專利名稱：：用于口服或局部給藥的藥物組合物的制作方法用于口服或局部給藥的藥物組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?0813185.6的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及藥物制劑，其中包括低水溶性活性組分，例如治療活性的環(huán)孢菌素、紫杉烷二薛類(taxoides)和紫杉烷。環(huán)孢菌素為聚-N-甲基化單環(huán)十一肽，它是某些放線(fibrous)真菌、尤其是普通Tolypocladium和柱孢的次生代謝物產(chǎn)物。采用部分合成或特殊發(fā)酵方法可制得某些具有治療應(yīng)用價(jià)值的環(huán)孢菌素。環(huán)孢菌素(環(huán)孢菌素A)是第一個(gè)對(duì)淋巴細(xì)胞、尤其是T淋巴細(xì)胞具有選擇性免疫抑制作用的天然物質(zhì)。在4艮大程度上，它對(duì)免疫系統(tǒng)其他細(xì)胞的功能也有影響。在器官移植或骨髓移植時(shí)，可全身給予環(huán)孢菌素進(jìn)行治療。環(huán)孢菌素可用于治療多種具有炎性病因的自身免疫疾病并可用作抗寄生蟲(chóng)劑。某些沒(méi)有免疫抑制活性的環(huán)孢菌素對(duì)HIV-1病毒的復(fù)制有抑制作用，這可用于治療和預(yù)防AIDS或與AIDS相關(guān)的綜合征。環(huán)孢菌素類還包括可影響癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞抑制劑交叉抗藥性的化學(xué)調(diào)節(jié)劑。環(huán)孢菌素的生物利用度受其自身的特定性質(zhì)影響，一方面還受組合物和特定劑型的性能影響。環(huán)孢菌素的高度親脂性對(duì)含環(huán)孢菌素治療性組合物的制備有重要影響。典型地，這些活性物質(zhì)的水溶解度不超過(guò)25ng/ml，該值比機(jī)體所需的正常吸收水平約低100倍。環(huán)孢菌素在正-辛醇/水系統(tǒng)中的分配系數(shù)P證實(shí)其具有顯著的親脂性。有報(bào)道環(huán)孢菌素的logP=2.08-2.99。為了使環(huán)孢菌素制劑達(dá)到可接受的生物利用度，可采用粒子形態(tài)的M體系統(tǒng)，其特征在于包括親水相、疏7jc相和表面活性組分。所得分散體為典型的乳劑或光學(xué)透明的微乳。市售的口服用組合物如GB-A2015339、GB-A-2222770、GB-A-2270842和GB-A-2278780中描述的商品Sandimunn、Sandimunn-Neoral、Consupren、Implanta和Imusporin。也可對(duì)在先的系統(tǒng)加以改進(jìn)，例如除掉親水基并用脂肪酸的多元醇偏酯取代，其中多元醇如丙二醇、甘油或山梨醇，可參見(jiàn)GB-A-2228198中的描述。DE-A-4322826公開(kāi)了一種用于低水溶性藥物的載體系統(tǒng)，所述組合物含有脂肪酸聚甘油酯作為HLB值高于10的非離子表面活性劑的輔助表面活性劑，其中以三酰甘油為親脂性組分。GB-A-2248615公開(kāi)了含有環(huán)孢菌素的典型的0/W型微乳預(yù)濃縮物，所述制劑中的載體包括丙二醇、一-，二-和三-甘油酸酯混合物和親水性表面活性劑。按照生物藥劑學(xué)分類，環(huán)孢菌素菌素屬于第IV類，即其水溶性和生物利用度均較低(GLAmidon，藥物的生物藥劑學(xué)分類和國(guó)際藥物條例，CapsgelLibrary,Bornem1996年，15-30頁(yè))。紫杉烷二薛類化合物是從紫杉的某些林中分離出來(lái)的一類天然物質(zhì)。紫杉烷二萜類化合物可影響細(xì)胞有絲分裂而具有抗腫瘤效力。它們是二薛類物質(zhì)，為具有4元環(huán)氧丙烷(oxitanic)環(huán)的紫杉烷環(huán)，其(:13上具有酯側(cè)鏈。天然的紫杉醇及其半合成衍生物多西紫杉醇(docetaxel)可用于腫瘤的治療。紫杉烷的水溶性比環(huán)孢菌素低。制備后紫杉醇的水溶解度約為5jig/ml，然而標(biāo)準(zhǔn)制備的紫杉醇水合物，其平衡濃度的數(shù)量級(jí)較低(O.3-0.6ng/ml)。含聚甘油酰基酯的組合物在專利文獻(xiàn)已屬已知，例如W098/05309。該國(guó)際申請(qǐng)^^開(kāi)的藥物組合物包括活性組分環(huán)孢菌素和載體，所述載體由一種或多種脂肪酸的二-至十-甘油偏酯、偏五甘油-至十五-甘油酰基酯構(gòu)成。使用上述組合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備乳劑型分散體組合物，稀釋后的平均粒徑約為1-2nm。其粒子呈圖1所示的球形。然而，如何達(dá)到較高的生物利用度依然是一個(gè)問(wèn)題。同樣地，WO97/26003也公開(kāi)了聚甘油?；サ膽?yīng)用。除了上述聚甘油酯，所述載體還包括甘油一酰基酯和任選的anhydrohexosdimethyl衍生物和/或聚乙烯甘油。該制劑中還含有其他物質(zhì)以提高載體的穩(wěn)定性和尤其是適于局部應(yīng)用的脂氨基酸。這些組合物提供了含有球形粒子的微其他系統(tǒng)如微乳也應(yīng)用脂肪酸聚甘油酯。在EP-A-670715或EP-A-334777中，藥物或化妝品微乳或可形成微乳的組合物采用了脂肪酸聚甘油酯。