專利名稱：：一種含有右旋氯苯那敏的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有右旋氯苯那敏的組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景感冒是一種急性傳染性鼻炎，俗稱"傷風(fēng)"。是由呼吸道病毒引起的，其中以冠狀病毒和鼻病毒為主要致病病毒。病毒從呼吸道分泌物中排出并傳播，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降，如受涼、營養(yǎng)不良、過度疲勞、煙灑過度、全身性疾病及鼻部本身的慢性疾病影響呼吸道暢通等，容易誘發(fā)感染。感冒發(fā)作后繼發(fā)細(xì)菌感染。感冒起病時(shí)鼻內(nèi)有干燥感及癢感、打噴嚏、全身不適或有低熱，以后漸有鼻塞、咳嗽、嗅覺減退、流大量清水鼻涕、鼻粘膜充血、水腫、有大量清水樣或膿性分泌物等。因?yàn)槟壳吧袩o治療感冒的特效手段，加上它有自愈趨向，所以，感冒治療的目的是，對癥處理，減輕癥狀，縮短病程，促進(jìn)早日康復(fù)。治療方法，包括非藥物治療和藥物治療兩方面。藥物治療主要包括對發(fā)熱的處理、對癥治療及抗病毒o近20年以來隨著藥學(xué)研究工作的深入,.已表明藥物對映體的立體選擇性的不同，使其與各受體的親和力不同而導(dǎo)致藥理作用的極大差異。如熟知的DL-(+-)合霉素的療效僅為D(-)氯霉素的一半;普萘洛爾L-異構(gòu)體的藥物活性比D-異構(gòu)體大100倍。利用"手性"技術(shù)，人們可以有效地將藥物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生產(chǎn)出具有單一定向結(jié)構(gòu)的純手性藥物，從而讓藥物成分更純，在治療疾病時(shí)療效更快、療程更短。因此，手性藥物的研究目前已成為國際新藥研究的新方之一。氯苯那敏為組織胺H1受體拮抗劑，本品能對抗過敏反應(yīng)(組胺)所致的毛細(xì)血管擴(kuò)張，降低毛細(xì)血管的通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，本品抗組胺作用較持久，也具有明顯的中樞抑制作用，能增加麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥和局麻藥的作用。本品主要在肝臟代謝。本品適用于皮膚過敏癥蕁麻疹、濕疹皮炎、藥疹、皮膚瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎、蟲咬癥、日光性皮炎。也可用于過敏性鼻炎，藥物及食物過敏。氯苯那敏的右旋體，作用機(jī)理、用途同氯苯那敏。但作用效能強(qiáng),一倍，用量小，副作用少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及的是一種右旋的氯苯那敏光學(xué)異構(gòu)體。而且這種光學(xué)異構(gòu)體通常則以馬來酸鹽的形式存在。因?yàn)橛倚w氯苯那敏雖然與消旋體氯苯那敏具有相同的作用機(jī)制，但是其效能則更強(qiáng)。因此，在采用右旋氯苯那敏與其它的藥物進(jìn)行組方形成新的復(fù)方制劑時(shí)，可以獲得更好的協(xié)同作用。這些組方是以右旋氯苯那敏及其藥用鹽與另一種或多種選自非甾體抗炎藥、麻黃堿、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、枸櫞酸噴托維林、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸溴己新、人工牛黃、鹽酸金剛垸胺、氨茶堿、葡萄糖酸鋅等為活性成分和藥用載體形成的組合物。所形成組合物優(yōu)選為馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚、馬來酸右旋氯苯那敏+鹽酸偽麻黃堿、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚+鹽酸偽麻黃堿、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚+鹽酸偽麻黃堿+氫溴酸右美沙芬、馬來酸右旋氯苯那敏+金剛垸胺+對乙酰氨基酚+人工牛黃+咖啡因、馬來酸右旋氯苯那敏+氯苯那敏+葡萄糖酸鋅、馬來酸右旋氯苯那敏+愈創(chuàng)甘油醚+枸櫞酸噴托維林。以上描述的組方制劑描述中，麻黃堿還包括其光學(xué)異構(gòu)體、衍生物及其它們的藥用鹽。非甾體抗炎藥優(yōu)選對乙酰氨基酚、氨基比林、貝諾酯、阿司匹林、雙氯芬酸鈉等。在這些與其它化合物形成的組方制劑中，單位右旋氯苯那敏及其藥用鹽的單位藥用劑量為O.5-8mg，優(yōu)選2mg。這種具有特異性旋光的氯苯那敏化合物，與其它藥物進(jìn)行組方應(yīng)用時(shí)，加入一些必要的藥學(xué)可接受的材料后，可以將其制備成藥物制劑。這些藥物制劑優(yōu)選為口服制劑。這些口服制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片、口含片、干混懸等任何可供選擇的合理的固體劑型。這些組合物用于治療各種類型的感冒具體實(shí)施方式通過以下實(shí)例對本發(fā)明所述的組合物進(jìn)行進(jìn)一步說明，但并不僅限于此實(shí)施例。