專利名稱：一種重樓總苷元緩釋微丸及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重樓總苷元緩釋微丸及該緩釋微丸的制備方法和應(yīng)用，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
重樓(RhizomaParidis)為我國傳統(tǒng)的名貴中藥，又稱七葉一支花，是百合科重樓屬植物 的泛稱，以蚤休之名首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。重樓屬植物全世界共有24種，我國種類最多， 擁有19種，其中西南各省區(qū)種類和資源極為豐富。常見的品種有華重樓、滇重樓和七葉一支 花。藥用的有華重樓、云南重樓、七葉一支花、狹葉重樓、長藥隔重樓、海南重樓、凌云重 樓、南重樓?！吨袊幍洹?005年版收載的為云南重樓Paris po]yphylla Smith var . yunnanensis(Franch )Hand -Mazz , 禾口七葉 一 枝花 P. D phylla Smith var. chinensis(Franch. )Hara的干燥根莖。其味苦，性微寒，有小毒，歸肝經(jīng)，具有清熱 解毒、消腫止痛、涼肝定驚之功效，用于癰瘡、咽喉腫痛、毒蛇咬傷、跌打傷痛、涼風(fēng)抽搐 等癥。近年來，隨著研究的深入，重樓的藥用價(jià)值被日益重視。
緩釋微丸技術(shù)可以將藥物成分以較小的單元被控釋膜衣包裹起來，再制成臨床所需的其 他固體劑型，即可獲得較為理想的體內(nèi)釋藥速率。該技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)藥物在胃腸道表面 分布的面積大，減少胃腸道刺激的同時(shí)提高了生物利用度；很少受消化道輸送食物節(jié)律的影 響；可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組成成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的 血藥濃度；藥物釋放動力學(xué)可以得到較準(zhǔn)確的預(yù)測而且重現(xiàn)性好。
現(xiàn)代研究表明，重樓的主要有效成分是甾體皂苷，并含有氨基酸、甾酮、蛻皮激素、黃 酮苷等化合物。其中甾體皂苷主要包括以重樓皂苷元和偏諾皂苷元為母核的兩類皂苷類成分， 包括重樓皂苷(pariss鄰onin)、重樓皂苷I 、重樓皂苷II、重樓皂苷、及C-羥基-原重樓 皂苷、c-甲氧基-原重樓皂苷、C-羥基-原重樓皂苷I、 C-甲氧基-原重樓皂苷I 、 c-甲氧基-原重樓皂苷II、含偏諾皂苷元的5個(gè)皂苷等，是重樓發(fā)揮臨床療效的基礎(chǔ)物質(zhì)。
但是，由于受到傳統(tǒng)中藥制劑技術(shù)的影響，目前的重樓有效成分的制劑還停留于比較落 后的狀態(tài)，而以適宜的技術(shù)將具有特殊療效的中藥成分制成最宜發(fā)揮藥效的制劑，正在引起 中藥制藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，代表了中藥現(xiàn)代制劑的新發(fā)展方向。將重樓總苷元制成緩釋微丸 劑，不僅可以為廣大患者提供安全、高效的中藥制劑，更為中藥有效成分的制劑現(xiàn)代化提供 極其有益的參考。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種以重樓總苷元為活性成分的緩釋微丸。
第二目的是提供該緩釋微丸的制備方法。
本發(fā)明目的第一 目的是這樣實(shí)現(xiàn)的-
發(fā)明人提供一種重樓總苷元緩釋微丸，它由丸芯和包衣層組成，其中丸芯是由重樓總苷 元和藥用輔料制成，其比例分別為丸芯重的5% 80%和20% 95%;包衣層的重量為丸芯重的 1 20%。
重樓總苷元是按現(xiàn)有技術(shù)從重樓藥材中提取得到重樓總苷，對該有效部位進(jìn)行水解，使 其中的苷類物質(zhì)脫去糖基，生成更具生物活性的苷元。發(fā)明人經(jīng)研究證實(shí)，苷類物質(zhì)經(jīng)水解 后所得苷元沒有了糖基，其親脂性大大增強(qiáng)，因而苷元較苷更易透過腸粘膜被吸收；同時(shí)， 藥物的分子越小也越容易被吸收，苷水解掉所帶的糖分子變成苷元后，分子變得更小，也會 更易吸收。另外，以苷元直接作為藥用物質(zhì)，克服了以往苷類物質(zhì)在體內(nèi)運(yùn)行時(shí)間長、轉(zhuǎn)化 效率低、轉(zhuǎn)化結(jié)果不確定等因素，大大提高了藥物的生物利用率，節(jié)約了藥物資源。
藥用輔料是指制備微丸過程中所用的輔料，如微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、環(huán)糊 精、EudragitRS， EudragitRL等。
包衣層是本發(fā)明的重點(diǎn)，緩釋微丸具有血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、服用次數(shù)少、可以 和流質(zhì)一起服用、價(jià)格相對低廉等特點(diǎn)，而這些優(yōu)點(diǎn)是通過包衣層來達(dá)到其緩釋目的的。包 衣層由緩釋包衣材料、增塑劑、致孔劑組成，其中緩釋包衣材料占60 90%;含增塑劑占5 35%;含致孔劑占O. 1 10%。其中所述緩釋包衣材料可以是丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維 素水分散體、乙基纖維素粉末、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素一種 或二種以上的混合物；增塑劑可以是鄰苯二甲酸二乙酯、擰檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、二 丁基癸二酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或二種以上的混合物；致孔劑可以是乳糖、 羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘露醇中的一種或二種 以上的混合物。
在包衣過程中，為了使包衣層能更加順利，可能用到的其他一些輔料如滑石粉、十二烷 基磺酸鈉、二甲基硅油等，應(yīng)視為本發(fā)明的延伸，應(yīng)受到本發(fā)明的保護(hù)。
本發(fā)明的第二目的是提供上述重樓總苷元緩釋微丸的制備方法。具體的步驟分為以下兩
