專利名稱：一種中藥眼用即型凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥眼用即型凝膠制劑，尤其是一種以結(jié)冷膠為主要凝膠基料的眼用即 型凝膠制劑，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在目前的眼用制劑中，滴眼液作為一種傳統(tǒng)的劑型具有使用方便、順應(yīng)性好、價格低廉 等優(yōu)點(diǎn)，但其藥物在眼內(nèi)滯留時間短、生物利用度低的缺點(diǎn)使其療效受到很大影響。研究表 明 一滴滴眼液的體積基本在25 50ul之間，如果不眨眼，眼內(nèi)藥液體積僅僅在30ul，如果 眨眼則降低到10ul，所以眼部外用的藥物大部分不是進(jìn)入眼組織，而是經(jīng)過鼻淚管系統(tǒng)和眼 瞼縫隙流失掉。根據(jù)眼淚動力學(xué)，眼用溶液劑在眼表面的滯留時間很短，被吸收的藥物量通 常僅是給藥量的一小部分，即使是在眼球表面的藥物，因?yàn)檎Ｑ酆脱蹨I的稀釋，藥物的有效 濃度降低，藥物的作用時間減少，故溶液劑必須重復(fù)給藥，才能保證有效的藥物濃度，增加 藥物的作用時間，達(dá)到較高的藥物吸收度，這就需要經(jīng)常滴眼藥水，但頻繁給藥極易造成眼 組織的持久損傷，使用不方便，患者也難以堅(jiān)持。
除滴眼液外，市場上的眼用制劑主要還有眼膏劑、普通眼用凝膠劑等。眼膏劑雖能長時 間的保持一定的藥物濃度，但一般只在晚上臨睡前應(yīng)用，因?yàn)榛颊咄可纤幐嗪笥绊懸曃?，?不清東西，而在晚上應(yīng)用，涂上藥膏后睡覺，不需要眼睛視物，這也是眼膏劑的缺點(diǎn)，白天 應(yīng)用極不方便；普通的眼用凝膠劑能較長時間的滯留在黏膜表面，提高眼生物利用度，但此 類制劑的黏度大，存在生產(chǎn)工藝操作困難、臨床使用劑量不準(zhǔn)確等缺點(diǎn)。
隨著新型藥物輔料的不斷發(fā)展， 一種新的眼用即型凝膠制劑開始受到關(guān)注。即型凝膠是 一種高分子溶液劑，它的形成機(jī)制是利用高分子材料對外界刺激(體內(nèi)外不同的生理環(huán)境如 pH、溫度、離子等)的響應(yīng)，使高分子聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化， 完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。此類劑型有一定新穎性在貯存期呈液態(tài)，滴入眼內(nèi)后呈半 固體狀態(tài)，不僅可解決普通滴眼劑眼內(nèi)滯留時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通 眼用凝膠高黏度缺乏良好的鋪展性，劑量不易控制的問題，其獨(dú)特的溶液一凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使 其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強(qiáng)、滯留時間長等優(yōu)點(diǎn)。
結(jié)冷膠(gellangum)是一種微生物胞外多糖，是通過發(fā)酵生成的水溶性聚合物，最初由 美國Kelco公司生產(chǎn)。結(jié)冷膠具有雙螺旋結(jié)構(gòu)，其顯著特點(diǎn)是可以和一價或二價陽離子作用 形成凝膠。結(jié)冷膠一旦接觸生理濃度的陽離子(Na+， K+， Ca2+)，結(jié)構(gòu)中的葡糖醛酸被中和， 即發(fā)生陽離子介導(dǎo)的凝聚，產(chǎn)生溶液-凝膠相變，其凝膠能力受陽離子類型、陽離子濃度及其自身濃度的影響，二價陽離子比一價陽離子促進(jìn)結(jié)冷膠凝膠的能力強(qiáng)，其中Ca2+比Mg2+有效; 二價陽離子使結(jié)冷膠形成熱不可逆性凝膠， 一價陽離子使結(jié)冷膠形成熱可逆性凝膠。在陽離 子存在時，在pH4. 0 8. 0時結(jié)冷膠形成的凝膠的強(qiáng)度幾乎不隨pH變化。
如何將結(jié)冷膠應(yīng)用于眼用制劑，是現(xiàn)在眼科用藥研究的重點(diǎn)，尤其是在中藥領(lǐng)域，中藥 成分的復(fù)雜性和多樣性更是為結(jié)冷膠產(chǎn)品的開發(fā)與使用帶來挑戰(zhàn)。因此，解決結(jié)冷膠在制備 中藥眼用凝膠中的技術(shù)細(xì)節(jié)，使其真正成為產(chǎn)品，是首先要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥眼用即型凝膠制劑，特別是以結(jié)冷膠為主要凝膠基料的眼 用即型凝膠，以便提高產(chǎn)品的使用效果，方便臨床使用，更好的滿足醫(yī)療需要。本發(fā)明中所 述凝膠基料，是指凝膠的前體物質(zhì)，在與水等溶劑混合并達(dá)到一定的膠凝條件時，才會變成 凝膠。
