專利名稱：取代的二酮哌嗪及其作為催產(chǎn)素拮抗劑的用途的制作方法
取代的二酮哌溱及其作為催產(chǎn)素拮抗劑的用途
本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱取代的二酮哌嗪及其作為催產(chǎn)素拮 抗劑的用途；申請(qǐng)日2004年6月22日；申請(qǐng)?zhí)?00480017834.8)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及對(duì)催產(chǎn)素受體具有有效的和逸擇性的拮抗劑作用的新的二 酮哌。秦衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的應(yīng)用,
激素催產(chǎn)素是有效的子宮收縮劑并用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)分娩。子宮催產(chǎn)素 受體的密度在妊娠期間也顯著增加>100倍并且在分娩時(shí)(產(chǎn)期前和期間)達(dá) 到高峰，
產(chǎn)期前生產(chǎn)/分娩(在24和37周之間)導(dǎo)致大約60%的胎兒死亡率/發(fā)病 率，因此抑制催產(chǎn)素的子宮作用的化合物例如催產(chǎn)素拮抗劑應(yīng)該對(duì)產(chǎn)期前 分娩的預(yù)防或控制有用。
國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP02/14823描述了一類作為對(duì)催產(chǎn)素受體的選擇性 拮抗劑顯示出尤其有用的活性水平的二酮哌溱衍生物。其中描述的優(yōu)選化 合物類別由式A表示
這些化合物包括如下化合物其中除其它因素以外R,是2'茚滿基、R2
是Cw烷基、R3是經(jīng)由環(huán)上碳原子連到分子的剩下部分上的5或6元雜芳
基基團(tuán)、R4表示NR5R6基團(tuán)，其中Rs和R6各表示烷基例如甲基或R5和R6 與其連接氮原子一起形成3至7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有選自氧的另外 的雜原子。
現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)了新的選擇性的催產(chǎn)素受體拮抗刑基團(tuán)，其顯示尤其 有利的藥物動(dòng)力學(xué)特征。
因此本發(fā)明提供式(l)的化合物(1)
其中！^是2-茚滿基、112是l-曱基丙基、113是2-曱基-l,3-噁唑-4-基并 且R4和R5與其連接的氮原子一起表示嗎啉代。
消旋物的其混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是在實(shí)施例1中具體描述其制備的化合物。
式(l)的化合物對(duì)于大鼠和人子宮上的催產(chǎn)素受體具有高親合力并且這 可使用常規(guī)方法測(cè)定。例如對(duì)大鼠子宮上催產(chǎn)素受體的親合力可通過(guò) Pettibone等,Drug Development Research 30,129-142(1993)的方法測(cè)定。本發(fā) 明的化合物也對(duì)CHO細(xì)胞中的人重組催產(chǎn)素受體顯示出高親合力并且這可 使用Wyatt等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001(ll)pl301-1305 中描述的方法方便地證明。
當(dāng)通過(guò)靜脈注射或口服給藥時(shí)本發(fā)明化合物也顯示出有利的藥物動(dòng)力 學(xué)特征包括優(yōu)良的生物利用度和低內(nèi)在清除率，以及對(duì)包括2C9的P450酶 的優(yōu)良的穩(wěn)定性以及優(yōu)良的水溶性。
因此本發(fā)明的化合物用于通過(guò)催產(chǎn)素的作用介導(dǎo)的疾病及/或病癥的治 療或預(yù)防。這種疾病及/或病癥的實(shí)例包括產(chǎn)期前分娩、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異 位癥和良性前列腺增生。
所述化合物也可在選擇性剖腹產(chǎn)手術(shù)或?qū)⒒颊咿D(zhuǎn)移到三級(jí)護(hù)理中心之 前用于延遲分娩、性功能障礙的治療，尤其是早泄、肥胖、進(jìn)食障礙疾病、 充血性心力衰竭、動(dòng)脈高壓、肝硬化、腎臟或眼高壓、強(qiáng)迫觀念與行為疾 病和神經(jīng)精神病學(xué)的疾病。本發(fā)明的化合物也可對(duì)改善動(dòng)物例如家畜生育 率有用。
