專利名稱：一種高純度的米諾膦酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-羥基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亞乙基-l， l-雙膦酸(式I 化合物)的制備方法，該化合物可以用來治療骨質(zhì)疏松癥和高血鈣癥。
背景技術(shù)：
米諾膦酸(minodronicacid)，是由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的新型雜環(huán)雙膦酸類
化合物，目前正在進行ni期臨床試驗，用于治療骨質(zhì)疏松癥以及由骨質(zhì)疏松癥和
惡性腫瘤引起的高血鈣癥，其抑制骨吸收活性分別是英卡膦酸二鈉、阿倫膦酸鈉 和帕米膦酸二鈉的2倍、10倍和100倍。米諾膦酸的合成方法分別在EP0354806(公 開日1990-02-14)中有報道，其化學名為1-羥基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉 亞乙基-1， l-雙膦酸。結(jié)構(gòu)式如下
0
C I )
EP0354806 (
公開日1990-02-14)公開了一下制備工藝:
、 "3
PCI3 + H3P03PCI3' H2Q,
EP0354806公開的方法未給出起始原料的來源，并且收率較低。 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志35 (4)， 2004， 193-194及文獻J Med. Chetn., 1969,12(1):
122-126公開的制備工藝路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>
該方法以咪唑并[l， 2-a]吡啶為起始原料，經(jīng)氰化、氰基水解、磷酸化得到 式(I)所示化合物。此方法因使用了劇毒物質(zhì)氰化鈉，操作危險。同時副反應(yīng) 較多，生成的產(chǎn)品較難純化。而且反應(yīng)的步驟較多、操作較為繁瑣,對環(huán)境污染 較大。
鑒于米諾膦酸的藥學價值，尋找一種能夠安全且容易控制的合成式(I ) 化合物的有效方法是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、可控性強、成本較低的米諾膦酸(式I 化合物)的制備方法。
如前所述，公開報道的米諾膦酸(I )制備方法主要見于EP0354806 (公開 日1990-02-14)及文獻中國醫(yī)藥工業(yè)雜志35(4)， 2004， 193-194和文獻J Med. Chem., 1969, 12(1):122-126中的方法。但是，按照這些方法在合成式I化合物時 使用氰化鈉劇毒腐蝕性物品，操作危險。而且步驟繁多，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，反應(yīng) 操作繁瑣。從而加大了制備式(I)化合物的難度，提高了成本。在已公開的關(guān) 于式(I)制備方法的報道中，沒有有效解決上述問題的方法。
本發(fā)明在大量實驗的基礎(chǔ)上提供了一種有效的避免使用氰化鈉等劇毒化學 品的方法。同時也減少了反應(yīng)步驟，使反應(yīng)的難度大大降低。反應(yīng)可控性強，簡 化了后處理方法，提高了收率，降低了成本。本發(fā)明提供一種制備1-羥基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亞乙基-l， 1-雙膦
酸(式I化合物)的方法
<formula>formula see original document page 6</formula>該方法包括將式(II ) O
(II)
還原生成化合物(III)
<formula>formula see original document page 6</formula>(in)經(jīng)溴化處理得到化合物(iv)，
<formula>formula see original document page 6</formula>
(IV) 與2-氨基吡啶閉環(huán)得到化合物(V)，
CH2COOC2H5 (v)
(V) 在酸性條件下水解得到化合物(VI)
CH2COOH (yj)
(VI) 在甲苯做溶劑的條件下，磷酸化得到化合物(I )。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(II)還原生 成化合物(III)的還原劑為三(叔丁氧基)氫化鋁鋰。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(III)的合成所用的溶劑DMF、四氫呋喃或二氧六環(huán)等非質(zhì)子型溶劑。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的反應(yīng) 中，與化合物(III)反應(yīng)的化合物為三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的反應(yīng) 中，與化合物(III)反應(yīng)的化合物為液溴。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(V)的合成 中，與(IV)反應(yīng)的化合物為2-氨基吡啶。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(VI)的合成 重結(jié)晶介質(zhì)為甲醇或乙醇等醇溶劑。