結(jié)合已有的研究結(jié)果，本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
我們將中藥材提取的有效成分與即型凝膠基料結(jié)冷膠相結(jié)合，再輔以眼用制劑的常規(guī)輔 料制成了中藥眼用即型凝膠。所用的中藥有效成分選自但不限于熊膽粉、珍珠、珍珠母、珍 珠層粉、魚腥草、夏天無、黃芩、連翹、梔子、葛根、粉葛、枸杞、蒲公英、野菊花、密蒙 花、金銀花、千里光、姜黃、紫金龍、青黛、烏梅、黃連、黃柏、關(guān)黃柏、大黃、石決明、 黃精、沙棘、丁公藤、防己、燈盞細(xì)辛、薄荷、荊芥、紫蘇葉、虎杖、青葙子、貫眾、檳榔、 毛果蕓香、毛冬青、銀杏葉、決明子、菟絲子、甘草、丹參、秦皮、莪術(shù)、昆布、薄荷油、 麝香、冰片、薄荷腦、爐甘石、豬膽中的至少一種。
具體地說
凝膠劑是由中藥有效成分和適宜的輔料相結(jié)合制備成的，以制成100份成品計(jì)，所用藥 物的量為O. 1 200份。其中，中藥材需要進(jìn)行提取、濃縮、精制，并以主要有效成分投料， 而冰片、薄荷腦、莪術(shù)油等藥物則可直接溶解、稀釋入藥。
在眼用凝膠劑的制備過程中，為了保證制劑的成型，除了眼用制劑的常規(guī)輔料外，關(guān)鍵 性的工作在于選擇適宜的凝膠基料，本發(fā)明中采用了一種新型的相轉(zhuǎn)變基料一結(jié)冷膠。結(jié)冷
膠為離子敏感型材料，制得的制劑在體外為液態(tài)，滴入眼中遇到生理濃度的陽離子(Na+， K+， Ca2+)則發(fā)生膠凝。發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)研究，結(jié)果為以100份成品重量計(jì)，凝膠基料結(jié)冷 膠的量為0.4 0.7份；進(jìn)一步優(yōu)選，結(jié)冷膠的用量為0.6份。
在眼用即型凝膠的制備過程中，發(fā)明人又試驗(yàn)了以結(jié)冷膠和其他基料如卡波姆、羥丙基 甲基纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基纖維素、 海藻酸鈉中的一種或多種進(jìn)行組合應(yīng)用。故任何以結(jié)冷膠和上述輔料進(jìn)行組合應(yīng)用來制備眼用即型凝膠的行為也都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
為了保證凝膠劑的成型和質(zhì)量穩(wěn)定，還需要加入一定量眼用制劑常規(guī)輔料，即pH調(diào)節(jié)劑、 等滲調(diào)節(jié)劑、抑菌劑及水。發(fā)明人所用的等滲調(diào)節(jié)劑包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二 醇、甘露醇中的至少一種，pH調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中 的至少一種，抑菌劑包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯氧乙醇、尼泊金甲、 乙、丙酯中的至少一種。
經(jīng)過進(jìn)一步試驗(yàn)，發(fā)明人優(yōu)選硼酸、硼砂的混合物，既可以做為等滲調(diào)節(jié)劑，又能發(fā)揮 pH調(diào)節(jié)劑的作用；抑菌劑而優(yōu)選為尼泊金乙酯或苯扎溴銨。
經(jīng)過優(yōu)選后本發(fā)明的等滲調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑為硼酸和硼砂的組合，其加入量和比例以調(diào) 節(jié)制劑的PH值達(dá)到5 8、滲透壓達(dá)到等滲或接近等滲為準(zhǔn)；抑菌劑為尼泊金乙酯或苯扎溴 銨，加入量足以達(dá)到抑菌目的為準(zhǔn)。
發(fā)明人在試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在制備中藥眼用即型凝膠時，在100份成品中還可以加入0 1份的聚山梨酯80或0 1份的羥丙基倍他環(huán)糊精或0 1份的透明質(zhì)酸鈉來改善制劑的狀態(tài)。 加入聚山梨酯80或透明質(zhì)酸鈉后，制劑的輔料用量降低，黏度也降低，完善了制劑的制備工 藝，加入羥丙基倍他環(huán)糊精后，部分藥物的許多難溶性成分的溶解度提高，從而提高了制劑 的生物利用度。