因此本發(fā)明提供式(l)的化合物在用于治療中并且尤其是用作拮抗催產(chǎn) 素對(duì)催產(chǎn)素受體的作用的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供式(l)的化合物在制備用于拮抗催產(chǎn)素對(duì)催產(chǎn)素受體的作 用的藥物中的用途。根據(jù)另外的方面，本發(fā)明也提供拮抗催產(chǎn)素對(duì)催產(chǎn)素受體的作用的方 法，該方法包括給予需要其的患者拮抗量的式(l)的化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到此處涉及的治療可擴(kuò)展到已確定的疾病或 癥狀的預(yù)防和治療。
還將認(rèn)識(shí)到需要用于治療所需要的本發(fā)明的化合物的量將隨被治療的 病癥的性質(zhì)、給藥途徑和患者的年齡和病癥而變化并且將最終按照醫(yī)生的 判斷。然而對(duì)于成人治療通常采用的劑量根據(jù)給藥途徑將典型地為每日2~
800mg。
因此對(duì)于腸胃外給藥，日劑量將典型地為每日2~50mg,優(yōu)選地5~ 25mg。對(duì)于口服給藥的日劑量將典型地為每日10~ 800mg,例如20~ 150mg。
想要的劑量可方便地以單次劑量或在合適的間隔作為分劑量給藥，例 如每日2、 3、 4或更多的分劑量(sub-doses)。
在用于治療時(shí)，本發(fā)明的化合物可作為原料藥給藥是可以的，優(yōu)選將 活性成分作為藥物制劑。
因此本發(fā)明還提供藥物制劑，該藥物制劑包括式(1)的化合物連同其一 種或更多種的可藥用載體和任選地其他的治療及/或預(yù)防成份。載體必須是 與該制劑的其他成份相容并對(duì)其接受者無(wú)害的意義上的"可接受的"。
本發(fā)明的組合物包括配制成尤其是口服、含服(buccal)、腸胃外的、吸 入或吹入、植入或直腸給藥形式的那些組合物。
對(duì)于口服給藥的片劑和膠嚢劑可含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿、 阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的膠漿劑； 填料，例如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤(rùn)滑劑， 例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀 粉或淀粉羥乙酸鈉，或濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉?？蓪⑵瑒└鶕?jù)本領(lǐng)域眾 所周知的方法包衣?？诜后w制劑可以以例如水或油狀的混懸液、溶液、 乳劑、糖漿劑或酏劑的形式或可作為在使用前用水或其他的適合的載體配 制的干產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、 曱基纖維素、葡萄糖/糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂 酸鋁凝膠或氫化可食用的脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、單油酸脫水山梨醇 酯或阿拉伯膠；無(wú)水的載體(其可包括可食用的油類)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；增溶劑如表面活性劑，例如聚山梨酯或其 他的試劑如環(huán)糊精；和防腐劑，例如對(duì)羥基苯曱酸曱酯或丙酯，或抗壞血 酸。組合物也可配制為栓劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其他的甘 油酯。
對(duì)于含服給藥，組合物可采取用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
根據(jù)本發(fā)明組合物可配制成注射或連續(xù)輸注的腸胃外給藥形式。對(duì)于 注射制劑可以以安瓶或增添有防腐劑的多劑量容器的單位劑量形式存在。 組合物可采取如混懸液、溶液或含油或含水載體的乳劑的形式，并且可含 有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑。或者活性成分可以以粉末形式在 使用前用適合的載體例如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水配制。
根據(jù)本發(fā)明組合物可包含O.l ~99%的活性成分，對(duì)于片劑和膠嚢劑方 便地為1 ~ 50%并且對(duì)于液體制劑為3 ~ 50%。
