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復合涂層心血管藥物洗脫支架及其制備方法

文檔序號:1228073閱讀:295來源:國知局
專利名稱:復合涂層心血管藥物洗脫支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種復合涂層心血管藥物洗脫支架及其制備方法,具體涉及一 種能同時抑制再狹窄發(fā)生和促進損傷血管壁愈合防止血栓形成的新型復合藥 物涂層支架及其制備方法。
技術(shù)背景管狀動脈粥樣硬化性心臟病是心臟血管疾病死亡的重要原因之一,嚴重威脅人類生命和健康的常見病。目前經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)(Percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTC A )已成為臨床上治療冠心病的常用方法 之一。與傳統(tǒng)的手術(shù)技術(shù)相比,介入治療技術(shù)具有創(chuàng)傷小、安全、成功率高、 恢復快等優(yōu)點。但該技術(shù)的最大缺陷是金屬支架植入后支架內(nèi)血管再狹窄和血 栓形成問題。為了解決金屬支架植入后支架內(nèi)血管再狹窄和血栓形成問題人們 采用了物理,化學等方法對金屬支架表面進行改性處理提高其生物相容性。其 中,藥物涂層支架已經(jīng)成為目前國際公認的臨床首選方法。目前常用的藥物涂層支架包括非降解和可降解載體藥物涂層支架兩種。通 常選擇合適的溶劑,將非降解高分子聚合物或可降解高分子聚合物與抗增殖或 抗血栓藥物配制成混合溶液(也可添加合適的交聯(lián)劑),再將混合溶液涂敷到 金屬支架表面。雖然目前采用的藥物涂層支架在防止增生方面已經(jīng)取得優(yōu)異結(jié) 果,但是這類藥物涂層支架在預防血栓形成方面依然沒能獲得較大進展。為了 預防血栓形成,美國專利US4,613,665先在金屬支架表面負載偶聯(lián)劑,然后通 過離子鍵將肝素負載與支架表面,肝素以一定的速度緩慢釋放,雖然在一定程 度上提高了支架的抗血栓性能,但是肝素在支架表面的穩(wěn)定性并不理想,血栓 發(fā)生率依然較高,同時支架的抗組織增生性能有待提高;美國專利US5,112,457 采用等離子體技術(shù)在支架表面沉積一層N-已基吡咯烷酮膜,然后通過表面羰 基接枝肝素,使支架的抗血栓性能大幅提高,但是該專利提供制作方法復雜, 且支架抗組織增生性能有待進一步提高。專利文獻l: US 4,613,665 專利文獻2: US5,112,457 發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的是提供一種既能有效抑制再狹窄發(fā)生,又能有效防止血栓形 成的心血管冠脈復合藥物涂層支架及其制備方法。本發(fā)明的進一步的目的是,有效防止支架輸送過程中和支架植入后體液沖 刷帶來的藥物涂層脫落現(xiàn)象解決問題的手段為了解決上述問題,本發(fā)明提供一種復合涂層心血管藥物洗脫支架,其具 有以下結(jié)構(gòu)單元a:起到支撐作用的棵支架;b:涂于棵支架表面的非降解性生物活性涂層;c:涂于生物活性涂層表面的可生物降解的藥物涂層;當復合涂層支架植入人體后,藥物涂層經(jīng)生物降解而消失后,生物活性涂 層暴露于組織和血液。上述復合涂層心血管藥物洗脫支架植入后,抗再狹窄藥物從藥物涂層的生 物可降解高分子聚合物中緩慢釋放,從而有效抑制平滑肌細胞過度增殖,遷移 和內(nèi)膜、中膜的增生。當藥物涂層通過生物降解從支架表面消失后,生物活性 涂層的表面直接暴露于組織和血液,由于生物活性涂層的穩(wěn)定存在,能夠預防 急性血栓,亞急性血栓及晚期血栓地發(fā)生,并且能夠促進內(nèi)皮細胞在材料表面 地粘附和生長,加速支架表面和血管壁內(nèi)皮化進程,加速受傷處血管壁地愈 合。同時,生物活性涂層具有優(yōu)異的力學性能并且其與合金基體和藥物涂層之 間有良好的結(jié)合力,因此使得該復合藥物涂層支架克服了普通藥物支架在消 毒、手術(shù)輸送過程及植入血管后血液沖刷過程中,容易脫落,影響治療效果的 現(xiàn)象。