蒎烷、松香烯胺、endo—冰片胺等，人工合成的胺類化合物包括(S)-(-)-a-苯乙胺、(S)-(-)-a-萘乙胺、(S)-N-節(jié)基-a-苯乙胺等。本發(fā)明的另一個方面涉及式I所示的右旋吲哚布芬或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抗血小板藥物的用途。式I所示的右旋吲哚布芬或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于動脈硬化所致的缺血性心、腦血管和周圍血管疾病，靜脈血栓形成、血脂代謝障礙等；也可用于體外循環(huán)手術(shù)時防止血栓形成。其單位口服或注射劑量為200400mg，一日2次?？筛鶕?jù)具體情況和需要選擇適當(dāng)?shù)慕o藥量和給藥方式。具體實施方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。實施例l右旋吲哚布芬的制備
發(fā)明內(nèi)容在1L反應(yīng)瓶中加入50克吲哚布芬、21.5克(S)-(-)-a-苯乙胺、500ml乙醇，加熱使其完全溶解，室溫靜置過夜析晶，過濾，乙醇洗滌，所得固體用乙醇重結(jié)晶兩次，然后用2N鹽酸處理，過濾，水洗，得到11.8克右旋吲哚布芬。[aD=+82.3°(C=1.0,DMF),mpl96-198。C。實施例2右旋吲哚布芬的制備在1L反應(yīng)瓶中加入50克吲哚布芬、30.4克(S)-(-)-a-萘乙胺、500ml乙醇，加熱使其完全溶解，室溫靜置過夜析晶，過濾，乙醇洗滌，所得固體用乙醇重結(jié)晶兩次，然后用2N鹽酸處理，過濾，水洗，得到11.4克右旋吲哚布芬。[aD=+81.9°(C=1.0，DMF)，mpl96-198。C。實施例3右旋吲哚布芬片劑的制備取右旋吲哚布芬200g，加入淀粉30g，乳糖15g，混合均勻后，采用75%乙醇溶液制軟材，用20目篩制粒，60'C干燥，干燥后用20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉3.5&硬脂酸鎂1.5g混合均勻后，采用9號沖頭模具，調(diào)節(jié)片重在(K25g/片，壓片，即得。測定結(jié)果含量100.2%，長期留樣6個月后，仍然保持穩(wěn)定。各項檢測指標(biāo)與O天沒有明顯變化。.實施例4右旋吲哚布芬注射劑的制備取右旋吲哚布芬200g，加入到800ml注射用水中，加熱至60'C，攪拌使溶解，加入0.1%針用活性炭，保溫吸附20min，趁熱過濾，脫炭。自濾器上加水至1000ml，進(jìn)行中間體測定。合格后用0.22um微孔濾膜過濾，2ml定量灌封于安瓿瓶中，115'C高壓滅菌40min，即得。實施例5生物學(xué)實驗?zāi)康挠^察右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬對刺參酸性黏多糖誘導(dǎo)小鼠血小板聚集的拮抗作用。實驗動物健康昆明種小鼠，體重2426g，雌雄兼用，詞喂普通顆粒鼠料，自由飲用自來水。試劑SJAMP為刺參酸性黏多糖鉀鹽制劑，白色粉末，以蒸餾水制備成濃度為2.5mg/ml的水溶液，新鮮配制，供小鼠腹腔注射用。藥品右旋吲哚布芬(200mg/片)、消旋吲哚布芬(200mg/片)，2種藥均以蒸餾水制備成所需濃度的混懸液，4'C保存供小鼠灌胃用。實驗分組及給藥將小鼠隨機(jī)分成3組，即①右旋吲哚布芬組，②消旋吲哚布芬組，③SJAMP組，右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬均每日灌胃給藥2次，連續(xù)4日；在右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬第2曰給藥的同時腹腔注射SJAMP1次，此外③組給以相應(yīng)容積的生理鹽水。而后在SJAMP給藥后1、24和48小時小鼠眼眶后靜脈叢取血測定凝血時間，并作血小板計數(shù)。測定方法凝血時間測定采用毛細(xì)玻璃管法，觀察300秒(5分鐘)仍不能凝血者，凝血時間按300秒計算。血小板計數(shù)采用顯微鏡直接計數(shù)法。結(jié)果SJAMP本身因其具有血小板的聚集作用和抗凝血作用，所以腹腔注射SJAMP后動物即表現(xiàn)出明顯的血小板數(shù)量減少及凝血時間延長，一次給藥后血小板數(shù)量減少可持續(xù)至48小時，凝血時間延長可持續(xù)24小時。右旋吲哚布芬、消旋吲哚布均表現(xiàn)為明確的、不同程度的對抗SJAMP所致血小板聚集的作用，其中右旋吲哚布芬的作用最為突出，動物灌服右旋吲哚布芬再給以SJAMP其血小板數(shù)量基本可以保持給藥前的正常水平。實驗結(jié)果還表明，右旋吲哚布芬、消旋吲哚布在對抗SJAMP所致動物血小板聚集的同時，對SJAMP所致凝血時間延長無明顯影響。僅右旋吲哚布芬在SJAMP給藥后48小時動物的凝血時間持續(xù)延長。見表l、表2。表l右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬對SJAMP所致小鼠血小板數(shù)量減少的影響(i土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表2右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬對SJAMP所致小鼠凝血時間延長的影響(i士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>通過以上實驗可以看出，相比吲哚布芬，右旋吲哚布芬抑制血小板聚集作用更為顯著，可有效的阻斷血栓形成。權(quán)利要求1.式I所示的右旋吲哚布芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)如式I所示的右旋吲哚布芬或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物可作為抗血小板藥物。文檔編號A61P7/02GK101270072SQ20081010086公開日2008年9月24日申請日期2008年2月25日優(yōu)先權(quán)日2008年2月25日發(fā)明者姚勇敢申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司