本發(fā)明化合物的有利的藥物動(dòng)力學(xué)特征使用測(cè)定生物學(xué)活性化合物的 藥物動(dòng)力學(xué)特性的常規(guī)方法容易地證明。
式(l)的化合物可通過(guò)羧酸(ll，其中R,、 112和113具有式1定義的意義) 或其活化衍化物與NHR4Rs胺，其中NR4Rs具有式(l)定義的意義，在用羧 酸或其混合酐和HKR4Rs胺制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)來(lái)制備。
因此式(l)的酰胺可通過(guò)在非質(zhì)子溶劑如二氯曱烷中任選地在有dL胺如 三乙胺的情況下，將式(ll)的羧酸用活化劑如BOP(六氟磷酸苯并三唑-l-基 氧基-三(二曱氨基)轔)、TBTU(四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱 基脲镥)、BOP-Cl(二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(phosphinic chloride)或乙二 酰氯處理，以及如此形成的產(chǎn)物與NHR4Rs胺的后續(xù)反應(yīng)來(lái)制備。
或者式(l)的酰胺可通過(guò)羧酸(ll)衍生的混合酐與NHR4R5胺在非質(zhì)子 溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)來(lái)制備。方^f更地該反應(yīng)在j氐溫如大約-78。C進(jìn)行。該 混合酐方便地通過(guò)羧酸(ll)與適合的酰基氯如新戊酰氯在非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯中，在有叔有機(jī)堿如三烷基胺如三乙基胺的情況下在低溫如大約 -78匸下反應(yīng)制備。
式(l)的化合物也可通過(guò)式(l 1 l)的化合物(其中R,R2和R3具有式(l)定義 的意義并且&是2-羥基苯基)與羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑在適合的溶 劑如二氯曱烷中反應(yīng)，以及如此形成的產(chǎn)物與HNR4R5胺的后續(xù)反應(yīng)來(lái)制 備。
<image>image see original document page 8</image>
式(ll)的化合物可由其中R6是2-羥苯基的式(lll)的化合物與羰基二咪 唑或硫代羰基二咪唑在適合的溶劑如二氯曱烷中反應(yīng)，以及如此形成的產(chǎn) 物與含水丙酮的后續(xù)反應(yīng)來(lái)制備。
其中R6是2-羥基苯基的式(lll)的化合物可使用氫和鈀催化劑進(jìn)行氫解 由其中R6是2-芐氧基苯基基團(tuán)的式(lll)的相應(yīng)化合物得到。
其中R6是2-千氧基苯基苯基基團(tuán)的式(111)的化合物方便地通過(guò)下述方 法制備。因此式(111)的化合物可由式(IV)的化合物<image>image see original document page 8</image>其中R,、 R2和R3具有式(1)定義的意義，R7是2-芐氧基苯基并且Rs是 N-芐氧羰基，通過(guò)在有鈀炭催化劑和乙酸的情況下與氫反應(yīng)得到。該反應(yīng) 方便地在ii:劑如乙醇或三氟乙醇或其混合物中進(jìn)行。
式(IV)的化合物可通過(guò)鹽酸氨基酯(V)其中R2具有式(l)定義的意義，
<image>image see original document page 8</image>在有三乙胺的情況下在溶劑如三氟乙醇中與醛R3CHO(VI)反應(yīng)，其中
R3具有(l)定義的意義，，然后該反應(yīng)產(chǎn)物與化合物(VII)其中R,具有式(l)定 義的意義并且R7是芐氧羰基
,C02H
R '…CH
NHR7
(V")
和異氰化物CNR6(VIII)其中R6是2-芐氧基苯基基團(tuán)，在溶劑如三氟乙 醇中反應(yīng)制備。
R2取代基是1-曱基丙基基團(tuán)并且其中R2是具有(S)或(R)構(gòu)型的1-曱基 丙基基團(tuán)的式(1 )化合物可從其中R2基團(tuán)具有需要的(S)或(R)構(gòu)型的氨基酯 (V)開(kāi)始制備。
下列實(shí)施例是說(shuō)明性的，但不是本發(fā)明的實(shí)施方案的限制。 一il殳純化和分析方法