本發(fā)明的復合涂層心血管藥物洗脫支架中所使用的棵支架包括金屬支架 或非金屬支架。所述金屬支架可以采用目前常規(guī)的金屬支架,例如316L不銹 鋼支架、鈦鎳合金支架、鈷鎘合金支架、鎂合金支架、鉑合金支架等。非金屬支架可以采用高分子支架、陶瓷支架、復合物支架等。本發(fā)明中,優(yōu)選使用鈷 鉻合金支架。本發(fā)明中,從達到良好的抗凝血效果的目的出發(fā),生物活性涂層厚度優(yōu)選為0.01~40^im,生物活性成分含量以非降解的高分子聚合物重量計為0.01 ~ 70%,優(yōu)選為0.1-55%;從使抗再狹窄藥物的釋放速度和可降解高分子的降 解速度良好的結(jié)合的目的出發(fā),降解性藥物涂層厚度優(yōu)選為0.01 ~ lOOpm,抗 再狹窄藥物含量以生物可降解聚合物重量計為1-60%,優(yōu)選為7~40%,更 優(yōu)選為15-40%。本發(fā)明中,作為生物活性涂層中的非降解性生物相容性高分 子聚合物,既需要有良好的生物相容性,又要同時與棵支架和藥物涂層形成良 好的結(jié)合力,進而還要作為生物活性成分的載體平臺,把抗凝血性生物活性成 分通過物理纏繞吸附或者化學交聯(lián)的方法固定在棵支架表面。考慮到上述要 求,本發(fā)明中,可以適當選用能夠?qū)崿F(xiàn)上述效果的高分子聚合物。具體來說, 作為生物活性涂層中的非降解性生物相容性高分子聚合物,可以采用乙烯-醋 酸乙烯酯共聚物、丙烯-醋酸乙烯酯共聚物等烯烴-醋酸乙烯酯共聚物,乙烯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙烯-曱基丙烯酸丁酯共聚物等烯烴-(曱基)丙烯酸 酯共聚物,聚環(huán)氧乙烷,聚有機硅氧烷,聚氨酯,聚(甲基)丙烯酸酯,聚烯 烴及這些的共聚物、混合物或衍生物中的至少一種。上述物質(zhì)不僅具有良好的 生物相容性,較大的斷裂強度和斷裂伸長率和良好的生物穩(wěn)定性,而且可以保 證生物活性涂層的穩(wěn)定存在。本發(fā)明中,作為生物活性涂層的非降解性生物相 容性高分子聚合物,優(yōu)選使用聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚氨酯-丙烯酸酯共聚物、 聚環(huán)氧乙烷中的至少一種。本發(fā)明中,作為生物活性涂層中的生物活性成分,采用重組純化水蛭素及 其衍生物、因子Xa抑制劑、因子IXa抑制劑、因子VIIa抑制劑、肝素、低分 子肝素、類肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、活化的蛋白C、抗凝血酶III、 肝素輔因子II、組織因子途徑抑制物、凝血酶受體拮抗肽、香豆素類、去纖酶、 吡啶類等一種或一種以上混合物。通過采用這些生物活性成分,能夠預防急性 血栓、亞急性血栓及晚期血栓地發(fā)生,并且能夠促進內(nèi)皮細胞在材料表面地粘附和生長,加速支架表面和血管壁內(nèi)皮化進程,加速受傷處血管壁地愈合。 所述非降解性生物相容性高分子聚合物可以先溶解于有機溶劑或純化水,再與生物活性成分混合來使用。這時所用的溶劑只要是能夠保證生物活性成分 在高分子溶液中均勻分散的溶液即可,例如可以是丙酮、四氫呋喃、氯仿、異丙醇、N-曱基吡咯烷酮,曱醇、酒精、純化水、乙酸乙酯、N,N-二曱基乙酰 胺中的一種及其混合物。其中,可以將所述非降解性生物相容性高分子聚合物 制備成高分子純化水乳液來使用,高分子純化水乳液尤其適合與純化水溶性生 物活性成分混合形成均勻分布的涂層溶液。本發(fā)明的生物活性涂層的制備過程 中,優(yōu)選使用聚氨酯純化水乳液、聚丙烯酸酯純化水乳液、聚環(huán)氧乙烷純化水 乳液及其共聚物的純化水乳液。所述生物活性涂層可以由非降解高分子聚合物純化水乳液與抗凝血生物 活性成分混合溶液制成;該混合溶液中也可以加入適當?shù)闹鷦K鲋鷦?,?如可以是異氰酸酯等交聯(lián)劑等。作為降解性生物相容性高分子聚合物,既要具有良好地組織相容性,又要 作為抗再狹窄藥物的載體并控制藥物的釋放速率,同時還必須與生物活性基 底層結(jié)合牢固并具有足夠的強度和彈性以承受支架運輸,支架擴張以及體液 沖刷過程中的各種應力。