本發(fā)明中的藥物，根據(jù)其含有有效成分的不同，采取不同的提取方法制備得中藥有效成
分提取液。發(fā)明人經(jīng)過試驗(yàn)考察，確定如下的制備工藝將注射用水中加入凝膠基料，混勻，
再加入等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等，混勻，加入提取的中藥有效成分，濾過，加注射
用水至總量，微孔濾膜濾過，無菌分裝，即得。
有益效果
由于淚液中含有Na+、 K+和Ca^等陽離子，結(jié)冷膠可以和這些離子作用形成凝膠，從而 抑制藥物從角膜前區(qū)域消除。結(jié)冷膠具有凝膠形成能力強(qiáng)、透明度高、耐酸耐熱性能好等特 點(diǎn)，以其為主要成分的凝膠基料，在制備時為液態(tài)，流動性好，給制備帶來方便，而滴入眼 內(nèi)又變?yōu)槟z態(tài)，也具備了凝膠劑的所有優(yōu)點(diǎn)。從而解決了現(xiàn)在眼用制劑的缺陷。
為說明本發(fā)明的應(yīng)用效果，體現(xiàn)眼用即型凝膠的眼滯留能力，發(fā)明人進(jìn)行了如下試驗(yàn)-
實(shí)驗(yàn)一中藥(熊膽)眼用即型凝膠體外釋放度考察
試驗(yàn)?zāi)康目疾熘兴?熊膽)眼用即型凝膠的體外釋藥特性，并與滴眼液進(jìn)行比較。 試驗(yàn)材料中藥眼用即型凝膠(以熊膽粉為主藥)取熊膽粉5g，加注射用水100ml，加
熱煮沸使溶解，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，備用；取注射用水800ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入 硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g，攪拌至澄清，加熱至70。C，過微孔濾膜(0.8um)， 攪拌下加入上述熊膽水液，過微孔濾膜(0.45 tim)，加注射用水至lkg， 12(TC高壓滅菌20 分鐘，放冷，無菌分裝，即得。
熊膽眼藥水(成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號20070402，與熊膽眼用即 型凝膠所含的藥量相同)
島津LC-2010A高效液相色譜儀
島津CLASS-VP工作站
等滲磷酸鹽緩沖液(1000ml溶液中含NaH2P04l.60g， Na2HP04 7 . 58g， NaCl 4. 32g，調(diào)pH 至7.40)
試驗(yàn)方法稱取熊膽眼用即型凝膠和熊膽眼藥水各3g，分別置于透析袋中，袋兩頭用尼 龍線扎緊(袋內(nèi)除去氣泡)，固定于250ml燒杯中，釋放介質(zhì)為等滲磷酸鹽緩沖液100ml，袋 上沿距離液面lcm，燒杯置于電磁攪拌器上，攪拌子長約2.5cm，溫度控制(34±1) 。C，每 隔一定時間取樣5ml，同時補(bǔ)加同體積新鮮的磷酸鹽緩沖液。
分別測定所取各樣品的含量，以峰面積表示。按以下公式計(jì)算累加擴(kuò)散釋藥量
C-f(Ai)， Q『100Cn+5i:C'(Ql:100C, i,n=l， 2, 3….) (Ci為藥物濃度，A為測得峰面積，Q為藥物累積釋放量，i，n分別為取樣次數(shù)。)
試驗(yàn)結(jié)果熊膽眼用即型凝膠及熊膽眼藥水體外釋放曲線見附圖1。
將上述累積釋放曲線進(jìn)行釋放方程擬合，結(jié)果其具有一級釋放規(guī)律，回歸方程具有良好 的相關(guān)性。 一級釋藥擬合方程為Log (Y —Y) =—KrXt/2.303+M。本發(fā)明熊膽眼用凝膠 的釋放方程為:Log (Y《一Y) =-0. 1486t + 1.9809，相關(guān)系數(shù)為0.9972。
結(jié)果表明，熊膽眼藥水的體外釋藥速度較快，lh釋藥達(dá)到801fe右，之后進(jìn)入平臺期； 而熊膽眼用即型凝膠在4.5h釋藥達(dá)到8(F。左右，釋藥速度平緩，具有較好的緩釋特性。
試驗(yàn)結(jié)論熊膽眼用即型凝膠具有較好的緩釋特性。通過本發(fā)明提高藥物在眼部的生物 利用度具有可行性。
實(shí)驗(yàn)二中藥(珍珠)眼用即型凝膠體外釋放度考察
試驗(yàn)?zāi)康目疾熘兴?珍珠)眼用即型凝膠的體外釋藥特性，并與滴眼液進(jìn)行比較。 試驗(yàn)材料珍珠液眼用即型凝膠取珍珠粉，加入4倍量注射用水，加熱至沸，保溫反