分析HPLC是在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm x 4.6mm ID)上，用 0.1% HC02H和0.01 M乙酸銨水溶液(溶劑A),和0.05% HC02H 5%乙腈水 溶液(溶劑B)洗脫，使用下列洗脫梯度0-0.7分鐘0% B、 0.7-4.2分鐘 0%-100% B、 4.2 ~ 5.3分鐘100% B、 5.3 ~ 5.5分鐘0% B，在3ml/分鐘流速 下實(shí)施的。使用Micromass系列2或Waters ZQ質(zhì)譜儀上的電噴霧正[(ES+ve 以產(chǎn)生MlT和M(NK4)+分子離子]或電噴霧負(fù)[(ES-ve以產(chǎn)生(M-H)-分子離子] 模式,在Fisons VG Platform譜儀上記錄質(zhì)i普(MS)。采用四曱基硅烷作為外標(biāo) 使用Bruker DPX400MHz譜儀記錄NMR譜。Biotage 色語(yǔ)法指4吏用 Dyax公司出售的設(shè)備(或者Flash 40i或者Flash 150i)和KPSil預(yù)包裝的柱子 進(jìn)行的純化。定向于質(zhì)譜的自動(dòng)制備(Mass directed autoprep)指其中物質(zhì)通 過(guò)高效液相色譜法在HPLCABZ+5pm柱(5cmx 10mmi.d.)上用0.1 °/。 HC02H 水溶液和95%MeCN, 5%水(0.5% HC02H)利用梯度洗脫以每分鐘8ml的流速 進(jìn)行純化。 一旦檢測(cè)到興趣質(zhì)量，Gilson202-餾分收集器就通過(guò)VG Platform 質(zhì)譜儀而啟動(dòng)。
疏水性的frits指Whatman出售的過(guò)濾管。SPE(固相萃取)指International Sorbent Technology Ltd.出售的柱子的使用。TLC(薄層色譜分析法)指涂有硅膠60F254的Merck出售的TLC板的使用。Oasis 指Waters Corporation 出 售的Waters Oasis HLB萃取柱。
中間體1
2-{(3R,6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-6-[l(lS)-l-曱基丙基]-2,5-二氧代-l腸 哌嗪基} -N-O羥苯基)-2-(2_曱基-1 ，3 -噁唑4-基)乙酰胺
將飽和碳酸氬鈉溶液(l 50ml)加到劇烈攪拌的(D)-別異亮氨酸曱酯鹽酸 鹽(5.0g)的二氯曱烷(150ml)溶液中。將得到的二層用疏水性的frit分離并且 將水相用二氯曱烷(50ml)洗滌兩次。合并的二氯曱烷相用甲醇(200ml)稀釋并 加入(2R)-[(千氧羰基)氨基](2,3-二氫-lH-茚-2-基)乙酸(14.64g)并且將混合物 劇烈攪拌1小時(shí)以使溶液反應(yīng)。將溶液蒸干并將殘留物溶于1:1三氟乙醇/ 曱醇(140ml)的混合物中，然后加入2-卡氧基苯基異氰化物(9.43g)，隨后加 入2-曱基-4-曱酰噁唑(5.0g)并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌4天。將該混合物蒸 千并將殘留物溶于乙醇(500ml)中并加入鈀碳(4.0g)和乙酸(10ml)并且將反應(yīng) 混合物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。進(jìn)一步地加入新鮮的鈀碳(4.0g)和乙酸 (20ml)并將反應(yīng)混合物在氫氣氛下再攪拌16小時(shí)。將該混合物用西萊特 (Celite)過(guò)濾、蒸干并將殘留物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用水(2xl00ml)、 飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 100ml)和鹽水(100ml)洗滌然后通過(guò)疏水性的frit并蒸 千。將粗品用柱層析法(二氧化硅)以乙酸乙酯(100%~0%):曱醇洗脫進(jìn)行純 化得到2-{(3R,6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-6-[(lS)-l-曱基丙基]-2，5-二氧代 -1 -哌。秦基} -N-(2-羥苯基)-2-(2-曱基-1,3-噁唑-4-基)乙酰胺(11. 8g 51 %)
HPLC Rt=3.2分鐘；m/z [M+H]+=517 。
同樣地由(D)-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽制備 中間體2
2-{(3民6尺)-3-(2,3-二氫-1&茚-2-基)-6-[(111)-1-曱基丙基]-2,5-二氧代-1-哌嗪基} -N-P-羥苯基)-2-0曱基-1,3 -噁唑-4-基)乙酰胺 HPLC Rt=3.17和3.22分鐘;m/z[M+H]^517。
中間體3((3R,6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-6-(lS)-l-曱基丙基]-2,5-二氧代-1-哌 嗪基}(2-曱基-1 ，3-噁唑-4-基)乙酸