考慮到上述要求,本發(fā)明中,可以適當選用能夠?qū)崿F(xiàn) 上述目的的高分子聚合物。具體來說,可以采用聚乳酸、聚磷酸酯、聚乙醇酸、 聚酯酰胺、聚酐及其共聚物、混合物或衍生物中的至少一種。優(yōu)選使用聚乳酸、 聚磷酸酯、聚酯酰胺或聚乳酸-乙醇酸共聚物。其中,聚乳酸(PLA)優(yōu)選為 數(shù)均分子量(Mn)70000 150000;聚磷酸酯優(yōu)選為數(shù)均分子量130000 170000, 更優(yōu)選為數(shù)均分子量150000;聚酯酰胺優(yōu)選為數(shù)均分子量70000~120000,更 優(yōu)選為數(shù)均分子量90000;聚乳酸-乙醇酸共聚物優(yōu)選為數(shù)均分子量 80000-150000。作為降解性生物相容性高分子聚合物。這些物質(zhì)具有較大的斷 裂強度和斷裂深長率,良好的藥物滲透性和生物相容性。作為藥物涂層中使用 的抗再狹窄藥物,從具有較好的抗組織增生效果考慮,本發(fā)明采用紫杉醇、更 生霉素、環(huán)孢霉素、雷帕霉素、長春花堿、大黃素、地塞米松、絲裂霉素、放 線菌素等一種或一種以上藥物或其混合物。通過使用這些藥物,可以抑制平滑 肌細胞的過度增殖和遷移,解決支架植入后的內(nèi)膜和中膜增生問題。所述藥物涂層可以由降解性生物相容性高分子聚合物與抗再狹窄藥物混 合溶液制成。以下,對本發(fā)明的制備方法進行說明。本發(fā)明的制備方法包括如下步驟首先,選擇合適的溶劑,例如丙酮、四氬呋喃、氯仿中的一種,將抗再 狹窄藥物與降解性生物相容性高分子聚合物以一定的比例配制成混合溶液,藥 物+高分子聚合物在溶液中的總濃度控制在0.5%-45%(重量%)之間,該溶液 作為藥物涂層溶液。選擇合適的溶劑,例如丙酮、四氫呋喃、氯仿、異丙醇、N-曱基吡咯烷 酮,曱醇、酒精、純化水、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺中的一種及其混合 物,將非降解性生物相容性高分子聚合物或其純化水乳液與生物活性成分以一 定的比例配制成混合溶液,非降解性生物相容性高分子聚合物或其純化水乳 液+生物活性成分的總濃度控制在0.5% ~ 45% (重量% )之間,該溶液作為生 物活性涂層溶液;制備該溶液時也可添加交聯(lián)劑等助劑,作為交聯(lián)劑,例如可 以使用異氰酸酯。然后,選擇合適的溶劑,例如丙酮、四氫呋喃、異丙醇、酒精、曱苯、去 離子純化水或其混合溶液,對棵支架進行表面清洗處理。先超聲清洗2~5分 鐘,再用溶劑清洗2 ~ 5分鐘,清洗完畢后在50°C下鼓風干燥2 ~ 30分鐘。采用常規(guī)的方法,如US2001/0014717A1專利公開的浸漬或噴涂工藝,將 上述生物活性涂層溶液涂覆在棵支架表面。其中,所述浸漬工藝是將棵支架浸 漬在生物活性涂層溶液中,所述噴涂工藝是將生物活性涂層溶液置于霧化器 中使其霧化,然后噴涂于棵支架表面。將浸漬或噴涂有生物活性涂層溶液的支 架移入鼓風干燥箱中,在一定溫度下鼓風干燥1~72小時,以保證有機溶劑揮 發(fā)量達到人體能耐受的程度,同時保證生物活性涂層獲得足夠的強度,均勻、 穩(wěn)定地覆蓋在支架表面。采用浸潰或噴涂工藝將上述藥物涂層溶液涂覆在覆蓋有生物活性涂層的 支架表面。所述浸漬工藝為將棵支架浸漬在藥物涂層溶液中;所述噴涂工藝為 將藥物涂層溶液置于霧化器中使其霧化,然后噴涂于覆蓋有生物活性涂層的 支架表面。將浸漬或噴涂藥物涂層溶液后的支架移入真空干燥箱中,在一定溫 度下真空干燥1 72小時,以保證有機溶劑揮發(fā)量達到人體能耐受的程度,保 證藥物的活性,同時保證藥物涂層獲得足夠的強度,均勻穩(wěn)定地覆蓋在基底涂層表面。通過上述方法制備得到的復合涂層藥物洗脫支架,生物活性涂層和藥物涂 層有足夠的強度,可以均勻穩(wěn)定地覆蓋,使得藥物涂層發(fā)揮抗增生的作用,從 而得到防止發(fā)生再狹窄的效果,當藥物涂層由于生物降解而消失后,生物活性 涂層暴露于組織或血液,從而可以防止血栓的發(fā)生。發(fā)明效果利用本發(fā)明的復合涂層心血管藥物洗脫支架,不僅能有效抑制再狹窄發(fā)生, 而且能有效防止血栓形成,同時可以防止支架輸送過程中和支架植入后體液沖 刷帶來的藥物涂層脫落現(xiàn)象。