應(yīng)24小時，傾出上清液，濾過，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠6g及硼 酸、硼砂加入注射用水950ml中，加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入珍珠液20ml，邊攪拌邊降溫至60。C，另將冰片lg、尼泊金乙酯0.5g溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加 注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)濾過，無菌分裝，即得。
珍珠明目滴眼液(武漢五景藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號07030212，與珍珠液眼用g卩型凝膠 所含的藥量相同)
島津UVllOO分光光度計(jì)
等滲磷酸鹽緩沖液(1000ml溶液中含NaH2P04 1. 60g， Na異7. 58g， NaCl 4. 32g，調(diào)pH 至7. 40)
試驗(yàn)方法稱取珍珠液眼用即型凝膠和珍珠明目滴眼液各3g，分別置于透析袋中，袋兩 頭用尼龍線扎緊(袋內(nèi)除去氣泡)，固定于250ml燒杯中，釋放介質(zhì)為等滲磷酸鹽緩沖液100ni1， 袋上沿距離液面lcm，燒杯置于電磁攪拌器上，攪拌子長約2.5cm，溫度控制(34±1) 'C， 每隔一定時間取樣5ml，同時補(bǔ)加同體積新鮮的磷酸鹽緩沖液。
以比色法分別測定所取各樣品中多肽的含量(以牛血清白蛋白為指標(biāo))。按以下公式計(jì)算 累加擴(kuò)散釋藥量
C產(chǎn)f(Ai)， Qr^l00Cn+5ECi(QK00d i,n=l， 2,3...) (C,為藥物濃度，A為測得吸收度，Q為藥物累積釋放量，i,n分別為取樣次數(shù)。)
試驗(yàn)結(jié)果珍珠液眼用即型凝膠及珍珠明目滴眼液體外釋放曲線見附圖2。
將上述累積釋放曲線進(jìn)行釋放方程擬合，結(jié)果其具有一級釋放規(guī)律，回歸方程具有良好 的相關(guān)性。 一級釋藥擬合方程為Log (Yk—Y) 二一KrXt/2.303+M。本發(fā)明珍珠液眼用凝 膠的釋放方程為:Log (Y《一Y) =-0. 1816t + 1.8701，相關(guān)系數(shù)為0. 9966。
結(jié)果表明，珍珠明目滴眼液的體外釋藥速度較快，lh釋藥達(dá)到80y。左右，之后進(jìn)入平臺 期；而珍珠液眼用即型凝膠在3.5h釋藥達(dá)到80y。左右，釋藥速度平緩，具有較好的緩釋特性。
試驗(yàn)結(jié)論珍珠液眼用即型凝膠具有較好的緩釋特性。通過本發(fā)明提高藥物在眼部的生 物利用度具有可行性。
實(shí)驗(yàn)三中藥(紫金龍)眼用即型凝膠體外釋放度考察
試驗(yàn)?zāi)康目疾熘兴?紫金龍)眼用即型凝膠的體外釋藥特性，并與滴眼液進(jìn)行比較。 試驗(yàn)材料紫金龍眼用即型凝膠取紫金龍500g，粗粉碎，用乙醇作溶劑，浸漬12小 時后進(jìn)行滲漉，至漉液色淡；取漉液濃縮至適量，以三氯甲烷提取三次，合并三氯甲垸液， 蒸干，殘?jiān)芙?，備用；取結(jié)冷膠6g及硼酸、硼砂加入注射用水800ml中，加熱煮沸，冷卻 至8(TC，加入紫金龍?zhí)崛∫?，邊攪拌邊降溫?0。C，另將尼泊金乙酯0.5g溶解于乙醇中， 邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至1000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22ym)，無菌分裝，即得。
近視樂眼藥水(長春普華制藥股份有限公司生產(chǎn)，與紫金龍眼用即型凝膠所含的藥量相
同)
等滲磷酸鹽緩沖液(1000ml溶液中含NaH2P04l.60g， Na2HP04 7. 58g， NaCl 4. 32g，調(diào)pH 至7. 40)
試驗(yàn)方法稱取紫金龍眼用即型凝膠和近視樂眼藥水各3g，分別置于透析袋中，袋兩頭 用尼龍線扎緊(袋內(nèi)除去氣泡)，固定于250ml燒杯中，釋放介質(zhì)為等滲磷酸鹽緩沖液100ml， 袋上沿距離液面lcm，燒杯置于電磁攪拌器上，攪拌子長約2.5cm，溫度控制(34±1) 。C， 每隔一定時間取樣5ml，同時補(bǔ)加同體積新鮮的磷酸鹽緩沖液。
以滴定法分別測定所取各樣品中總生物堿的含量(以鹽酸異可利定為指標(biāo))。按以下公式 計(jì)算累加擴(kuò)散釋藥量
C產(chǎn)f(Ai)， Qr^l00Cn+5ECi(QK00d i，n=l， 2， 3… ) (C,為藥物濃度，A為測得吸收度，Q為藥物累積釋放量，i，n分別為取樣次數(shù)。)
試驗(yàn)結(jié)果紫金龍眼用即型凝膠及近視樂眼藥水體外釋放曲線見附圖3。
