專利名稱：一種高純度的雷諾嗪及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度的雷諾嗪及其制備方法。
背景技術(shù)：
雷諾嗪(Ranolazine)即(±)-N- (2,6-二甲基苯基)-4 -[2-羥基-3-(2-甲氧基 苯氧基)丙基哌嗪乙酰胺((± )-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2隱methoxyphenoxy)propyl-l-piperazineacetamide)， 具有如下式結(jié)
構(gòu)
雷諾嗪為美國CV Therapeutics公司開發(fā)的一種治療心絞痛型冠心病的新型 藥物，被稱為pFOX (部分脂肪酸氧化)抑制劑，是唯一的一種不引起心率、血 壓改變的抗心絞痛藥。
EP0126449報(bào)道了兩條雷諾嗪合成路線，但操作繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 雷諾嗪的精制無相關(guān)報(bào)道，有文獻(xiàn)公開了得到雷諾酮鹽酸鹽后再進(jìn)行精制的方 法，但如此操作成本高，收率低，步驟長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是避免上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處而提供一種操作簡單，節(jié) 約成本，收率高，更容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的高純度的雷諾嗪及其制備方法。通過
該工藝能夠得到純度高、質(zhì)量好的雷諾嗪產(chǎn)品，并適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到
一種雷諾嗪的制備工藝及精制方法，其特征在于以2,6-二甲基苯胺和鄰甲氧 基苯酚為起始原料，經(jīng)過N-?；-垸基化及兩步N-垸基化，共四步反應(yīng)合成
4雷諾嗪，通過重結(jié)晶得到精制品。
本發(fā)明提供一種高純度的雷諾嗪(式I化合物)，其HPLC純度大于99.9% 。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種高純度雷諾嗪，其通過將雷諾嗪粗品溶于丙酮或乙醇/水的混合溶劑，加熱回流，自然冷卻析晶，抽濾得到。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種高純度雷諾嗪的制備方法，其特征在于通過以下步
驟獲得雷諾嗪粗品
a. 以三乙胺為輔酸劑，2,6-二甲基苯胺為起始原料與氯乙酰氯發(fā)生N-?；磻?yīng)，得到N- (2，6-二甲基苯基)氯乙酰胺；
b. 將上述N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺與六水合哌嗪或無水哌嗪發(fā)生N-垸基化反應(yīng)，得到>^(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺；
c. 以PEG400為相轉(zhuǎn)移催化劑，堿性化合物為輔酸劑，2-甲氧基苯酚為起始原料與環(huán)氧氯丙垸發(fā)生O-垸基化反應(yīng)，得1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙垸；
d. 使上述>^-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺與l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷對接，經(jīng)溶劑純化得到雷諾嗪粗品。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗪粗品的制備方法，步驟(a)的反應(yīng)以異丙醇或乙醇做為溶劑。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗪粗品的制備方法，步驟(a)的反應(yīng)溫度在陽10。C 10。C之間。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗪粗品的制備方法，步驟(a)所述的2,6-二甲基苯胺與氯乙酰氯的摩爾比例介于l: 1 1: 2之間。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗪粗品的制備方法，步驟(b)以乙醇或甲苯做為溶劑。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗪粗品的制備方法，步驟(c)所述的堿性化合物選自碳酸鉀或碳酸鈉。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗪粗品的制備方法，步驟(d)以甲苯、四氫呋喃或其任意比的混合物做為溶劑。
本發(fā)明進(jìn)一步的提供一種雷諾嗉粗品的制備方法，步驟(d)的純化溶劑選自醇類、酮類或其與醚類或水的混合溶劑中的任意一種。
用本發(fā)明方法合成，精制所得的精品外觀好，純度高，產(chǎn)品質(zhì)量符合臨床藥用要求，雷諾嗪結(jié)晶HPLC純度可達(dá)99.9X以上。
