專利名稱：一種依地普侖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥物依地普侖的制備方法，包括使關(guān)鍵中間體閉 環(huán)、成醚的步驟。
背景技術(shù)：
選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)是90年代以來暢行全球的新型抗 抑郁劑，這類藥物目前應(yīng)用較多的有舍曲林，帕羅西汀，氟西汀，氟伏沙明， 西酞普蘭(Citalopram，為依地普侖的消旋體)等，其抗抑郁作用被認(rèn)為是通過 抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺能神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺的再攝取，由于再攝取 減少，神經(jīng)細(xì)胞外5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度升高從而增加5-羥色胺能通路的活 性。其對(duì)膽堿能受體，組織胺和a-腎上腺素能受體無(wú)抑制作用。
西酞普蘭于1989年在丹麥?zhǔn)状闻鷾?zhǔn)上市，1998年7月17日美國(guó)FDA 批準(zhǔn)西酞普蘭在美國(guó)上市。西酞普蘭是最純的SSRIs，其對(duì)5-HT再攝制抑制 的相對(duì)選擇性在同類藥物中最高；很少引起顯著的藥物相互作用，不良反應(yīng) 很少；與舍曲林，帕羅西汀，氟西汀，氟伏沙明相比，西酞普蘭具有明顯的 強(qiáng)效、低毒優(yōu)勢(shì)，它也很快成了抗抑郁的理想首選藥物。
依地普侖(Escitalopram)是西酞普蘭的右旋體，其左旋體無(wú)實(shí)質(zhì)上的活性。 依地普侖由丹麥靈北藥廠于2002年在美國(guó)上市。依地普侖將是其他抗抑郁藥 乃至西酞普蘭的更新?lián)Q代產(chǎn)品。
依地普侖作為抗抑郁藥物，具有如下特點(diǎn)
第一，在作為SSRIs抗抑郁時(shí)，有三大優(yōu)勢(shì)①治療指數(shù)高；②不良 反應(yīng)發(fā)生率低；③作用譜廣，對(duì)三環(huán)類無(wú)效的患者及抑郁相關(guān)障礙強(qiáng)迫癥 (OCD)均有效。
第二，依地普侖與其他SSRIs相比，它具備以下優(yōu)勢(shì)①單純的SSRI， 其對(duì)5-HT再攝制抑制的相對(duì)選擇性在同類藥物中最高，對(duì)膽堿能受體、組
4胺受體、和(X-腎上腺素能受體無(wú)抑制作用； 臨床有效率約70%，藥效強(qiáng)； ③不良反應(yīng)很少，發(fā)生率約5%;不影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和血壓。④平均消除 半衰期為33小時(shí)，每日一次用藥即顯效果，方便了病人用藥。
第三，依地普侖與其消旋體相比，活性成分的單一化顯然將節(jié)約一半的 臨床治療成本，劑量減半將消除無(wú)活性左旋體帶來的不良反應(yīng)。
第四，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示存在許多罹患抑郁癥的成年前患者，'應(yīng)用依地普侖口 服液有助于提高他們的醫(yī)囑依從性。
按照世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界約有5億人正患有各種各樣的精神疾病， 按現(xiàn)代化的進(jìn)程，抑郁癥的重要性還將繼續(xù)增加，估計(jì)在25年后，將占疾病 總負(fù)擔(dān)的10%左右，從某種意義上說，抑郁癥是跨世紀(jì)的挑戰(zhàn)，將會(huì)成為21 世紀(jì)人類的主要?dú)⑹帧６谝钟舭Y的治療方面的藥物選擇性5-羥色胺回收抑 郁劑(SSRI)的療效肯定，副反應(yīng)少，受到醫(yī)生與病人的歡迎。因此依地普 侖將會(huì)帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，其結(jié)構(gòu)如下式所示
式(I )
通過査詢關(guān)于依地普侖和西酞普蘭的所有文獻(xiàn)，審査了所有關(guān)于化合物 式(II)閉環(huán)、成醚得到化合物式(I )的文獻(xiàn)方法，未見與本發(fā)明方法相 關(guān)和相似的報(bào)道。因此，本發(fā)明所涉及的用化合物式(II)閉環(huán)、成醚得到 化合物式(I )的特殊方法，具有很強(qiáng)的創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高的依地普侖新的制備方法。 本專利發(fā)明是提供式(I )所示化合物的制備方法。詳細(xì)的合成方程式如
下
5式(II ) 式(I )
該方法的特征為向反應(yīng)裝置中加入一定量的某種或多種溶劑、底物(式 II)和催化劑。加熱到一定溫度，反應(yīng)一定的時(shí)間，停止反應(yīng)。冷卻，抽濾， 濾液用溶液洗滌，干燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高真空度油泵減壓 蒸餾，得到無(wú)色油狀物即為目標(biāo)產(chǎn)物(式I )。
根據(jù)使用的催化劑類型的不同，可以把本發(fā)明涉及的方法分成方法一、 方法二，以便更好地?cái)⑹霰景l(fā)明方法的特征。方法一為樹脂為催化劑制備化 合物式(I )的方法；方法二為二元或多元無(wú)機(jī)酸氫鹽為催化劑制備化合物 式(I )的方法。
方法一的特征為向反應(yīng)裝置中加入按權(quán)利要求4所述的溶劑、底物(式 II)和權(quán)利要求2所述的樹脂催化劑。加熱到權(quán)利要求6所述的溫度范圍和 權(quán)利要求8所述的時(shí)間范圍內(nèi)反應(yīng)，反應(yīng)畢。停止反應(yīng)，冷卻，抽濾，濾液 用飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高真空度油泵減 壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物即為目標(biāo)產(chǎn)物(式I)。