將上述累積釋放曲線進(jìn)行釋放方程擬合，結(jié)果其具有一級釋放規(guī)律，回歸方程具有良好 的相關(guān)性。 一級釋藥擬合方程為Log (Y^—Y) =—KrXt/2.303+M。本發(fā)明熊膽眼用凝膠 的釋放方程為Log (Y _Y) =-0.23t+2.03，相關(guān)系數(shù)為0.9947。
結(jié)果表明，近視樂眼藥水的體外釋藥速度較快，111釋藥達(dá)到85%左右，之后進(jìn)入平臺期； 而紫金龍眼用即型凝膠在3. 5h釋藥達(dá)到80%左右，釋藥速度平緩，具有較好的緩釋特性。
試驗(yàn)結(jié)論紫金龍眼用即型凝膠具有較好的緩釋特性。通過本發(fā)明提高藥物在眼部的生 物利用度具有可行性。
試驗(yàn)四中藥(熊膽)眼用即型凝膠動物藥效學(xué)試驗(yàn)考察 試驗(yàn)?zāi)康膶彝眉?xì)菌性角膜炎的藥效學(xué)試驗(yàn)研究 試驗(yàn)材料熊膽眼用即型凝膠(同試驗(yàn)一) 熊膽眼藥水(同試驗(yàn)一)
試驗(yàn)動物與材料新西蘭兔，雌雄兼用，2.2 2.8kg，共50只(均由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物 中心提供，動物合格證號SCXK(魯)20030004); 綠膿桿菌(ACTT27853)，濃度1 X106CFU ml—1; 金黃色葡萄球菌(ACTT25923)，濃度2. 5X 109CFU ml一'；
大腸桿菌(ACTT25922)，濃度1. 8X109CFU ml—';均由山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科細(xì)菌室臨床分離而得。 試驗(yàn)方法
1、 細(xì)菌性角膜炎模型建立用兔座夾固定家兔，以0.5%丁卡因2 3滴滴眼，待其失去 知覺后用lml注射器抽取0. lml含菌培養(yǎng)液(含綠膿桿菌1X106CFU，金黃色葡萄球菌2. 5X 109CFU或大腸桿菌1.8X109CFU)自眼角膜近中央部位注人角膜實(shí)質(zhì)層內(nèi)，使造成直徑約2 3min的白色菌斑，分別放入單籠飼養(yǎng)治療。
2、 動物分組治療與給藥方法模型家兔50只，分為熊膽眼用即型凝膠高、中、低劑量 組(高劑量給藥6次/d , 1 2滴/次；中劑量給藥4次/d， 1 2滴/次；低劑量給藥2次/d， l 2滴/次)，熊膽眼藥水組(8次/d，l 2滴/次)和空白對照組(給注射用水8次/d，l 2滴 /次)。以造模后12h開始用藥，為期5d，每天進(jìn)行相關(guān)觀測工作。
3、 觀察指標(biāo)角膜炎病變治愈程度(肉眼觀察)于角膜接種細(xì)菌6h后開始，每天觀察記 錄一般情況和積膿、紅腫、角膜渾濁、潰瘍等角膜炎癥表現(xiàn)，并予以分級評分
O分(正常)無積膿、無紅腫、無角膜渾濁、無潰瘍； l分(輕度)眼球角膜、無積膿、有紅腫、無角膜渾濁、無潰瘍； 2分(中度)眼角膜有積膿、有紅腫、無角膜渾濁、輕度潰瘍； 3分(重度)眼角膜積膿紅腫、角膜渾濁、潰瘍。
于接種治療后第6天處死動物，取一側(cè)10只眼角膜作切片HE染色于顯微鏡觀察角膜厚 度、潰瘍、炎細(xì)胞浸潤、成纖維細(xì)胞增生等炎癥表現(xiàn)評分。另一側(cè)10只眼角膜作24h細(xì)菌培 養(yǎng)分離檢測、金黃色葡萄球菌，綠膿桿菌和大腸桿菌計(jì)數(shù)對比統(tǒng)計(jì)。并與下述病原體轉(zhuǎn)陰率 檢測數(shù)據(jù)一起統(tǒng)計(jì)處理。
試驗(yàn)結(jié)果家兔用綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌接種后分組照上述治療后第5 天借助眼科反光鏡肉眼觀察角膜炎癥評分及治療后第6天處死家兔，取一側(cè)10眼角膜切片 HE染色顯微鏡觀察角膜炎癥評分，兩組20眼綜合統(tǒng)計(jì)見表1。計(jì)算公式如下。
治愈率(％)=(空白炎癥分值一各組炎癥分值)/空白炎癥分值X100X 表l熊膽眼用即型凝膠治療兔眼角膜炎試驗(yàn)結(jié)果表
正常 輕度 中度 重度 治愈率
組別 總分
(0分) (l分) (2分) (3分) (%)
空白對照組0021858—
凝膠低劑量組12710984. 48
凝膠中劑量組15410689. 66
凝膠高劑量組18110394.83熊膽眼藥水組 8 8 5 0 18 68.97
結(jié)果表明，對家兔三種致病菌混合感染的療效，熊膽眼用即型凝膠的三個劑量組的治愈 率較高，均好于熊膽眼藥水。提示熊膽眼用即型凝膠與熊膽眼藥水相比具有更好的治療效果。