步
(l)含藥微丸的制備，以下兩種方法均可
a.將藥用輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)， 烘干，制得光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流化床(或包衣鍋)中，重樓總苷元與高分子膜衣材料以水或水與乙醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸。
b.將藥用輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的
目數(shù)，烘干，制得光滑圓球型含藥微丸。 (2)緩釋層的包衣
將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，將緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑以水或水與乙 醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂于含藥微丸的外層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍。 將所得緩釋微丸干燥后可以裝入膠囊中或壓成片劑，制成緩釋制劑。
有益效果
本發(fā)明的重樓總苷元緩釋微丸除了具有普通微丸的特點(diǎn)外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)-(l)可以根據(jù)丸芯不同的表面積，來調(diào)整載藥量的大小，以達(dá)到所需的藥物釋放速率； 也可以通過調(diào)整聚合物的混合比例及噴涂用量達(dá)到所需的溶出速率；或者可以用不同釋放速 率的含藥微丸混合一起，以達(dá)到所需的釋放度。在處方工藝的設(shè)計(jì)上具有靈活多變的優(yōu)點(diǎn)。
(2)由于圓球形微丸的流動性較好，在包覆藥物與聚合物的過程中，可以獲得較高的產(chǎn)率 及重現(xiàn)性，易于產(chǎn)業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
下面列舉實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明-實(shí)施例1
取重樓藥材4kg，粉碎，加60%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇， 余水液加于D101大孔吸附樹脂柱上，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收 乙醇，余水液加鹽酸使含酸量達(dá)2mol/L，加熱水解4小時(shí)，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至中性，加 于D101大孔吸附樹脂柱上，分別用水、20%乙醇、80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫液，回 收乙醇，減壓干燥，得到重樓總苷元150g。 實(shí)施例2
取重樓藥材5kg，粉碎，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮， 70%乙醇沉淀，回收乙醇，水液用正丁醇萃取3次，回收正丁醇液,余水液115。C滅菌15 20min， 大腸桿菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W 為3 10%的比例接入培養(yǎng)基，于26 30。C，搖床轉(zhuǎn)速140 220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間 72 96h;終止發(fā)酵后，過濾，濾餅用5倍量80%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾 液，減壓回收乙醇，剩余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，干燥，得到重樓總苷元160g。 實(shí)施例3
取重樓藥材9kg,粉碎，加60%乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收 乙醇，余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙 醇，水液加鹽酸300ml，加熱水解4小時(shí)，水解液加氫氧化鈉中和，過AB-8大孔樹脂柱，分 別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到重樓總苷元200g。 實(shí)施例4
首先制備40 60目的母核，以微晶纖維素150g、乳糖100g為輔料。工藝參數(shù)如下主 機(jī)轉(zhuǎn)速200rpm，鼓風(fēng)流量為25L/min，噴氣流量為25L/min，噴氣壓力為0.4MPa，噴漿泵轉(zhuǎn) 速為50rpm， 2%的HPMC為粘合劑，噴漿時(shí)間為40min，拋光時(shí)間為15min，拋光過程中維持 噴漿速度7rpm，出鍋后5CTC烘干，篩分取40 60目顆粒作為母核。然后制備重樓總苷元緩 釋微丸，稱取40 60目母核100g，置離心包衣造粒機(jī)的料室內(nèi)，將實(shí)施例1所得重樓總苷 元與微晶纖維素50g和乳糖20g混合，過100目篩，然后放入固體加料斗內(nèi)，按下列參數(shù)開 動離心包衣造粒機(jī)，機(jī)轉(zhuǎn)速300rpm，拋光時(shí)間為10min，其余參數(shù)同起模。待物料加完后出鍋， 5(TC烘干，即得含藥微丸，含藥微丸粒徑控制在14 26目。稱取18 24目重樓總苷元含藥 微丸300g，置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)。另取乙基纖維素水分散體100g，甘露醇10g,丙二醇10g， 加滑石粉10g，十二垸基磺酸鈉lg，加水至600ml，攪拌均勻作包衣液。噴漿泵轉(zhuǎn)速15rpm， 其它參數(shù)同起模，包衣結(jié)束后，4(TC老化24小時(shí)即可。最后，將上述包衣含藥微丸測定含量 后，裝入普通膠囊即得。 實(shí)施例5