實(shí)施例1、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚片劑組分用量馬來酸右旋氯苯那敏2g對乙酰氨基酚125g微晶纖維素90gCMS-Na5g微粉硅膠lg共制成1000片制備方法-將對乙酰氨基酚、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，加入馬來酸右旋氯苯那敏使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50'C干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na，混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進(jìn)行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等實(shí)施例2、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚+鹽酸偽麻黃堿+氫溴酸右美沙芬咀嚼片處方.-_馬來酸右旋氯苯那敏^U對乙酰氨基酚160g鹽酸偽麻黃堿氫溴酸右美沙芬山梨醇甜橙粉末香精微粉硅膠共制成15g5g200g15g3g滿0片制備方法將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬均過80目篩，與山梨醇混合均勻后，取50%乙醇溶液適量，加入馬來酸右旋氯苯那敏使之溶解，作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50'C干燥，20目篩整粒。加入甜橙粉末香精、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例3、馬來酸右旋氯苯那敏+鹽酸偽麻黃堿分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法-將鹽酸偽麻黃堿、微晶纖維素分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；取50%乙醇溶液適量，加入馬來酸右旋氯苯那敏使之溶解，作為粘合劑制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑、甜味劑、助流劑、崩解劑等混合均勻，壓片，即實(shí)施例4、馬來酸右旋氯苯那敏+金剛烷胺+對乙酰氨基酚+人工牛黃+咖啡因顆粒劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>咖啡因15g木糖醇90g甜菊苷4.5g微粉硅膠2.5g共制成1000袋制備方法將金剛烷胺、對乙酰氨基酚、人工牛黃、咖啡因、木糖醇分別過80目篩，混合均勻；取50%乙醇溶液適量，加入馬來酸右旋氯苯那敏使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，16目篩制粒，50。C干燥，16目篩整粒，加入微粉硅膠混合均勻后裝袋，即得實(shí)施例5、馬來酸右旋氯苯那敏+布洛芬+葡萄糖酸鋅膠囊處方:__馬來酸右旋氯苯那敏ii布洛芬150g葡萄糖酸鋅100g淀粉30g硬脂酸鎂5g共制成1000粒制備方法將葡萄糖酸鋅、布洛芬均過80目篩，與淀粉混合均勻后，備用；另取50%乙醇溶液適量，加入馬來酸右旋氯苯那敏使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。實(shí)施例6、馬來酸右旋氯苯那敏+愈創(chuàng)甘油醚+枸櫞酸噴托維林口腔崩解片組分用量馬來酸右旋氯苯那敏3g愈創(chuàng)甘木酚油醚150g枸櫞酸噴托維林15g微晶纖維素150g甘露醇30g甜菊苷4.5gL—HPC30g共制成1000片制備方法-將甘露醇、愈創(chuàng)甘木酚油醚、枸櫞酸噴托維林、微晶纖維素過60目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，加入馬來酸右旋氯苯那敏使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50'C干燥，20目篩整粒，將甜菊苷、桔子香精、L一HPC混合均勻，壓片，即可。實(shí)施例7、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚滴丸組分用量馬來酸右旋氯苯那敏2g對乙酰氨基酚125gPEG600030gPloxajner1884.8g共制成1000粒制備方法將馬來酸右旋氯苯那敏和對乙酰氨基酚過80目篩，備用；另將PEG6000、Ploxamer188混合后加熱至約60'C使熔融；將馬來酸右旋氯苯那敏和對乙酰氨基酚加至熔融液中攪拌均勻，移至滴斗中，保溫約60'C，調(diào)節(jié)滴頭大小，以一25'C的二甲基硅油為冷卻相，進(jìn)行滴制，過濾，洗滌、選丸，即可。實(shí)施例8、馬來酸右旋氯苯那敏+鹽酸偽麻黃堿干混懸劑組分用量馬來酸右旋氯苯那敏4g鹽酸偽麻黃堿60g蔗糖500gHPMC10g山梨醇■g二氧化硅16g共制成1000袋制備方法:先將鹽酸偽麻黃堿、蔗糖、山梨醇等均過80目篩，并混合均勻，馬來酸右旋氯苯那敏用無水乙醇溶解后，以此為粘合劑進(jìn)行制軟材，40目篩制粒，干燥，采用50目篩整粒，所得細(xì)粒劑中加入HPMC、二氧化硅并混合均勻，每袋l克分裝，即可。實(shí)施例9、臨床試驗(yàn)1、研究對象.-感冒患者140例。人選標(biāo)準(zhǔn)①年齡1865歲，性別不限；②具有發(fā)熱體溫(37.839'C)、頭痛、咽痛、鼻塞、流涕、噴嚏等癥狀(其中至少2種癥狀)，臨床診斷為普通感冒者；③出現(xiàn)上述癥狀時(shí)間不超過48小時(shí)者;④白細(xì)胞《12X10。