附圖1:中藥(熊膽)眼用即型凝膠及熊膽眼藥水體外釋放曲線。 附圖2:中藥(珍珠)眼用即型凝膠及珍珠明目滴眼液體外釋放曲線。 附圖3:中藥(紫金龍)眼用即型凝膠及近視樂眼藥水體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明 沒有限制。
實(shí)施例一
處方熊膽粉25g 結(jié)冷膠30g
制法取熊膽粉，加注射用水500ml，加熱煮沸使溶解，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)75%， 靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，備用；取注射用水4000ml，加入結(jié)冷膠， 攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入硼酸60g、硼砂3g、尼泊金乙酯4g，攪拌至澄清， 加熱至70°C，過微孔濾膜(0.8 ym)，攪拌下加入上述熊膽水液，過微孔濾膜(0.45 ym)， 加注射用水至5kg， 12(TC高壓滅菌20分鐘，放冷，無菌分裝，即得。
實(shí)施例二
處方熊膽粉25g 天然冰片4g結(jié)冷膠20g
制法取熊膽粉，加注射用水500ml,加熱煮沸使溶解，放冷，加乙醇使含醇量達(dá)70%， 靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，備用；取注射用水4000ml，加入結(jié)冷膠， 攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入三乙醇胺及加入苯扎氯銨lg，攪拌至澄清，加熱 至7(TC，緩慢加入以乙醇溶解的天然冰片，混勻，過微孔濾膜(0.8um)，攪拌下加入上述 熊膽水液，加熱至7(TC，過微孔濾膜(0.45pm)，加注射用水至5kg，過微孔濾膜(0.22 u m)， 無菌分裝，即得。
實(shí)施例三
處方珍珠液20ml冰片lg 結(jié)冷膠 6g
制法取珍珠粉，加入4倍量注射用水，加熱至沸，保溫反應(yīng)24小時，傾出上清液，濾過，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取甘露醇加入900ml注射用水中攪拌使溶解， 加熱至95 10(TC，加入結(jié)冷膠6g，攪拌使溶解，放冷至室溫；取冰片lg、尼泊金乙酯0.8g， 加乙醇5ml使溶解，加入10g吐溫一80中，攪拌下加入上述溶液中，再加入20ml珍珠液， 加注射用水至1000ml，過微孔濾膜(0.22um)，無菌分裝，即得。 實(shí)施例四
處方珍珠液60ml 冰片lg 結(jié)冷膠8g
制法取珍珠粉，加入4倍量10%硫酸溶液，加熱2小時，濾過，濾液加氧化鈣調(diào)至中 性，濾過，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠8g及硼酸、硼砂加入注射用水 1800ml中，加熱煮沸，冷卻至80'C，加入珍珠液60ml，邊攪拌邊降溫至6(TC，另將冰片2g、 尼泊金乙酯lg溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加注射用水至2000ml，攪拌 30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)，無菌分裝，即得。
實(shí)施例五
處方紫金龍 1000g 結(jié)冷膠14g
制法取紫金龍lkg，粗粉碎，用乙醇作溶劑，浸漬12小時后進(jìn)行滲漉，至漉液色淡； 取漉液濃縮至適量，以三氯甲垸提取三次，合并三氯甲垸液，蒸干，殘?jiān)芙?，備用；取結(jié) 冷膠12g及硼酸、硼砂加入注射用水1600ml中，加熱煮沸，冷卻至80'C，加入紫金龍?zhí)崛?液，邊攪拌邊降溫至6(TC，另將尼泊金乙酯lg溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)， 并加注射用水至2000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22um)，無菌分裝，即得。
實(shí)施例六
處方魚腥草4000g 結(jié)冷膠10g 羥丙基甲基纖維素2g
制法取魚腥草，加6倍量水，水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液1500ml，備用；取注射用水400ml， 加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入羥丙基甲基纖維素，充分溶解，加 入聚山梨酯80 2g，攪拌均勻，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金乙酯lg，攪勻，攪拌下加 入上述蒸餾液，過微孔濾膜，加注射用水至2000ml，過微孔濾膜(0.22ym)，無菌分裝，即 得。