圖1是本發(fā)明的一個實施方式的藥物釋放曲線圖。
具體實施方式
下面通過具體實施例來進一步詳細地描述本發(fā)明,但本發(fā)明不限于下述實施例。在實施例中,將生物活性涂層簡稱為"底層",將藥物涂層簡稱為"表層"。 實施例1第一步按如下配方配制底層溶液聚氨酯(Biospan,美國Polymer Technology Group公司)(15%固含量,二曱基乙酰胺溶劑) 10克N,N-二曱基乙酰胺 90克肝素 1.0克聚異氰酸酯(DesmodurN3400,拜爾公司) 0.8克第二步按如下配方配制表層溶液PL A (Mn= 120000) 2.2克四氫吹喃(色譜級) 250克紫杉醇(純度〉99.5%) 0.4克第三步制作支架將鎂合金支架用異丙醇超聲清洗5分鐘,5(TC下鼓風干燥20分鐘,干燥 完畢后用噴涂或者浸漬的方法使底層溶液均勻并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后3(TC干燥50分鐘,完畢后60。C鼓風干燥2小時,干燥完畢后用噴 涂或者浸漬的方法使表層溶液均勻并且完整的覆蓋在已經(jīng)覆蓋底層的合金支 架表面,完畢后40。C真空干燥48小時。實施例2第一步按如下配方配制底層溶液聚氨酯水乳液(NeoRez-972,Zeneca Resins公司) 10克水 90克肝素 3克第二步按如下配方配制表層溶液PLA(Mn=130000) 5.5克四氫呋喃(色"i普級) 270克雷帕霉素(純度>95°/。) 1.65克第三步制作支架將鈷鉻合金支架用異丙醇超聲清洗5分鐘,再用去離子純化水清洗5分鐘, 50。C下鼓風干燥20分鐘,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法^f吏底層溶液均勻 并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后30'C干燥50分鐘,完畢后6(TC鼓風 干燥2小時,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法使表層溶液均勻并且完整的覆 蓋在已經(jīng)覆蓋底層的合金支架表面,完畢后40。C真空干燥48小時。實施例3第一步按如下配方配制底層溶液聚氨酯水乳液(Sancure 1601, Lubrizol公司) 10克水 90克肝素 3克第二步按如下配方配制表層溶液聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA,Mi^130000, LA/GA = 80/20) 四氫吹喃(色i普級) 雷帕霉素(純度>",5%)3.5克 250克 1.1克第三步制作支架將鈷鉻合金支架用異丙醇超聲清洗5分鐘,再用去離子純化水清洗5分鐘, 5(TC下鼓風干燥20分鐘,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法使底層溶液均勻 并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后30。C干燥50分鐘,完畢后60。C鼓風 干燥2小時,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法^使表層溶液均勻并且完整的覆 蓋在已經(jīng)覆蓋底層的合金支架表面,完畢后4(TC真空干燥48小時。實施例4第一步按如下配方配制底層溶液聚丙烯酸酯水乳液(Acronal DS 6250, BASF公司) 10克N-曱基吡咯烷酮 50克低分子肝素鉀 3克聚異氰酸酯(DesmodurDA-L,拜爾公司) 1.2克第二步按如下配方配制表層溶液PLA (Mn=70000) 2.2克四氫呋喃(色譜級) 250克環(huán)孢霉素(純度〉95%) 0.8克第三步制作支架將鎂合金支架用分析級異丙醇超聲清洗5分鐘,再用去離子純化水清洗5 分鐘,50°C下鼓風干燥20分鐘,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法使底層溶液 均勻并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后8(TC鼓風干燥3小時,干燥完 畢后用噴涂或者浸漬的方法使表層溶液均勻并且完整的覆蓋在已經(jīng)覆蓋底層 的合金支架表面,完畢后40。