本發(fā)明還進一步提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(I )的合成
中，反應(yīng)溶劑體系為甲苯。 詳細的反應(yīng)式如下
1)Me3SiCI/Et3N
H3P03
toluene
本發(fā)明的特征是，避免了使用氰化鈉劇毒性物品，使反應(yīng)安全性大大增加， 同時減少了副產(chǎn)物，反應(yīng)步驟縮短，收率提高。
實施例
以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
7實施例l
1. 4-醛基丁酸乙酯(m)的制備
N2保護下，將丁二酸單乙酯酰氯(16.5g， O.lmol)溶于干燥過的THF (1L) 中，降溫至-80。C，滴加入LiAlH(OC4H9-t) (38g， 0.15mol)的THF (1L)溶液， 滴畢，低溫攪拌5h，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(600ml X3)萃取，合并乙酸乙酯，干燥，過濾，濃縮，得黃色液體7.9g，收率61%。
2. 3-溴-4-醛基丁酸乙酯(IV)的制備
將化合物(III) (7.9g， 0.06mol)與三甲基氯硅烷(7.8g， (X072mo1)加入 到反應(yīng)瓶中，降溫至0°C，滴加三乙胺(6g， 0.06mol)。滴畢，升溫至回流，4 小時后降至室溫，加入200ml氯仿，滴加液溴(9.6g， 0.06mol)的氯仿(80ml) 溶液。反應(yīng)三小時后，蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集100 102'C餾分，得到無色 液體7.8g，收率62%。
3. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酉旨(V)的制備 將2-氨基吡啶(5.3.g， 0.056mol)溶于50ml乙醇中，降溫至0°C，滴加三
乙胺(4g， 0.04mol)，滴畢，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯(IV) (7.8g， 0.037mol)， 升溫至回流，反應(yīng)過夜，減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠色譜柱(CHC13)分離， 石油醚-乙酸乙酯(5: 1)重結(jié)晶一次，得到白色固體3.8g，不需再提純，直接 投入下一步。收率50%。
4. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸(VI)的制備
將2-{咪哇并[1， 2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(V) G.8g， 0.0185mol)溶于50ml 二氯甲垸，室溫下通入HC1氣體，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完畢后，加入30。/。NaOH溶 液25ml，冷卻后過濾，濾液用乙酸調(diào)pH4.5 7.5，析出黃色固體，過濾，干燥， 固體用甲醇20ml重結(jié)晶，得到(VI) 1.9g，收率58%。 Mp:258 259'C。
5. 1-羥基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亞乙基-l， 1-雙膦酸(I)的制備 將2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸(粉(1.9g， O.Olmol)與20ml甲苯加
入反應(yīng)瓶中，加入亞磷酸(1.8g, 0.02mol)，升溫至8(TC，滴加三氯化磷(2.5ml， 0.025mol)，滴畢，于120。C反應(yīng)6h，冷卻后傾出甲苯，加入40ml6N鹽酸，加 熱回流4h，冷卻后分液除去殘余的甲苯，水層減壓濃縮，殘余物倒入大量甲醇 中，析出白色固體，過濾，干燥，得到固體1.8g，收率53%。 Mp:242 244'C。實施例2
1. 4-醛基丁酸乙酯(IV)的制備
N2保護下，將丁二酸單乙酯酰氯(16.5g， O.lmol)溶于干燥過的DMF (1L) 中，降溫至-80。C，滴加入LiAlH(OC4H9-t) (38g， 0.15mol)的DMF (1L)溶液， 滴畢，低溫攪拌5h，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(600ml X3)萃取，合并乙酸乙酯，干燥，過濾，濃縮，得黃色液體7.9g,收率61%。
2. 3-溴-4-醛基丁酸乙酯(V)的制備
將化合物(IV) (7.9g， 0.06mol)與三甲基溴硅烷(llg， 0.072mol)加入到 反應(yīng)瓶中，降溫至0。C，滴加三乙胺(6g， 0.06mol)。滴畢，升溫至回流，4小 時后降至室溫，加入200ml氯仿，滴加液溴(9.6g， 0.06mol)的氯仿(80ml) 溶液。反應(yīng)三小時后，蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集100 102X:餾分，得到無色 液體7.8g，收率62%。
3. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸乙酯(VI)的制備 將2-氨基吡啶(5.3.g， 0.056mol)溶于50ml乙醇中，降溫至0°C，滴加三
乙胺(4g， 0.04mol)，滴畢，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯(V) (7.8g， 0.037mol)， 升溫至回流，反應(yīng)過夜，減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠色譜柱(CHC13)分離， 石油醚-乙酸乙酯(5: 1)重結(jié)晶一次，得到白色固體3.8g，不需再提純，直接 投入下一步。收率50%。
4. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸(I )的制備
將2-{咪唑并[1， 2-3]吡啶-3-基}乙酸乙酯G.8g， t).0185mo1)溶于50ml 二 氯甲垸，室溫下通入HC1氣體，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完畢后，加入30。/。NaOH溶液 25ml，冷卻后過濾，濾液用乙酸調(diào)pP^6.5 7.5，析出黃色固體，過濾，干燥， 固體用乙醇20ml重結(jié)晶，得到(I) 1.9g，收率58%。 Mp:257 259。C。
5. 1-羥基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亞乙基-l， 1-雙膦酸(I)的制備 將2-{咪唑并[1， 2-a]吡淀-3-基〉乙酸(VI) (1.9g， O.Olmol)與20ml甲苯加
入反應(yīng)瓶中，加入亞磷酸(1.8g，0.02moD，攪拌升溫至80°C ，滴加三氯化磷(2.5ml， 0.025mol)，滴畢，于120。C反應(yīng)6h，冷卻后傾出甲苯，加入40ml6N鹽酸，加 熱回流4h，冷卻后分液除去殘余的甲苯，水層減壓濃縮，殘余物倒入大量甲醇 中，析出白色固體，過濾，干燥，得到固體1.8g，收率53%。 Mp:242 244'C。
權(quán)利要求
1、一種制備1-羥基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亞乙基-1，1-雙膦酸(式I化合物)的方法該方法包括以下步驟將式(II)還原生成化合物(III)(III)經(jīng)溴化處理得到化合物(IV)，(IV)與2-氨基吡啶閉環(huán)得到化合物(V)，(V)在酸性條件下水解得到化合物(VI)(VI)在甲苯做溶劑的條件下，磷酸化得到化合物(I)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在將化合物(II )還原生成化合物(in)過程中選用三(叔丁氧基)氫化鋁鋰作為還原劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在將化合物(II )還原生成化合物(III)過程中選用如DMF、四氫呋喃或二氧六環(huán)的非質(zhì)子型溶劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于將化合物(III)與三甲基氯硅烷 或三甲基溴硅烷反應(yīng)獲得化合物(iv)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于將化合物(III)與液溴反應(yīng)獲得 化合物(IV)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)與2-氨基吡啶反應(yīng) 得到化合物(V)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于以甲醇或乙醇作為化合物(VI) 的重結(jié)晶溶劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中(VI)在甲苯做溶劑的條件 下，磷酸化得到化合物(I )。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度的1-羥基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亞乙基-1，1-雙膦酸及其制備方法。本發(fā)明的目標化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥和因惡性腫瘤引起的高血鈣癥，具有更高的安全性和有效性，本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，可得到高純度的終產(chǎn)品，更易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P19/10GK101531681SQ20081010163
公開日2009年9月16日 申請日期2008年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月10日
發(fā)明者楊利民 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司