首先制備40 60目的母核，以微晶纖維素、淀粉為輔料，操作同實(shí)施例4。然后制備重 樓總苷元緩釋微丸，將試驗(yàn)例2所得重樓總苷元溶于60%乙醇300ml中，在500ml丙酮中加 入滑石粉10g、檸檬酸三乙醋20g、 二甲基硅油5g,攪拌均勻后與重樓總苷元的60%乙醇液混 合，攪拌過夜即得載藥液，將40 60目的母核200g投入流化床中30。C預(yù)熱2 加in，調(diào)整 流化風(fēng)量為80m7h使丸芯處于良好的流化狀態(tài)，調(diào)節(jié)進(jìn)口溫度為4(TC，出口溫度為35°C， 以10ml/min的噴霧速率將載藥液噴入流化室直至噴完，調(diào)整進(jìn)口溫度為60°C，熱處理20min 后即得含藥微丸。取鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素50g、鄰苯二甲酸醋酸纖維素50g的包衣 材料，溶于1000mL丙酮中，攪拌，待溶解后加入滑石粉10g、檸檬酸三乙醋20g和二甲基硅 油5g混勻。將30 60目的含藥微丸400g投入流化床中30'C預(yù)熱5min，調(diào)整沸騰風(fēng)量為80m3/h 使含藥微丸處于良好的流化狀態(tài)，調(diào)節(jié)最佳的進(jìn)口溫度為35°C，出口溫度為30°C，以15ml/min 按一定噴霧速率將包衣液噴入流化室，調(diào)整進(jìn)口溫度為60°C，熱處理24小時(shí)后取出篩分，取18 32目即得含藥包衣微丸，裝入普通膠囊即得。 實(shí)施例6
將實(shí)施例3重樓總苷元與淀粉200g、乳糖50g，過100目篩混勻，加適量水制成軟材， 制粒，滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，取出微丸于5(TC干燥3 4h，篩分后，取18 24目的含藥微丸進(jìn)行包 衣。緩釋包衣材料為丙烯酸樹脂水分散體100g、鄰苯二甲酸二乙酯5g、檸檬酸三乙酯5g、 甘油三醋酸酯5g、乳糖2g、羥丙甲纖維素3g、滑石粉5g、 二甲基硅油5g組成。包衣時(shí)可以 在離心造粒機(jī)或流化床內(nèi)進(jìn)行。操作同實(shí)施例5，將制得的含藥包衣微丸，壓片，即得。
權(quán)利要求
1、一種重樓總苷元緩釋微丸，它由丸芯和包衣層組成，其特征在于丸芯是由重樓總苷元和藥用輔料制成，其比例分別為丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣層的重量為丸芯重的1～20％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述的重樓總苷元是由重樓總苷水解而來。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述藥用輔料為微晶纖維素、淀粉、糊精、 乳糖、環(huán)糊精、Eudragit RS， Eudragit RL中一種或二種以上的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述包衣層是由如下重量比的物質(zhì)制成緩 釋包衣材料60 90%，增塑劑5 35%，致孔劑O. 1 10%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋微丸，其特征在于所述緩釋包衣材料可以是丙烯酸樹脂水分散 體、乙基纖維素水分散體、乙基纖維素粉末、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋 酸纖維素中的任一種或二種以上的混合物；增塑劑可以是鄰苯二甲酸二乙酯、擰檬酸三乙酯、 甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的任一種或二種以上的混合物； 致孔劑可以是乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘 露醇中的任一種或二種以上的混合物。
6、 制備權(quán)利要求1至5中任一所述緩釋微丸的制備方法，包括制備丸芯和包衣步驟，其特征 在于制備丸芯的方法可以是以下任一種a. 將藥用輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)起模并滾丸至所需的目數(shù)，烘干，制得 光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流化床中，重樓總苷元與高分子膜衣材料以水或水與乙 醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸；b. 將藥用輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)起模并滾丸至所需的目數(shù)，烘干，制得光滑圓球型含藥微丸。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋微丸制備方法，其特征在于包衣方法為將含藥微丸置于流化床中，將緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑以水或水與乙醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂 于含藥微丸的外層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，干燥，即得。
8、 權(quán)利要求1至5中任一所述重樓總苷元緩釋微丸在制備用于治療各種血癥、痛癥、癌癥、 炎癥、抑郁癥、皰疹、女性衣原體感染、淋巴結(jié)結(jié)核潰瘍等病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種重樓總苷元緩釋微丸及該緩釋微丸的制備方法和應(yīng)用，屬中藥領(lǐng)域。該緩釋微丸由丸芯和包衣層組成，其中丸芯是由重樓總苷元和藥用輔料制成，其比例分別為丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣層的重量為丸芯重的1～20％。該制劑可以有效控制重樓總苷元的體內(nèi)釋藥速率，提高藥物利用度，在治療各種血癥、痛癥、癌癥、炎癥、抑郁癥、皰疹、女性衣原體感染、淋巴結(jié)結(jié)核潰瘍等病癥中有明顯的療效。
文檔編號A61P25/04GK101543571SQ20081010262
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月24日
發(fā)明者賈世偉, 魏永利 申請人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司