將羰基二咪唑(352mg,1.6叫uiv.)加到2-((3R,6R)-3-(2，3-二氫1H-茚-2-基)-6-[(lS)-l-曱基丙基]-2,5-二氧代-l-哌嗪基)-N-(2-羥苯基)-2-(2-曱基-l，3-噁唑4-基)乙酰胺(11.8g,用P401()真空預(yù)干燥24小時(shí))的二氯曱烷pOml)溶 液中，并將該溶液在室溫下放置16 hr。將該混合物蒸干并將殘留物溶于丙 酮(20ml)中并加入水(20ml)，隨后加入2N HCl(2ml)并將混合物在室溫下放 置4.5小時(shí)。將此用乙酸乙酯(2 x 30ml)萃取并合并經(jīng)疏水性的frit干燥的有 機(jī)相并蒸干。將殘留物收集在乙酸乙酯(30ml)中用2N HCl(2x 10ml)洗滌然 后用飽和碳酸氫鈉溶液(2x 15ml)萃取。合并的水相用2N HCI酸化并用乙 酸乙酯(2x20ml)萃取并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌經(jīng)疏水性的frit干燥并 蒸干得到((3R，6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-6[(lS)-l-曱基丙基]-2,5-二氧代-l-哌嗪基K2-甲 基-1,3_噁 唑-4-基) 乙 酸(0.355mg,73。/。)的 白 色 固 體 。
HPLC Rt=3.0和3.1分鐘;m/z [M+H]+=426
同樣地從中間體2制備
((3R,6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-6-[(lR)-1-曱基丙基]-2,5-二氧代-l-哌 嗪基} (2-曱基-1 ，3 -噁唑-4_基)乙酸(中間體4) HPLC Rt=3.14分鐘；m/z [M+H]+=426
實(shí)施例1
(3R,6R)-3-(2,3-二氫陽(yáng)lH-茚'2-基)-l-[(lR)-l-(2-甲基-l,3-噁唑-4-基)畫(huà)2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(lS)-l-曱基丙基]-2，5-哌嗪二酮
將二異丙基乙胺(100mg,3.3叫uiv.)、 pyBOP (159mg，1.3equiv.)和嗎啉 (102pL， 5 equiv.)順序地加入到((3R,6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-6-[(lS)-l國(guó) 曱基丙基]-2,5-二氧代-l-哌嗪基)(2-曱基-l,3-噁唑-4-基)乙酸(100mg)的二曱 基曱酰胺(2ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)物用二氯曱 烷(10ml)稀釋并加入2N HCl(10ml)。將有機(jī)相分離，用飽和碳酸氬鈉溶液 (10ml)洗滌經(jīng)frit干燥并蒸干。將殘留物用制備HPLC純化得到 (3R,6R)-3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-l-[(lR)-l-(2-曱基-l,3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉 基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-l-曱基丙基]-2,5-哌嗪二酮(9mg)的無(wú)色固體。
HPLC Rt=2.8分鐘;m/z[M+H]^495'H麗R(CDCl3)S7.72(s,lH),7.26-7.15(m,4H),6.93(d,lH),6.30(s,lH), 4.18(d, 1H),4.06(dd, 1H),3.70-3.30(m,8H),3.17-3.10(m,3H)，2.98-2,86 (m, 1 H),2.81隱2.75(m, 1 H)，2.49(s,3H)， 1.69-1.60(m, 1 H)， 1.50-1.43(m, 1 H)， 1.05-0.95 (m,lH),0.80-0.75(m，6H)。
同樣地從中間體4和嗎啉制備
實(shí)例2
(311,610-3(2,3-二氫-舊-茚-2-基)-1-[(111)-1-(2-曱基-1,3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-l氧代乙基]-6-[(lR)-l-曱基丙基]々,5-哌嗪二酮 HPLC Rt=2.92分鐘;m/z[M+H]、495
實(shí)施例3
(3R,6R)-3-(2，3-二氫-lH-茚-2-基)-l-[(lR)-l-(2-曱基-1,3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(l S)-1 -曱基丙基]-2,5-哌嗪二酮