C真空干燥48小時。實施例5第一步按如下配方配制底層溶液 聚丙烯酸酯水乳液(Acronal DS 6250, BASF公司) 水活化的蛋白C10克 50克 1.5克第二步按如下配方配制表層溶液聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA,Mn-80000, LA/GA = 90/10) 3.5克第三步制作支架將鎂合金支架用分析級異丙醇超聲清洗5分鐘,再用去離子純化水清洗5 分鐘,50。C下鼓風干燥20分鐘,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法使底層溶液 均勻并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后80。C鼓風干燥3小時,干燥完 畢后用噴涂或者浸漬的方法使表層溶液均勻并且完整的覆蓋在已經(jīng)覆蓋底層 的合金支架表面,完畢后40。C真空干燥48小時。實施例6第一步換如下配方配制底層溶液聚氨酯-丙烯酸酯共聚物(NeoPac E-121, Zeneca Resins公司)10克N-曱基吡咯烷酮 30克透明質(zhì)酸 4克1-氮雜環(huán)丙坑(XAMA-7,EIT Industries公司) 1.2克第二步按如下配方配制表層溶液聚磷酸酯(Mn=150000) 5.5克
四氫呋喃(色譜級) 270克四氫呋喃(色譜級) 絲裂霉素(純度>95%)250克 1.0克雷帕霉素(純度〉95%) 1.65克第三步制作支架將鈷鉻合金支架用分析級異丙醇超聲清洗5分鐘,再用去離子純化水清洗 5分鐘,50。C下鼓風干燥20分鐘,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法使底層溶 液均勻并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后80。C真空干燥3小時,干燥 完畢后用噴涂或者浸漬的方法使表層溶液均勻并且完整的覆蓋在已經(jīng)覆蓋底 層的合金支架表面,完畢后40。C真空干燥48小時。實施例7第一步按如下配方配制底層溶液聚氨酯-丙烯酸酯共聚物(NeoPac E-121 , Zeneca Resins公司) 10克N-曱基吡咯烷酮 30克肝素 1.5克多官能氮丙。定(CX-100, Zeneca Resins公司) 1.2克第二步按如下配方配制表層溶液聚酯酰胺(Mn=90000) 3.2克四氫呋喃(色譜級) 250克地塞米松(純度〉95%) 0.7克第三步制作支架將鈷鉻合金支架用分析級異丙醇超聲清洗5分鐘,再用去離子純化水清洗 5分鐘,50。C下鼓風干燥20分鐘,干燥完畢后用噴涂或者浸潰的方法使底層溶 液均勻并且完整的覆蓋在合金支架表面,完畢后80。C真空干燥3小時,干燥 完畢后用噴涂或者浸漬的方法使表層溶液均勻并且完整的覆蓋在已經(jīng)覆蓋底 層的合金支架表面,完畢后45。C真空干燥48小時。實施例8第一步按如下配方配制底層溶液 聚丙烯酸酯水乳液(Acronal DS 6250, BASF公司) 水因子VIIa抑制劑10克 50克 2.0克第二步按如下配方配制表層溶液聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA,Mr^150000, LA/GA = 50/50) 3.5克第三步生物可降解支架制作將25mg PLLA(M『640,000)溶解于氯仿中,配制成M-35 wt。/o的溶液;將 鎳鈥合金金屬圈(厚度0.15mm)浸泡在PLLA溶液中,待溶液揮發(fā)后,制得可降解 支架原形;再用激光切割^L切割成生物可降解支架(支架尺寸3.0x25mm,壁 厚O.lmm)用噴涂或者浸漬的方法使底層溶液均勻并且完整的覆蓋在生物可降解支 架表面,完畢后80。C真空干燥3小時,干燥完畢后用噴涂或者浸漬的方法使 表層溶液均勻并且完整的覆蓋在已經(jīng)覆蓋底層的合金支架表面,完畢后45°C 真空干燥48小時。