方法二的特征為向反應(yīng)裝置中加入按權(quán)利要求5所述的溶劑、底物(式 II)和權(quán)利要求3所述的氫鹽催化劑。加熱到權(quán)利要求7所述的溫度范圍和 權(quán)利要求8所述的時(shí)間范圍反應(yīng)，反應(yīng)完畢。停止反應(yīng)，冷卻，抽濾，濾液
用飽和食鹽水洗漆，干燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高真空度油泵減 壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物即為目標(biāo)產(chǎn)物(式I)。 本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的詳細(xì)公開 方法一的詳細(xì)公開
反應(yīng)溶劑更優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、四氯化碳。溶劑與底物
的固液比范圍，更優(yōu)選5: 1。
反應(yīng)用催化劑更優(yōu)選強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂(001x7)和強(qiáng)酸性酚醛系陽(yáng)離子交換樹脂(021x8)。
反應(yīng)溫度范圍，更優(yōu)選為20- 85°C。 反應(yīng)時(shí)間范圍，更優(yōu)選為2-36小時(shí)。
方法二的詳細(xì)公開
反應(yīng)溶劑更優(yōu)選氯苯、二氯苯，溶劑與底物的固液比范圍，更優(yōu)選5: 1。 反應(yīng)用催化劑更優(yōu)選硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、'磷酸二氫鈉。
反應(yīng)溫度范圍，更優(yōu)選為90- 190°C。 反應(yīng)時(shí)間范圍，更優(yōu)選為2-36小時(shí)。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例l
1L三口燒瓶，加入60g底物(式n)和300ml二氯甲垸，加入催化量的 強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂(001x7)，回流反應(yīng)26小時(shí)，停止反應(yīng)。冷 卻、抽濾，淋洗，得到濾液。濾液用飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋出溶 劑，得到油狀物，高真空度油泵(0.2 mm Hg)減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物 52g，收率92%。 實(shí)施例2
2L三口燒瓶，加入120g底物(式n)和600ml氯仿和1，2-二氯甲垸混 合溶劑(體積比為5: 3)，加入催化量的強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂 (001x7)和催化量的強(qiáng)酸性酚醛系陽(yáng)離子交換樹脂(021x8)，回流應(yīng)20小 時(shí)，停止反應(yīng)。冷卻、抽濾，淋洗，得到濾液。濾液用飽和食鹽水洗滌，干 燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高真空度油泵(0.2mmHg)減壓蒸餾， 得到無(wú)色油狀物107.4 g，收率92 %。 實(shí)施例3
2L三口燒瓶，加入120.0g底物(式n)和600ml氯仿和四氯化碳混合 溶劑(體積比為1: 1)，加入催化量的強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂 (001x7)， 50 - 60 。C反應(yīng)16小時(shí)，停止反應(yīng)。冷卻、抽濾，淋洗，得到濾 液。濾液用飽和食鹽水洗漆，干燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高真空
7度油泵(0.2mmHg)減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物108.6 g，收率96%。 實(shí)施例4
20 L反應(yīng)釜，加入1200.0 g底物(式II)和6000 ml氯仿和1,2-二氯乙 垸(體積比為1: 5)，催化量的強(qiáng)酸性酚醛系陽(yáng)離子交換樹脂(021^8)， 30-50 'C反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)。冷卻、抽濾，淋洗，得到濾液。濾液用飽和食鹽 水洗纟i，干燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高真空度油泵(0.2mmHg) 減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物1090.1 g，收率96%。 實(shí)施例5
1L三口燒瓶，加入80g底物(式II)和400ml二氯苯，加入催化量的硫 酸氫鈉，175- 185 'C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)中分水器分水，停止反應(yīng)。冷卻、抽 濾，淋洗，得到濾液。濾液用飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋出溶劑，得 到油狀物，高真空度油泵(0.2mmHg)減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物69.4 g， 收率92%。 實(shí)施例6