將(2R)-[(芐氧羰基)氨基](2，3-二氫-lH-茚-2-基)乙酸(35.84g,0.110mol)在 500mL圓底的燒瓶中用2，2,2-三氟乙醇(165mL)處理接著用曱醇(55ml)和三 乙胺(11.13g,15.33mL,0.110mmol)處理，將漿液攪拌3.5小時(shí)直到觀察到溶 解。然后將溶液加到另外燒瓶中的(D)-別異亮氨酸曱酯鹽酸鹽(20g，. 11 Omol) 中。將漿液攪拌直到觀察到溶解。然后加入2-曱基-4-曱酰噁唑 (12.24g,0.110mmol)隨后加入2-,氧基苯基異氰化物
(benzyloxyphenylisocynanide)(23.04g,0.110 mmol)。然后將暗褐色反應(yīng)混合物 在20 ~ 25。C攪拌24小時(shí)。然后將溶液通過(guò)減壓蒸餾濃縮到ca.l30mL體積。 將溶液用二氯曱烷(200mL)稀釋并用水洗滌(2 x 200mL)。然后將有^4目用 N-曱基吡咯烷酮(460mL)稀釋并且通過(guò)在40。C在真空下攪拌2小時(shí)除去二 氯曱烷。加入乙酸(46mL)隨后加入鈀碳催化劑(69.0g的10%Pdwt、 57%水、 Johnson Matthey類型87L)并且該混合物在氫瓶氬氣壓下(ballon pressure of hydrogen)快速攪拌2小時(shí)進(jìn)行氬化。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，通過(guò)乙酸乙 酯(960mL)洗滌并且用3。/。w/v氯化鈉水溶液(960mL)洗滌。然后將該雙相的 混合物過(guò)濾并將有片幾相分離并且用3% w/v氯化鈉水溶液(2 x 960mL)洗滌。 然后將有機(jī)溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋并且在大氣壓下通過(guò)蒸餾濃縮蒸 餾出385mL的溶劑。將濃縮溶液在20 - 25。C用l,l'-羰基二咪唑(21.46g,0.132mol)處理并且在20 ~ 25。C攪拌1小時(shí)然后用水(2卯mL)處理并 且在20 25。C快速地?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物靜置并且將乙酸乙酯層分離并 除去。將水相用乙酸乙酯(290mL)洗滌并將混合物靜置并將水相分離并通過(guò) 加入濃鹽酸(18mL)酸化到pHl-2。然后將水相萃取到乙酸乙酯(2卯mL然后 是145mL)中。然后將合并的乙酸乙酯溶液通過(guò)大氣壓下蒸餾濃縮到ca.93mL 體積。然后將溶液用四氫呋喃(62mL)稀釋并用三乙胺
(11.02g，15.20mL,0.109mol)處理并冷卻到-78。C。然后將溶液用三曱基乙酰氯 (4.81g,4.92mL,39.90mmol)處理并在-78。C攪拌7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用 嗎啉(15.82g,15.83mL,0.181mol)的四氫呋喃(23mL)溶液處理并在-78。C攪拌1 小時(shí)20分鐘，然后加溫到20~25°C。然后將溶液用乙酸乙酯(76mL)稀釋并 用飽和^碳酸氬鈉水溶液(2x 153mL)洗滌隨后用水(153mL)洗滌。然后將有才幾 溶液用乙酸乙酯(54mL)稀釋并在大氣壓下蒸餾至69mL體積。然后將溶液冷 卻到20-25。C,在該溫度點(diǎn)發(fā)生了標(biāo)題化合物的結(jié)晶。將漿液進(jìn)一步地冷 卻到0'C然后將標(biāo)題化合物通過(guò)過(guò)濾分離并吸入式干燥。生成8.92g。
制劑實(shí)施例
這些實(shí)施例說(shuō)明含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑的制備。
A.腸胃外的制劑 成分
本發(fā)明的化合物 lg 無(wú)水乙醇 5mL 丙二醇 25mL
含有0.9%氯化鈉的50mM乙酸中有5°/。 w/v 2-羥丙基卩環(huán)糊精，用氫 氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 4.0 適量(q.s.) 100 mL
將本發(fā)明的化合物分散在乙醇中并在加熱的幫助下溶于丙二醇。然后 在攪拌下加入水組分以提供10 mL的i.v.溶液?？蓪⑷芤和ㄟ^(guò)適當(dāng)手^殳如無(wú) 菌過(guò)濾或高壓滅菌法而滅菌。
這可通過(guò)推注或稀釋到包含例如生理鹽水的輸注袋中給藥。B.用于口服給藥的膠嚢劑
成分 ％wt./wt. 本發(fā)明的化合物 25.0 乳糖 74.5 硬脂酸鎂 0.5 將上述成分混合并分裝到硬膠嚢中，每個(gè)包含100mg。
C.用于口服給藥的片劑
成分 ％ wt./wt.