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)曰J3。


附圖l:樣品1的HPLC圖
附圖2:樣品1自身對照的HPLC圖
附圖3:樣品2的HPLC圖
附圖4:樣品2自身對照的HPLC圖
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l
于20L三口瓶中，分別加入乙醇7L和2，6-二甲基苯胺1.4kg Ul.5mo1)，控溫T二10。C 20。C加入三乙胺1.4 kg (13.8mol)?？販豑二10。C 20。C，滴加氯乙酰氯1.9kg (17.3 mol)。滴畢，控溫T二1(TC 2(TC繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。加入蒸餾水?dāng)嚢?，抽濾。濾餅60。C鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺類白色固體2.0kg，收率90%。實(shí)施例2
于20L三口瓶中，分別加入異丙醇7L和2,6-二甲基苯胺1.4kg(11.5mo1)，控溫T二10。C 20。C加入三乙胺1.4 kg (13.8mol)?？販豑=10°C 20°C，滴加氯乙酰氯1.9 kg (17.3 mol)。滴畢，控溫T二0。C 1(TC繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。加入蒸餾水?dāng)嚢?，抽濾。濾餅60。C鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺類白色固體2.06kg，收率94%。實(shí)施例3
于20L三口瓶中，分別加入甲苯121^和^ (2，6-二甲基苯基)氯乙酰胺2.4kg(12.1mo1)。攪拌下加入9.4kg (48.5 mol)六水合哌嗪，加熱回流4小時(shí)。停
6止反應(yīng)，減壓旋出溶劑，加入乙酸乙酯溶解。抽濾，濾液減壓旋除溶劑。加入異丙醚打漿0.5小時(shí)。抽濾，濾餅60'C鼓風(fēng)干燥8小時(shí)，得N-(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺類白色固體2.5kg，收率84%。實(shí)施例4
于20L三口瓶中，分別加入乙醇12L和N-(2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺2.4kg(12.1mo1)。攪拌下加入3.9kg (48.5 mol)主水哌嗪，加熱回流4小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓旋出溶劑，加入乙酸乙酯溶解。抽濾，濾液減壓旋除溶劑。加入異丙醚打漿0.5小時(shí)。抽濾，濾餅6(TC鼓風(fēng)干燥8小時(shí)，得仏(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺類白色固體2.4kg，收率82%。實(shí)施例5
于20L三口瓶中，分別加入甲苯12L，鄰甲氧基苯酚12kg (9.7mol)，環(huán)氧氯丙烷2.7 kg (29,1 mol)，碳酸鉀1.6 kg (11.6 mol)和PEG400 272 g (0.7 mol)。加熱回流反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢抽濾，濾液減壓旋除溶劑得黃色油狀物，減壓蒸餾收集150°C~160°C/8-10mmHg的餾分，得l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙垸無色油狀物1.3kg，收率76%。實(shí)施例6
于20L三口瓶中，分別加入甲苯12L,鄰甲氧基苯酚l,2kg (9.7mol)，環(huán)氧氯丙垸2.7kg (29.1 mol)，碳酸鈉1.6 kg (11.6 mol)和PEG400 272 g (0.7 mol)。加熱回流反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢抽濾，濾液減壓旋除溶劑得黃色油狀物，減壓蒸餾收集150°C~160°C/8-10mmHg的餾分，得l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷無色油狀物1.33kg，收率78%。實(shí)施例7
于20L三口瓶中，分別加入四氫呋喃12 L， N-(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺2.4 kg (9.7 mol)和l-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷1.7 kg (9.7mol)，加熱回流過夜。減壓旋出溶劑得淺黃色固體，加入異丙醇和異丙醚混合溶劑打漿1小時(shí)，抽濾。濾餅6(TC鼓風(fēng)干燥，得雷諾嗪粗品白色固體3.2kg，收率76%。實(shí)施例8
于20L三口瓶中，分別加入甲苯12 L， N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺2.4 kg (9.7 mol)和l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷1.7 kg (9.7 mol)，加熱回流過夜。減壓旋出溶劑得淺黃色固體，加入丙酮混合溶劑打漿1小時(shí)，抽濾。濾