實施例9涂層結(jié)合強度評價將制備好的實施例的藥物涂層支架擴張至一定大小,然后在溫度37°C, 液體流率50ml/min下沖刷24小時。取出,真空干燥去除表面殘留純化水。然 后在日本電子公司(JEOL)生產(chǎn)的JSM-6360LV型掃描電子顯微鏡(SEM)觀察 支架表面涂層的微結(jié)構(gòu),所制備的藥物涂層表面光滑,平整,未見脫落現(xiàn)象。說 明由實施例所制得的心血管藥物洗脫支架復合涂層與金屬支架結(jié)合牢固,涂 層具有良好的力學性能。四氫呋喃(色i普級) 環(huán)孢霉素(純度〉95%)250克 0.7克實施例10抗再狹窄藥物的釋^L評價采用體外藥物釋放裝置測量;以牛血清為釋放 液模擬人體環(huán)境,對藥物涂層中藥物釋放量進行檢測,用液相色譜儀檢測。1. 儀器高效液相色譜儀超聲清洗器 Vankel藥物釋放儀2. 試劑乙腈色語純疊氮納分析純牛血清白蛋白分析純3. 雷帕霉素濃度標準曲線的測定分別配制1, 10, 25, 50, 100 ug/mL雷帕霉素標準品的乙腈溶液。分別取上 述標樣的溶液,釆用高效液相色諉進行分析,進樣量為20ul。得到雷帕霉素標 樣的色譜保留時間以及峰面積。以峰面積為縱坐標,濃度為橫坐標,繪制峰面 積-濃度標準曲線。A標-aC標+bA標標準品峰面積C標標準品濃度(ug/mL )a:線性方程斜率b:線性方程截距4. 試驗步驟4.1溶出介質(zhì)的配制配制含O.l %疊氮化納和4 y。牛血清白蛋白的pH =7.4的緩沖溶液1000 mL備用。4.2取實施例5的藥物涂層支架15支分別放在試管中,放置在藥物釋放 儀上。試管中加有15mL溶出介質(zhì)。藥物釋放儀的溫度為37°C,依據(jù)USP7設(shè) 置,上下振蕩頻率為30次/分,振幅為2cm。4.3分別在2小時和1、 7、 14、 28天時各取3支。每隔7天更換一次新 鮮的溶出介質(zhì)。4.4支架取出后用純化水沖洗表面的溶出介質(zhì),吸干表面純化水分。放入 棕色小瓶內(nèi),精確加入4mL乙腈,在超聲儀中溶解30min,得到溶液(2)。 準確移取20ul溶液(2)進行HPLC分析。4.5支架中雷帕霉素含量(M)的計算(單位jag):根據(jù)3中的峰面積-濃度標準曲線得到萃取液(l)的濃度(C標)。M = 4 X C標藥物釋放曲線圖如圖1所示。通過上述實施例IO的方法,可以測得本發(fā)明的藥物洗脫支架均可得到與 實施例10的藥物釋放效果相似的抗再狹窄藥物的釋放效果。實施例11抗凝血測試按照實施例1方法涂覆本發(fā)明生物活性涂層的支架,測試本發(fā)明抗凝血涂層的抗凝血性能。用全血凝固時間法(Lee— ite)測定血液離體后完全凝固所需 時間,實驗結(jié)果表明,按照實施例1方法涂覆了本發(fā)明生物活性涂層的支架在 測試15小時內(nèi)未出現(xiàn)全凝血現(xiàn)象,說明本發(fā)明抗凝血涂層支架具有良好的抗 凝血性能。
權(quán)利要求
1. 一種復合涂層心血管藥物洗脫支架,其具有下述結(jié)構(gòu)a起到支撐作用的裸支架;b涂于裸支架表面的非降解性生物活性涂層;c涂于生物活性涂層表面的可生物降解的藥物涂層。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述生物活性涂層包括抗血栓形成的生物活性成分和非降解性生物相容 性高分子聚合物,抗血栓形成的生物活性成分被非降解生物相容性高分 子固定于支架表面。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述非降解性生物相容性高分子聚合物是能夠保證生物活性涂層的穩(wěn)定 存在的非降解性生物相容性高分子聚合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述非降解性生物相容性高分子聚合物包括選自聚氨酯、聚(曱基)丙烯 酸酯、烯烴-醋酸乙烯酯共聚物、烯烴-(曱基)丙烯酸酯共聚物、聚環(huán)氧 乙烷、聚有機硅氧烷、聚烯烴及這些的共聚物、混合物或衍生物中的至少 一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述非降解性生物相容性高分子聚合物包括聚丙烯酸酯、聚氨酯或聚氨酯 -丙烯酸酯共聚物中的至少一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述生物活性涂層中的所述生物活性成分含量以非降解性生物相容性高 分子聚合物重量計為0.01 ~ 70% 。