本發(fā)明的化合物 25.0
乳糖 35.0
淀粉 34.5
交4關(guān)聚乙烯吡咯烷酮 4.0
硬脂酸鎂 0.5
除硬脂酸鎂外將上述成分合并并混合。然后將硬脂酸鎂加入并且將制 劑混合。將制劑用合適的壓片機(jī)加工成片劑。
催產(chǎn)素拮抗劑活性的測(cè)定
整個(gè)分析使用的分析緩沖液50mMHEPES、 10mMMgCl2、 0.125mg/ml BSA、用KOH將pH調(diào)節(jié)到7.4。
在分析緩沖液中以0.3mg蛋白/ml的濃度制備hOT-CHO膜。將試驗(yàn)化 合物最初溶于DMSO(到10mM)中并在DMSO(Beckman Biomek FX)中稀釋。 將的化合物轉(zhuǎn)入使用Biomek FX.的黑色384測(cè)定板(NTJNC)中。將20^1 的 lnM BodipyTMR Oxytocin(Perkin Elmer)分析緩沖液加到所有孑L (Labsystems Multidrop)中，然后將20|_il的膜加到所有孑L(Multidrop)中。將 板在室溫孵育60分鐘。
極化強(qiáng)度在LJL Analyst (人Ex:535nm, tEii^580nM,入Dichroic二555nm)上 讀取。將數(shù)據(jù)代入4參數(shù)邏輯計(jì)算方程。Ki的估計(jì)值是以IC50/5計(jì)算的。
在上述試驗(yàn)中，本發(fā)明的實(shí)施例1和2的化合物分別具有9.0和8.2的 pKi值。本發(fā)明的化合物在治療活性劑量上基本上是無(wú)毒的。因此實(shí)施例1的
化合物已經(jīng)以30mg/kg的劑量給予大鼠7天并且沒(méi)有觀察到不良毒理學(xué)效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物其中R1是2-茚滿基，R2是1-甲基丙基，R3是2-甲基-1，3-噁唑-4-基并且R4和R5與其連接的氮原子一起表示嗎啉代。
2. (3R，6R)-3-(2，3-二氪-lH-茚-2-基)-l-[(lR)-l-(2-曱基-l，3-噁唑-4-基)_2-(4-嗎 啉基)-2-氧代 乙 基]-6-[(1 S)-1 - 甲 基 丙 基卜2， 5-哌嗪二 酮 。
3. (3R,6R)國(guó)3-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-l-[(lR)-l-(2-曱基-1，3-噁唑-4-基)-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-6-[(lR)-l-曱基丙基]-2，5-哌嗪二酮。
4. 藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式(l)的化合物及一種或多種 可藥用載體。
5. 如權(quán)利要求1所限定的式(l)的化合物在制備用于拮抗催產(chǎn)素對(duì)催產(chǎn) 素受體的作用的藥物中的用途。
6. 治療或預(yù)防通過(guò)催產(chǎn)素的作用介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給予 需要的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)的化合物。
7. 制備式(I)的化合物的方法，該方法包括 (a)將式(II)的化合物或其混合酐其中R,、 R2和R3具有權(quán)利要求1中定義的意義,在由羧酸或其混合酐與胺 制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)條件下，與NHR4Rs胺反應(yīng)，其中R4和Rs具有式(l)定義的 意義；(b)將式(III)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,、 R2和R3具有權(quán)利要求1定義的意義并且R6是2-羥苯基， 在適合的溶劑中與羰基雙咪唑或硫代羰基雙咪唑反應(yīng)，以及如此形成的產(chǎn) 物與NHR4Rs胺的后續(xù)反應(yīng)，其中R4和Rs具有式(I)中定義的意義。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的二酮哌嗪及其作為催產(chǎn)素拮抗劑的用途。具體地，本發(fā)明涉及式(1)的化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其在藥物中的用途，式(1)中R₁為2-茚滿基、R₂為1-甲基丙基、R₃為2-甲基-1，3-噁唑-4-基并且R₄和R₅與其連接的氮原子一起表示嗎啉代。
文檔編號(hào)A61K31/496GK101597282SQ200810108819
公開(kāi)日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者約翰·利德?tīng)?申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司