/L;⑤受試者妊娠試驗(yàn)陰性(育齡婦女)；⑥合并嚴(yán)重腎、肝、心臟、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)或精神系統(tǒng)疾病者，患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病急性發(fā)作期者，甲狀腺疾病、糖尿病、冠心病、心血管疾病、前列腺肥大、高血壓、眼壓增高者除外。2、治療方法將140例隨機(jī)分成對照組和A、B、C、D、E、F治療組，每組20例。對照組服用雙撲偽麻片，每次1片，每日3次，療程35天。治療組均服用一次服用一個(gè)單位劑量，一日3次，療程3~5天。共有136例感冒患者完成臨床研究，治療組118例，對照組18例。3、療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，根據(jù)各癥狀的重要性進(jìn)行量化分級評分，見表l。除表l所列評分標(biāo)準(zhǔn)外，體溫<37.1'C為0分，37.137.9"C為2分，3838.5'C為4分，體溫〉38.5'C為6分。以治療前后癥狀總積分變化進(jìn)行療效評定。痊愈治療5天以內(nèi)體溫恢復(fù)正常，癥狀總積分下降》95%。顯效治療5天以內(nèi)體溫恢復(fù)正常，癥狀總積分下降7095%。進(jìn)步治療5天以內(nèi)體溫較以前降低，癥狀總積分下降3070%。無效治療5天以內(nèi)體溫未降低或升高，癥狀總積分下降〈30%。表l根據(jù)癥狀分級評分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>4、結(jié)果臨床療效情況與對照組相比較，各治療組療效及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2表2治療組和對照組臨床療效及不良反應(yīng)情況分析<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含有右旋氯苯那敏的組合物，其特征在于，是以右旋氯苯那敏及其藥用鹽與另一種或多種選自非甾體抗炎藥、麻黃堿、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、枸櫞酸噴托維林、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸溴己新、人工牛黃、鹽酸金剛烷胺、氨茶堿、葡萄糖酸鋅等為活性成分和藥用載體形成的組合物。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，右旋氯苯那敏的藥用鹽優(yōu)選馬來酸鹽。3.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，非留體抗炎藥優(yōu)選對乙酰氨基酚、氨基比林、貝諾酯、阿司匹林、雙氯芬酸鈉等。4.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，麻黃堿還包括其光學(xué)異構(gòu)體、衍生物及其它們的藥用鹽。5.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，右旋氯苯那敏及其藥用鹽的單位藥用劑量為0.2-10mg，優(yōu)選2mg。6.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其優(yōu)選組合物有，馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚(A)、馬來酸右旋氯苯那敏+鹽酸偽麻黃堿(B)、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚+鹽酸偽麻黃堿(C)、馬來酸右旋氯苯那敏+對乙酰氨基酚+鹽酸偽麻黃堿+氫溴酸右美沙芬(D)、馬來酸右旋氯苯那敏+金剛烷胺+對乙酰氨基酚+人工牛黃+咖啡因(E)、馬來酸右旋氯苯那敏+氯苯那敏+葡萄糖酸鋅(F)、馬來酸右旋氯苯那敏+愈創(chuàng)甘油醚+枸櫞酸噴托維林(G)。7.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，可制成口服制劑。8.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，口服制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片、口含片、干混懸等任何固體劑型.9.權(quán)利要求1所述的組合物用于治療各種類型的感冒及緩解其癥狀。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有右旋氯苯那敏的組合物，以右旋氯苯那敏及其藥用鹽與另一種或多種選自非甾體抗炎藥、麻黃堿、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、枸櫞酸噴托維林、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸溴己新、人工牛黃、鹽酸金剛烷胺、氨茶堿、葡萄糖酸鋅等為活性成分和藥用載體形成的組合物。以上組合物開發(fā)的口服制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片、口含片、干混懸等任何固體劑型。文檔編號A61K31/137GK101264080SQ20081010508公開日2008年9月17日申請日期2008年4月25日優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日發(fā)明者嚴(yán)軼東申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司