實(shí)施例七
處方夏天無400g 結(jié)冷膠14g
制法取夏天無，以6倍量乙醇回流提取2次，每次2小時，合并乙醇液，減壓回收乙醇， 濾過，備用；取注射用水1600ml，加入結(jié)冷膠、三氯叔丁醇，置沸水浴中，攪拌至澄清，放 冷，加透明質(zhì)酸鈉0.6g，潤脹12h，攪勻，加入硼酸、硼砂，攪拌下加入上述夏天無提取液， 濾過，加注射用水至2000ml，過微孔濾膜(0.22 ym)，放冷，無菌分裝，即得。實(shí)施例八
處方葛根5000g 結(jié)冷膠25g
制法取葛根，加8倍量水煎煮兩次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮，加乙
醇使含醇量達(dá)70%，靜置過夜，取上清液減壓回收乙醇，余水液上AB-8大孔吸附樹脂柱， 分別以水、乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇至無醇味，水液備用；取注射用水 2500ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入三乙醇胺及甘油，加入尼 泊金甲酯lg和尼泊金丙酯lg及聚山梨酯80 30g,攪勻，攪拌下加入上述葛根提取液，過微 孔濾膜，加注射用水至5000ml， 12(TC高壓滅菌20分鐘，放冷，無菌分裝，即得。 實(shí)施例九
處方莪術(shù)100g 結(jié)冷膠6g
制法取莪術(shù)藥材，粗粉碎，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，將揮發(fā)油與羥丙基倍他環(huán)糊精 混合，充分研磨，備用；取注射用水900ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至 澄清，加入硼酸、硼砂及丙二醇，加入尼泊金乙酯0.5g及聚山梨酯80 10g，攪勻，攪拌下加 入上述莪術(shù)油包合物，混勻，過微孔濾膜，加注射用水至1000g，過微孔濾膜(0.22um)， 無菌分裝，即得。
實(shí)施例十
處方千里光1000g 結(jié)冷膠5g
制法取千里光，加水煎煮兩次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮，加乙醇
使含醇量達(dá)50%，靜置24h，濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置24小時， 濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，備用；取注射用水800ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置 沸水浴中，攪拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯扎溴銨0.5g及透明質(zhì)酸鈉lg，攪勻，攪 拌下加入千里光提取液，加注射用水至1000ml，過微孔濾膜，放冷，無菌分裝，即得。 實(shí)施例十一
處方野菊花200g密蒙花200g薄荷腦1.2g結(jié)冷膠24g 制法取野菊花、密蒙花，加10倍量水，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，收集蒸餾液600ml， 備用；取注射用水3200ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入硼酸、 硼砂，加入苯氧乙醇2g，攪勻，攪拌下加入水蒸氣蒸熘液，再取薄荷腦以乙醇溶解，攪拌下 加入上述混合液中，加注射用水至4000ml，過微孔濾膜，無菌分裝，即得。 實(shí)施例十二
處方莪術(shù)油20g卡波姆2g結(jié)冷膠12g
制法取莪術(shù)油，加注射用水，加20g羥丙基倍他環(huán)糊精，充分研磨，再加入8g聚山梨酯80，充分研磨，備用；取注射用水1400ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至 澄清，加入硼酸、硼砂，攪拌使溶解，加入卡波姆，攪勻，加入苯扎氯銨0.8g，攪勻，攪拌 下加入莪術(shù)油藥液，加注射用水至2000ml，過微孔濾膜，放冷，無菌分裝，即得。
權(quán)利要求
