專利名稱：：一種含有地氯雷他定的包衣片劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種地氯雷他定包衣片及其制備方法，特別是一種含有特定的輔料組合物及固體分散體的地氯雷他定包衣片，用于緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關癥狀。
背景技術：
：地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥。美國專利US4659716首次對地氯雷他定進行了詳細的描述。地氯雷他定可以通過選擇性地阻斷外周HI受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹。地氯雷他定是仲胺類化合物，對酸和糖類物質敏感，極易發(fā)生Maillard反應而產(chǎn)生N-甲酰地氯雷他定。不僅如此，地氯雷他定對氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解產(chǎn)生去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質，造成制劑顏色加深變成棕色。而且，地氯雷他定在常規(guī)填充劑乳糖的存在下，在常規(guī)存儲條件中不穩(wěn)定，會降解產(chǎn)生N-甲酰地氯雷他定。美國專利US6100274中公開了向地氯雷他定處方中添加堿性鈣鹽、鈉鹽和鋁鹽，同時避免使用乳糖和硬脂酸來控制地氯雷他定降解的方法。專利W02005/065047中公開了含有抗氧劑、堿性金屬鹽(如鈉鹽、鈣鹽和鋁鹽)、堿性有機物質和其他藥學可接受載體的地氯雷他定的穩(wěn)定制劑，通過抗氧化劑和堿性物質的結合降低地氯雷他定的降解。專利CN03129937中也公開了使用無機硫或有機硫這類抗氧化劑解決地氯雷他定易于氧化的問題。在實際生產(chǎn)過程中，堿金屬鹽的使用雖然可以降低酸性輔料對地氯雷他定穩(wěn)定性的影響，卻容易提高地氯雷他定單個最大雜質的含量，仍然不能很好的解決地氯雷他定制劑的穩(wěn)定性。專利CN1246794中使用大顆粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定與乳糖的反應，但由于顆粒的增大，影響藥物的溶出度，進而使生物利用度下降。專利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料將地氯雷他定顆粒包衣的方法，避免地氯雷他定與乳糖的接觸，降低其降解。但是顆粒包衣工藝比較復雜，增加了藥物的生產(chǎn)成本。專利CN101045040A中，使用地氯雷他定與{5環(huán)糊精、PEG等輔料共研磨的方式，對主藥進行包裹，同時使用亮氨酸防止地氯雷他定氧化，以提高制劑的穩(wěn)定性。但是在實驗中發(fā)現(xiàn)，地氯雷他定在共研磨的過程中，容易發(fā)生氧化降解，導致有關物質升高。到目前為止，地氯雷他定片的穩(wěn)定性控制問題一直未得到很好的解決。發(fā)明人為了能夠制備穩(wěn)定性好、工藝可實現(xiàn)性高、生產(chǎn)成本低的地氯雷他定片，進行了大量的實驗工作，并最終得到實現(xiàn)。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種地氯雷他定的包衣片劑，利用固體分散體技術對主藥進行包合，同時采用特定比例的磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉的組合物作為填充劑，既避免了地氯雷他定與乳糖、氧氣接觸帶來的穩(wěn)定性問題，又能夠使其顆粒具有良好的流動性、可壓性，同時還能使片劑的溶出度合格。本發(fā)明提供了一種地氯雷他定包衣片劑，其中包括l)地氯雷他定和其它輔料制備的固體分散體；2)含有磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉的組合物。本發(fā)明提供的這種包衣片劑，磷酸氫鈣與預交化淀粉的比例為l:0.51:本發(fā)明提供的這種包衣片劑，磷酸氫鈣與微晶纖維素的比例為l:11:8。本發(fā)明提供的這種包衣片劑，其固體分散體的載體為環(huán)糊精、甘露醇、PEG中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明提供的這種包衣片劑，其固體分散體的載體含量為總片重的2-20%。本發(fā)明提供的這種包衣片劑，包衣材料為尤特奇、歐巴代、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明提供的這種包衣片劑，其由片芯和包衣組成，其具體配方為1)片芯處方含地氯雷他定3.3%、磷酸氫鈣30%、微晶纖維素32%、預交化淀粉28%、PEG60005.7%、滑石粉1.0%;2)包衣液處方含歐巴代289203.0%、水溶液97%。本發(fā)明所提供的這種包衣片劑的配方，其制備方法為(1)稱取處方比例的地氯雷他定與PEG6000溶于適量75%乙醇中，攪拌使其充分溶解，作為粘合劑；(2)將處方比例的磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉混合均勻；(3)加入粘合劑制軟材，過18目篩制粒，40度烘箱鼓風干燥后用20目篩整粒；(4)外加處方量的滑石粉，混合均勻，確定顆粒含量后壓片；(5)按照處方比例配制包衣液，包衣。