2L三口燒瓶，加入250g底物(式n)和1250ml氯苯，加入催化量的 硫酸氫鉀和催化量的磷酸氫鈉，70 - 85 。C反應(yīng)36小時(shí)，停止反應(yīng)。冷卻、 抽濾，淋洗，得到濾液。濾液用飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋出溶劑， 得到油狀物，高真空度油泵(0.2mmHg)減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物170.3 g， 收率72%。 實(shí)施例7
2L三口燒瓶，加入250g底物(式n)和1250 ml氯苯和二氯苯混合溶 劑(體積比為20: 1)，加入催化量的硫酸氫鉀和催化量的磷酸氫二鈉，120-130匸反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)中分水器分水，停止反應(yīng)。冷卻、抽濾，淋洗，得 到濾液。濾液用飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，旋出溶劑，得到油狀物，高 真空度油泵(0.2mmHg)減壓蒸餾，得到無(wú)色油狀物225.8 g，收率96%。
權(quán)利要求
1.一種依地普侖的制備方法，其特征為在一定的溶劑中，一定的溫度下，使用特殊的催化劑，使其關(guān)鍵中間體式(II)閉環(huán)、成醚，式(II)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征所述催化劑為酸性樹脂，可選自強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂——強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂、強(qiáng)酸性丙烯酸系 陽(yáng)離子交換樹脂、強(qiáng)酸性酚醛系陽(yáng)離子交換樹脂、強(qiáng)酸性環(huán)氧系陽(yáng)離子交 換樹脂、強(qiáng)酸性乙烯吡啶系陽(yáng)離子交換樹脂、強(qiáng)酸性脲醛系陽(yáng)離子交換樹 月旨、強(qiáng)酸性氯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂和弱酸性離子交換樹脂——弱酸性苯 乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂、弱酸性丙烯酸系陽(yáng)離子交換樹脂、弱酸性酚醛系 陽(yáng)離子交換樹脂、弱酸性環(huán)氧系陽(yáng)離子交換樹脂、弱酸性乙烯吡啶系陽(yáng)離 子交換樹脂、弱酸性脲醛系陽(yáng)離子交換樹脂、弱酸性氯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂，更優(yōu)選強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂(001x7)和強(qiáng)酸性酚醛系 陽(yáng)離子交換樹脂(021x8)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，可選擇的催化劑為二元及多元無(wú)機(jī)酸氫鹽中 的一種或多種混合物，具體包括硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、焦硫酸氫鹽、連 二硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、亞磷酸氫鹽，鹽中的金屬離子包括堿金屬、堿土 金屬、過渡金屬和第三、四主族元素金屬離子。更優(yōu)選硫酸氫鈉、硫酸氫 鉀、磷酸二氫鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于可選擇的溶劑范圍為Cl-C5 的一鹵代烴、二鹵代烴和多鹵代烴中的一種或多種混合物，鹵代烴更優(yōu)選 二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳，溶劑與底物的固液比范圍為1:1—20: 1，更優(yōu)選的范圍為5: 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于可選擇的溶劑范圍為芳烴、 一卣代芳烴、二鹵代芳烴和多鹵代芳烴中的一種或多種的混合物，芳烴更優(yōu)選氯苯、二氯苯，溶劑與底物的固液比范圍為1: 1——20: 1，更優(yōu)選式(n)。的范圍為5: 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或4所述的方法，反應(yīng)溫度范圍為-20-18(TC，更優(yōu)選 溫度范圍為20- 85'C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、 3或5所述的方法，反應(yīng)溫度范圍為30-250°C，更優(yōu)選 溫度范圍為90-190 °C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反'應(yīng)時(shí)間范圍為0.5-100小時(shí)，更優(yōu)選的反 應(yīng)時(shí)間為2-36小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥物依地普侖(Escitalopram)的制備方法，其中采用式(II)為關(guān)鍵中間體，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/24GK101560199SQ200810104149
公開日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者史蘭香, 諶倫華 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司