專利名稱：：五味子乙醇提取物及其應(yīng)用以及一種抗艾滋病藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療艾滋病的復(fù)方藥。技術(shù)背景艾滋病，目前全球幾乎所有國家都有人感染此病，每年有數(shù)百萬人因艾滋病而死亡，我國近年艾滋病呈逐年上升趨勢，目前，有30個省市自治區(qū)有艾滋病有報道。自上世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)第一個艾滋病病人以來，就有抑制病毒復(fù)制過程的多種藥物研制出來，分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑等。目前推薦的HIV感染病人的一線治療方案包括蛋白酶抑制劑與兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用，以產(chǎn)生高強度的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，然而這種三聯(lián)方案在雙重抑制病毒復(fù)制的同時，出現(xiàn)了代謝/耐藥性和藥物相互作用等相關(guān)問題。阿扎那韋作為新研制的蛋白酶抑制劑，具有清楚且獨特的耐藥性，較強的療效和較少的副作用(參考文獻(xiàn)陳娜娜，一種新型的HIV-1蛋白酶抑制劑，國外醫(yī)藥抗生素分冊[J]，2004，25(4):173-175);為進(jìn)一步提高其生物利用度，臨床中與利托那韋合用，以增加阿扎那韋的血藥濃度和藥時曲線下面積，但是，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)合用藥物也會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如血脂升高(參考文獻(xiàn)抗HIV藥物中利托那韋更易引起血脂升高，中華信息導(dǎo)報[N]，2002，17(24):8)。因此，還應(yīng)該選擇更適合的阿扎那韋藥物增強劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于尋找一種能與阿扎那韋伍配的其它有持效作用的增效劑，提供一種對艾滋病具有治療作用、且能減少阿扎那韋藥物有效使用劑量并減少不良反應(yīng)的藥物組合物。本發(fā)明提供的能與阿扎那韋伍配的其它有持效作用的增效劑為五味子乙醇提取物。五味子乙醇提取物在制備治療艾滋病的藥物組合物中的應(yīng)用是本發(fā)明所要求保護(hù)的內(nèi)容。本發(fā)明提供的一種抗艾滋病物組合物，包括阿扎那韋與五味子乙醇提取物智厶其中，所述阿扎那韋與五味子乙醇提取物的復(fù)合重量比為6:11:3，優(yōu)選62:1。上述抗艾滋病藥物組合物，還包括其它藥學(xué)上可接受的輔料，所述輔料為淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一種或幾種。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了五味子乙醇提取物的制備方法，是先將五味子加水煎煮，藥渣烘干、粉碎，然后用乙醇回流提取得到五味子浸膏?；亓魈崛r最好使用70wt。/o乙醇。本發(fā)明將阿扎那韋與五味子乙醇提取物按6:11:3組成復(fù)方藥，對艾滋病具有治療作用，在動物實驗中，可使阿扎那韋的AUC提高2-5倍(Wistar大鼠，n=5;比格犬，n=4)。本發(fā)明提供了具有增效作用的新復(fù)方，通過動物實驗驗證，以阿扎那韋伍配五味子乙醇提取物，可以有效增加阿扎那韋的血藥濃度，從而減少阿扎那韋用量，實驗驗證該藥物組合物毒副作用少，可減少艾滋病治療過程中的不良反應(yīng)。本發(fā)明為增加抗艾滋病藥物提供了新的選擇。圖l為阿扎那韋伍用五味子乙醇提取物大鼠自身對照平均藥時曲線結(jié)果；圖2為阿扎那韋伍用五味子乙醇提取物比格犬自身對照平均藥時曲線結(jié)果。具體實施方式為更清楚地公開，以下從幾方面敘述本發(fā)明。本發(fā)明提供一種新的藥物復(fù)方，是將阿扎那韋與五味子乙醇提取物復(fù)合。其中阿扎那韋學(xué)名為(3S，8S，9S，12S)-3,12-二(1,1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-吡啶)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮雜十四烯二酸二甲酯，為目前已臨床應(yīng)用在艾滋病治療中的藥物；該藥物可以從施貴寶購買獲得。五味子乙醇提取物本發(fā)明首次提出將中藥組分作為阿扎那韋的藥效增強劑。