1、一種中藥眼用即型凝膠，是由藥物有效成分、凝膠基料和眼用制劑常規(guī)輔料制成，其特征在于凝膠基料的主要成分為結(jié)冷膠。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用即型凝膠，其特征在于以100份成品重量計(jì)，含結(jié)冷膠0.4 0.7份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的眼用即型凝膠，其特征在于以100份成品重量計(jì)，含結(jié)冷膠0. 6份。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的眼用即型凝膠，其特征在于藥物的有效成分主要來自于以 下至少一種原料藥熊膽粉、珍珠、珍珠母、珍珠層粉、魚腥草、夏天無、黃芩、連翹、梔子、葛根、粉葛、枸杞、蒲公英、野菊花、密蒙花、金銀花、千里光、姜黃、紫金龍、青黛、烏梅、黃連、黃柏、關(guān)黃柏、大黃、石決明、黃精、沙棘、丁公藤、防己、燈盞細(xì)辛、薄荷、荊芥、紫蘇葉、虎杖、青葙子、貫眾、檳榔、毛果蕓香、毛冬青、銀杏葉、決明子、菟絲子、 甘草、丹參、秦皮、莪術(shù)、昆布、麝香、薄荷油、冰片、薄荷腦、爐甘石、豬膽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼用即型凝膠，其特征在于凝膠基料中還可以含有卡波姆、羥丙基 甲基纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基纖維素、 海藻酸鈉中的一種或多種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼用即型凝膠，其特征在于在100份成品中還可以加入0 1份的 聚山梨酯80或0 1份的羥丙基倍他環(huán)糊精或0 1份的透明質(zhì)酸鈉來改善制劑的狀態(tài)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用即型凝膠，其特征在于所用的眼用制劑常規(guī)輔料含有等滲調(diào)節(jié) 劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑及水。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的眼用即型凝膠，其特征在于等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、硼酸、硼砂、甘 油、丙二醇、甘露醇中的至少一種，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、 硼砂中的至少一種，抑菌劑為苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯氧乙醇、尼泊 金甲、乙、丙酯中的至少一種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的眼用即型凝膠，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑的加入量至制劑的pH值為5 8時即可，等滲調(diào)節(jié)劑的加入量至制劑的滲透壓為等滲或接近等滲即可，抑菌劑的加入量則 需達(dá)到抑菌標(biāo)準(zhǔn)。
10、 制備權(quán)利要求1至9中任一所述眼用即型凝膠的方法，其特征在于將藥物直接溶解或 將中藥材提取、濃縮、精制后，備用；將注射用水中加入凝膠基料，混勻，再加入等滲調(diào)節(jié) 齊U、 PH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等，混勻，加入備用藥液，濾過，加注射用水至總量，濾過，無菌分 裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥眼用即型凝膠制劑，屬中藥領(lǐng)域。該制劑的有效成分來自于中藥原料藥，其凝膠基料中主要含有結(jié)冷膠，占成品重量的0.4％至0.7％。該技術(shù)方案克服了目前中藥眼用制劑的生物利用度低、使用不方便和滯留時間短等缺陷，取得了減小用藥量、延長眼內(nèi)滯留時間、使用方便、用量準(zhǔn)確等效果。
文檔編號A61K47/40GK101564375SQ20081010521
公開日2009年10月28日 申請日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者樸美善, 王廣錄 申請人:北京和潤創(chuàng)新醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司