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述生物活性涂層中的所述生物活性成分含量以非降解性生物相容性高 分子聚合物重量計為0.1 ~ 55 % 。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于,所 述生物活性成分包括選自重組純化水蛭素及其衍生物、因子Xa抑制劑、因子IXa抑制劑、因子VIIa抑制劑、肝素、低分子肝素、類肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、活化的蛋白c、抗凝血酶m、肝素輔因子n、 組織因子途徑抑制物、凝血酶受體拮抗肽、香豆素類、去纖酶、吡吱類中 的至少一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特 征在于,所述藥物涂層包括抗再狹窄藥物和可降解性生物相容性高分子 聚合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述降解性生物相容性高分子聚合物是控制藥物釋放速度良好的降解性 生物相容性高分子聚合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述降解性生物相容性高分子聚合物包括選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚磷酸 酯、聚酯酰胺、聚酐及其共聚物、混合物或衍生物中的至少一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述降解性生物相容性高分子聚合物為聚乳酸、聚磷酸酯、聚酯酰胺或聚 乳酸-乙醇酸共聚物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述降解性生物相容性高分子聚合物是數(shù)均分子量為70000-150000的聚 乳酸、數(shù)均分子量為100000 170000的聚磷酸酯、數(shù)均分子量為 70000 120000的聚酯酰胺或數(shù)均分子量為80000 150000的聚乳酸-乙醇 酸共聚物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述藥物涂層中的所述抗再狹窄藥物含量以降解性生物相容性高分子聚 合物重量計為1~60%。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述藥物涂層中的所述抗再狹窄藥物含量以降解性生物相容性高分子聚 合物重量計為7 ~ 40%。
16. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述藥物涂層中的所述抗再狹窄藥物含量以降解性生物相容性高分子聚合物重量計為15-40%。
17. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述抗再狹窄藥物包括紫杉醇、曱基強的松龍、巴蒂瑪斯泰特、海龍富基 諾、c-蛋白酶抑制劑、3-羥化酶抑制劑、放射菌素曱氨喋呤、更生霉素、 環(huán)孢霉素、雷帕霉素、長春花堿、大黃素、地塞米松、絲裂霉素、放線菌 素中的至少一種。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1~17任一項所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其 特征在于,所述棵支架為球嚢擴張支架。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述棵支架為高分子材料支架或金屬支架。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特征在于, 所述金屬支架為316L不銹鋼支架、鈦鎳合金支架、鈷鉻合金支架、鎂合 金支架或鉑合金支架