五味子在我國已應(yīng)用上千年，五味子醇提物中含有多種木脂素類成分，具有保肝作用，能降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，幾乎沒有毒副作用。因此其與阿扎那韋伍配將可能降低其它合用藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。五味子乙醇提取物優(yōu)選采用以下方法獲取取五味子2000g加水煎煮，藥渣烘干，粉碎，用70wty。乙醇回流提取，可得五味子浸膏200克，即為五味子乙醇提取物。采用HPLC方法分析，五味子浸膏中含有五味子甲素50mg/g。以下實驗中所用五味子乙醇提取物均采用該方法制取。需要說明的是，回流提取中可以使用5090%的乙醇，但使用70wt呢乙醇的提取物中五味子甲素含量最高。本發(fā)明通過將阿扎那韋和五味子乙醇提取物配伍，通過實驗驗證其能夠提高阿扎那韋的血藥濃度，從而獲得對艾滋病具有治療作用且能減少藥物有效使用劑量的藥物組合物。另一方面，實驗也驗證了本發(fā)明藥物組合物的毒副作用明顯低于阿扎那韋與其它組分的復(fù)方藥物。實驗一阿扎那韋配伍使用五味子乙醇提取物大鼠配伍實驗材料與方法采用自身對照實驗，用7天抑制試驗測定的方法，以Wistar大鼠為實驗動物。實驗操作Wistar大鼠6只，單用阿扎那韋36mgkg—、給藥一次，灌服阿扎那韋前(0h)及灌服后10，15，30min和l，1,5，2，2.5，3，4，6，8，10，12h由前肢靜脈取血，置于肝素化試管中，離心后分離血漿，測定阿扎那韋(ATV)的濃度(ATV組)；大鼠繼續(xù)正常飼養(yǎng)，三天后，給藥五味子乙醇提取物18.225mgkg—1(按五味子甲素計)，連續(xù)給藥7天，每天1次；第七日給藥五味子乙醇提取物1小時后再給藥阿扎那韋36mgkg—\第七日給藥阿扎那韋前禁食12h，期間自由飲水。第七日于灌服阿扎那韋前(0h)及灌服后IO，15，30min和1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12h由前肢靜脈取血，置于肝素化試管中，離心后分離血漿，測定阿扎那韋(ATV)的濃度(ATV-五味子組)。實驗結(jié)果測定結(jié)果參見圖l所示，其中ATV組為單用阿扎那韋，ATV-五味子組為連續(xù)給藥五味子乙醇提取物后第七天給藥阿扎那韋組。比較兩組的藥代動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)ATV-五味子組中阿扎那韋的AUC。-t及C皿均有顯著性提高。通過本次實驗可以表明五味子提取物可以增加阿扎那韋的藥時曲線下面積2倍，由此可見，本組合物是一個有前途的抗艾滋病復(fù)方藥物。本實驗還就五味子提取物(五味子甲素計)與阿扎那韋兩藥配伍的比例進(jìn)行正交實驗，正交實驗結(jié)果參見表1，可見，阿扎那韋與五味子提取物(五味子甲素計)重量比為6:11:3時，可以增加阿扎那韋的血藥濃度和藥時曲線下面積，具有增效作用。表1:不同比例阿扎那韋與五味子提取物復(fù)配的增效作用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實驗結(jié)果表明，阿扎那韋與五味子提取物配伍，在6:l至l:3范圍內(nèi)伍配效果較明顯，(^提高均在2倍以上，藥時曲線下面積增加均在2倍以上，因此，確定本發(fā)明復(fù)方藥物組合物適用的配比為6:11:3。實驗二阿扎那韋伍用五味子乙醇提取物比格犬配伍實驗材料與方法采用自身對照實驗，用7天抑制試驗測定的方法，以比格犬為實驗動物。實驗操作比格犬4只，單用阿扎那韋10.67mgkg—'—次，于灌服硫酸阿扎那韋膠囊前(0h)及灌服后15，30min和1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10h由前肢靜脈取血，置于肝素化試管中，離心后分離血漿，測定阿扎那韋(ATV)的濃度(ATV組)；繼續(xù)正常飼養(yǎng)比格犬，三天后，給五味子乙醇提取物1.875mgkg—1(按五味子甲素計)，連續(xù)給藥7天，每天1次，于第七日給藥五味子乙醇提取物1小時后再給藥阿扎那韋10.67mgkg—1;第七日給藥阿扎那韋前禁食12h，期間自由飲水。于灌服硫酸阿扎那韋膠囊前(0h)及灌服后15，30rain和l，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10h由前肢靜脈取血，置于肝素化試管中，離心后分離血漿，測定阿扎那韋(ATV)的濃度(ATV-五味子組)。測定結(jié)果參見圖l所示，其中ATV組為單用阿扎那韋組，ATV-五味子組為連續(xù)給藥五味子乙醇提取物后第七天給藥阿扎那韋組。