餅60。C鼓風(fēng)干燥，得雷諾嗪粗品白色固體3.15kg，收率75%。
實(shí)施例9
于20L三口瓶中，分別加入四氫呋喃與甲苯的混合溶液12 L， N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺2.4 kg(9.7 mol)和l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷1.7 kg(9.7mol)，加熱回流過夜。減壓旋'出溶劑得淺黃色固體，加入乙醇和水的混合溶劑打漿l小時(shí)，抽濾。濾餅6(TC鼓風(fēng)干燥，得雷諾嗪粗品白色固體3.28kg，收率78%。實(shí)施例10
于20L三口瓶中，加入雷諾嗪粗品2.0kg，丙酮14 L，加熱回流。加入活性炭，回流0.5小時(shí)。趁熱抽濾，濾液自然冷卻至室溫，攪拌析晶。抽濾，濾餅6(TC真空干燥至恒重，得雷諾嗪精制品白色固體(樣品l) 1.9kg，收率95%。 HPLC純度99.90%,見圖1、圖2實(shí)施例11
于20L三口瓶中，加入雷諾嗪粗品2.0kg，乙醇4L和蒸餾水6L，加熱回流。加入活性炭，回流0.5小時(shí)。趁熱抽濾，濾液自然冷卻至室溫，攪拌析晶。抽濾，濾餅6(TC真空干燥至恒重，得雷諾嗪精制品白色固體(樣品2) 1.9 kg，收率95%。 HPLC純度99.97%,見圖3、圖4。
8
權(quán)利要求
1.一種高純度的雷諾嗪(式I化合物)，其特征在于其HPLC純度大于99.9％。式I
2. 權(quán)利要求1所述的雷諾嗪，其特征在于通過將雷諾嗪粗品溶于丙酮或乙醇/ 水的混合溶劑，加熱回流，自然冷卻析晶，抽濾得到。
3. 如權(quán)利要求2所述雷諾嗪的制備方法，其特征在于通過以下步驟獲得雷諾嗪 粗品a. 以三乙胺為輔酸劑，2，6-二甲基苯胺為起始原料與氯乙酰氯發(fā)生N-?；?應(yīng)，得到N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺；b. 將上述N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺與六水合哌嗪或無水哌嗪發(fā)生N-烷 基化反應(yīng)，得到N-(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺；c. 以PEG400為相轉(zhuǎn)移催化劑，堿性化合物為輔酸劑，2-甲氧基苯酚為起始原 料與環(huán)氧氯丙垸發(fā)生O-垸基化反應(yīng)，得1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙垸；d. 使上述N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺與l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙 垸對接，經(jīng)溶劑純化得到雷諾嗪粗品。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(a)的反應(yīng)以異丙醇或乙醇 做為溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(a)的反應(yīng)溫度在-10'C l(TC之間。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(a)所述的2,6-二甲基苯胺 與氯乙酰氯的摩爾比例介于1: 1 1: 2之間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(b)以乙醇或甲苯做為溶 劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(c)所述的堿性化合物選自 碳酸鉀或碳酸鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(d)以甲苯、四氫呋喃或其 任意比的混合物做為溶劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(d)所述的純化溶劑選自醇 類、酮類或其與醚類或水的混合溶劑中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雷諾嗪的更適合工業(yè)化的制備工藝及精制方法，具體步驟以2，6-二甲基苯胺和鄰甲氧基苯酚為起始原料，經(jīng)過N-?；?、O-烷基化及兩步N-烷基化，共四步反應(yīng)合成雷諾嗪，通過重結(jié)晶得到精制品。用此方法得到的精制品純度高，操作方法簡單，生產(chǎn)成本低，收率高，更合適工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK101560196SQ200810104138
公開日2009年10月21日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者劉國旗, 焦育紅, 王世峰, 諶倫華, 陳年根 申請人:北京萬全陽光醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司