21. 根據(jù)權(quán)利要求l-20任一項所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特 征在于,所述生物活性涂層厚度為0.01 ~40pm。
22. 根據(jù)權(quán)利要求l-20任一項所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架,其特 征在于,所述藥物涂層厚度為0.01 ~ 10(Him。
23. 權(quán)利要求1~22任一項所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架的制備方 法,其包括以下步驟c:在棵支架表面涂覆生物活性涂層; f:在生物活性涂層表面涂覆藥物涂層。
24. 權(quán)利要求23所述的復合涂層心血管藥物洗脫支架的制備方法,其中, 進一步包括在c步驟之前進行以下步驟 a:對棵支架表面進行清洗處理;b:配制包含非降解性生物相容性高分子聚合物和抗血栓形成的生物活性成分的生物活性涂層溶液;在c步驟之后進行以下步驟d:將步驟c中得到的支架進行干燥處理;在f步驟之前進行以下步驟e:配制包含降解性生物相容性高分子聚合物和抗再狹窄藥物的藥物涂層 溶液;在f步驟之后進行以下步驟g:將步驟f中得到的支架進行干燥處理。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備方法,其特征在于,步驟b和步驟e中使 用的溶劑為選自丙酮、四氫呋喃、氯仿、異丙醇、N-曱基吡咯烷酮,曱醇、 乙醇、純化水、乙酸乙酯、N,N-二曱基乙酰胺中的至少一種。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備方法,其特征在于,步驟b中,將所述非 降解性生物相容性高分子聚合物溶于有機溶劑,然后與生物活性成分混 合;或者將所述非降解性生物相容性高分子聚合物制備成高分子純化水乳 液,將該高分子純化水乳液與純化水溶性生物活性成分混合,形成均勻分 布的涂層溶液。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的制備方法,其特征在于,所述高分子純化水乳 液包括聚氨酯純化水乳液、聚丙烯酸酯純化水乳液、聚氨酯-丙烯酸酯共 聚物純化水乳液或聚環(huán)氧乙烷純化水乳液。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備方法,其特征在于,步驟b中使用了聚氨 酯Biospan、 聚氨酯水乳液NeoRez-972或Sancure 1601,聚丙烯酸酯水 乳液Acronal DS 6250的純化水乳液,聚氨酯-丙烯酸酯共聚物NeoPac E-121。
29. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備方法,其特征在于,步驟b中使用異氰酸 酯,l-氮雜環(huán)丙烷,多官能氮丙啶作為交聯(lián)劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有復合涂層的心血管藥物洗脫支架及其制備方法。所述復合涂層心血管藥物洗脫支架具有a起到支撐作用的裸支架;b涂于裸支架表面的非降解性生物活性涂層;c涂于生物活性涂層表面的可生物降解的藥物涂層。本發(fā)明的具有復合涂層的心血管藥物洗脫支架不僅具有顯著的抗再狹窄性能,而且由于生物活性涂層的穩(wěn)定存在,降低了血栓的發(fā)生。同時生物活性涂層可增強藥物涂層在支架表面的吸附力,減少藥物涂層在使用過程中的開裂,翹起,脫落,從而提高藥物支架的有效性和安全性。
文檔編號A61L31/10GK101264351SQ20081010347
公開日2008年9月17日 申請日期2008年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月7日
發(fā)明者彥 魏 申請人:易生科技(北京)有限公司
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