通過本組實驗可以表明.-五味子乙醇提取物具有增效作用，五味子提取物(五味子甲素計)與阿扎那韋兩藥配伍的比為l:6可以使阿扎那韋時曲線下面積增加5倍，由此可見，本組合物是一個有前途的艾滋病復(fù)方。實驗三阿扎那韋配伍使用五味子乙醇提取物小鼠急性毒性實驗依據(jù)新藥注冊的要求，進(jìn)行了組合藥物的單次給藥毒性試驗。單次給藥的急性毒性試驗以小鼠為模型，通過口服給藥。動物均給藥一次，連續(xù)觀察14天，記錄中毒表現(xiàn)及死亡情況，用Bliss法計算半數(shù)致死劑量(LD5。)，結(jié)果見表2，根據(jù)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)屬低毒級。用Finney氏公式進(jìn)行混合毒性的測定，根據(jù)該公式理論LD5。/實測LD5。的比值如在0.5-2.6之間為毒性相加，比值<0.4為拮抗，比值〉2.7為增毒。表2.小鼠急性毒性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3:21.35輕度相加阿扎那韋與五味子提取物組合理論LD5。/實測LD5。均在0.60.7左右，毒性為較輕度相加。而對照實驗中阿扎那韋和利托那韋組合理論LD5。/實測LD5。在l.O左右，毒性為輕度相加。以上毒性實驗說明本發(fā)明阿扎那韋與五味子提取物的復(fù)配藥物基本不增加原藥物毒性，比較現(xiàn)有合用藥物，其毒性有所降低，說明其應(yīng)用安全性更高。本發(fā)明的抗艾滋病物組合物，還可以在阿扎那韋與五味子乙醇提取物組合時加入其它藥學(xué)上可接受的輔料，如淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮或聚乙二醇等，用已知的方法制成各種可以接受的劑型，如常規(guī)片劑、膠囊、分散片、顆粒劑等常規(guī)制劑，也可以制成緩釋和控釋劑型，在此不一一例舉。本發(fā)明的抗艾滋病物組合物，五味子乙醇提取物也可以與其他抗艾滋病藥物配伍使用，可以減少其他化學(xué)藥物的用量。權(quán)利要求1.五味子乙醇提取物在制備治療艾滋病的藥物組合物中的應(yīng)用。2、一種抗艾滋病藥物組合物，由阿扎那韋與五味子乙醇提取物復(fù)合而成。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗艾滋病藥物組合物，其特征在于，所述阿扎那韋與五味子乙醇提取物的復(fù)合重量比按阿扎那韋五味子甲素為6:11:3。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗艾滋病藥物組合物，其特征在于，所述阿扎那韋與五味子乙醇提取物的復(fù)合重量比按阿扎那韋五味子甲素為62:1。5、根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的抗艾滋病物組合物，其特征在于，還包括其它藥學(xué)上可接受的輔料。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗艾滋病物組合物，其特征在于，所述輔料為淀粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一種或幾種。7、權(quán)利要求2至6任一所述的藥物組合物在制備抗艾滋病藥物上的應(yīng)用。8、五味子乙醇提取物的制備方法，是先將五味子加水煎煮，藥渣烘干、粉碎，然后用乙醇回流提取得到五味子浸膏。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述五味子乙醇提取物的制備方法，回流提取時使用70wt呢乙醇。全文摘要本發(fā)明五味子乙醇提取物及其應(yīng)用以及一種抗艾滋病藥物組合物，公開一種治療藥物組合物，包括阿扎那韋與五味子乙醇提取物復(fù)合，其中，所述阿扎那韋與五味子乙醇提取物(以五味子甲素計)的復(fù)合重量比為6∶1～1∶3，本發(fā)明以阿扎那韋伍配五味子乙醇提取物，可以有效增加阿扎那韋的血藥濃度，從而減少阿扎那韋用量，實驗驗證該藥物組合物毒副作用少，可減少艾滋病治療過程中的不良反應(yīng)。文檔編號A61P31/00GK101249138SQ20081010303公開日2008年8月27日申請日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日發(fā)明者吳卓娜,孫文種,孟志云,朱曉霞,竇桂芳申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所