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但并不局限于下述的實施例。其中"。/。"是指"重量百分比"。實施例l片芯處方組分百分比(％)地氯雷他定4磷酸氫轉30微晶纖維素30預交化淀粉15e環(huán)糊精20滑石粉1.0Totel100包衣液處方組分百分比(％)歐巴代289203.0水溶液97制備方法稱取處方比例的地氯雷他定與e環(huán)糊精溶于適量50%乙醇中，攪拌使其充分溶解，作為粘合劑；將處方比例的磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉混合均勻；加入粘合劑制軟材，過18目篩制粒，40度烘箱鼓風干燥后用20目篩整粒；外加處方量的滑石粉，混合均勻，確定顆粒含量后壓片；按照處方比例配制包衣液，包衣。實施例2片芯處方組分百分比(％)地氯雷他定3.3磷酸氫鈣30微晶纖維素32'預交化淀粉28PEG60005.7滑石粉1.0Totel100包衣液處方組分百分比(％)歐巴代289203.0水溶液97制備方法稱取處方比例的地氯雷他定與PEG6000溶于適量75%乙醇中，攪拌使其充分溶解，作為粘合劑；將處方比例的磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉混合均勻；加入粘合劑制軟材，過18目篩制粒，40度烘箱鼓風干燥后用20目篩整粒；外加處方量的滑石粉，混合均勻，確定顆粒含量后壓片；按照處方比例配制包衣液，包衣。按照按溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，對實施例2制得的片劑進行溶出度測定，結果見下溶出度試驗結果(X士SD,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>將此片劑與市售對照片共同放加速穩(wěn)定性實驗，在40'C士2。C、相對濕度為75%±5%(NaCl飽和溶液)條件下放置6個月后，取出進行有關物質測定。實施例2制得的片劑單一雜質為0.41%，總雜質為0.62%;市售片單一雜質為0.63%，總雜質為0.97%,證明由該組合物制備的制劑具有很好穩(wěn)定性。權利要求1.一種地氯雷他定包衣片劑，其中包括1)地氯雷他定和其它輔料制備的固體分散體；2)含有磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉的組合物。2.根據(jù)權利要求l所述的片劑，其特征在于磷酸氫鈣與預交化淀粉的比例為1:0.51:5。3.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于磷酸氫鈣與微晶纖維素的比例為1:11:8。4.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于所述的固體分散體以環(huán)糊精、甘露醇、PEG中的一種或幾種的混合物為載體。5.根據(jù)權利要求4所述的固體分散體的載體，其特征在于含量為總片重的2-20%。6.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于包衣材料為尤特奇、歐巴代、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物。7.根據(jù)權利要求l所述的片劑，其由片芯和包衣組成，片芯由地氯雷他定3.3%、磷酸氫鈣30%、微晶纖維素32%、預交化淀粉28%、PEG60005.7%、滑石粉1.0%組成；包衣由歐巴代3.0%和水溶液97%組成。8.根據(jù)權利要求7所述的片劑，通過一下方法制備(1)稱取處方量的地氯雷他定與PEG6000溶于適量75%乙醇中，攪拌使其充分溶解，作為粘合劑；(2)將處方量的磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉混合均勻；(3)加入粘合劑制軟材，過18目篩制粒，40度烘箱鼓風干燥后用20目篩整粒;(4)外加處方量的滑石粉，混合均勻，確定顆粒含量后壓片；(5)按照處方量配制包衣液，包衣。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有地氯雷他定的包衣片劑及其制備方法，該片劑應用了特定比例的磷酸氫鈣、微晶纖維素和預交化淀粉的組合物，并應用固體分散體技術對地氯雷他定進行包合，既保證了顆粒的可壓性、提高了片劑的溶出度，又減少了地氯雷他定在氧氣和濕氣中的降解，有效的增加了其穩(wěn)定性。文檔編號A61K9/28GK101548959SQ20081010332公開日2009年10月7日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2008年4月3日發(fā)明者孟凡靜申請人:北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司