如Lachman等在"工業(yè)藥劑學(xué)理論與實(shí)踐"，Lea&Febiger，費(fèi)城，1970年，463頁(yè)所定義的，微乳是0/W或W/0型的透明^t體，其g粒子的粒徑約為100-600埃。微乳中的分散粒子由^t介質(zhì)中分似目的納米?；蚰z束聚集體所構(gòu)成，其中分散粒子多為球形。同樣地，CZ-A-283516公開(kāi)了與7jc相接觸可形成易溶液晶的栽體，該栽體的一個(gè)組分為聚甘油?；?。按照該說(shuō)明書和其他專利(例如EP-A-314689或EP-A126751)，以易溶液晶系統(tǒng)為基礎(chǔ)的藥物組合物，對(duì)和有;的。^外，iiA胃腸道后在一體內(nèi)形成易溶液晶相的能力，與疏水性藥物組合物的高生物利用度也有關(guān)系。按照USP23關(guān)于環(huán)孢菌素改良膠嚢劑的描述(PharmaceopeialForum，24巻，3期，1998年，6155頁(yè))，服用的微乳進(jìn)入胃腸道后，形成預(yù)濃縮物形式的藥物組合物分散體，可提高環(huán)孢菌素的生物利用度。該方案指出，應(yīng)檢驗(yàn)這種組合物稀釋后是否形成了可在^t相中提供平均粒徑為50nm粒子的所述^ft體。幾個(gè)專利均對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了討論，但是均未教導(dǎo)使用高級(jí)脂肪酸的聚甘油酯。首先，本發(fā)明涉及提高經(jīng)口服或局部給藥的藥物制劑粘度的方法，其中包括合并以下物質(zhì)的步驟a)有效量的一種或多種疏水性活性組分；b)5-50%的一種或多種化合物，選自式(l)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR"CHOR-CH20-[CH2CHOR~GH20-]NCH2-CH0R~CH20R(1)其中n為4-13的整數(shù)和R為H或CO.，其中『為(:8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個(gè)R不是氫；c)5-50%的一種或多種化合物，選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH20-[CH2CHOR-CH20]NCH2-CHOR-CH2OR(2)其中n為0-10的整數(shù)和R-H或CO.R"，其中R"為(:8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個(gè)R不是氫；d)5-50。/。的一種或多種化合物，選自甘油三酯聚乙二醇酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質(zhì)時(shí)反應(yīng)的環(huán)氧乙烷的平均量為50-150摩爾，并且組分b)與d)的比例為0.1:1-10:1;其中上述百分比總和為100%;與未稀釋的組合物相比，所述制劑用1:1體積的7jc稀釋后其粘度至少增加5倍。在一個(gè)優(yōu)選制劑中，采用了最小量的賦形劑。這對(duì)生產(chǎn)成本和管理是有利的。優(yōu)選采用b)-e)的單一化合物。另一方面，本發(fā)明提供經(jīng)口服或局部給藥的藥物制劑，其中包括a)有效量的一種或多種疏水性活性組分；b)5-50°/。的一種或多種化合物，選自式(l)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR"CHOR"CH20"[CH2CHOR~CH20-]NCH2"CHOR"CH2OR(1)其中n為4-13的整數(shù)和R為H或CO.R',其中為Cm飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個(gè)R不是氫；c)5-50°/。的一種或多種化合物，選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH20-[CH2CH0R-CH20]NCH2-CHOR-CH2OR(2)其中n為0-10的整數(shù)和R-H或CO.R"，其中R"為C8—22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個(gè)R不是氫；(1)5-50%的一種或多種化合物，選自甘油三酯聚乙二醇酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質(zhì)時(shí)反應(yīng)的環(huán)氧乙烷的平均量為50-150摩爾，并且組分b)與d)的比例為0.1:1-10:1;其中上述百分比總和為100%;與未稀釋的組合物相比，所述制劑用1:1(體積)的水稀釋后其粘度至少增加5倍。本發(fā)明也提供采用上述制劑在制備適于IV類藥物的給藥劑型中的用途。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，口服既非液晶又非微乳的系統(tǒng)后，也能使環(huán)孢菌素和紫杉烷具有較高的生物利用度。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明并不形成乳劑類型的*體。出人意料地發(fā)現(xiàn)，混合不同相時(shí)所自發(fā)或幾乎自發(fā)形成的粒子是非球形的。另外，即使所形成粒子的粘度急劇增加，也未發(fā)現(xiàn)分子的各向異性現(xiàn)象。上述現(xiàn)象表明，本發(fā)明是凝膠樣特性粒子在水中的棘體。在本說(shuō)明書中，凝膠樣特性粒子可理解為在^t體中的其穩(wěn)定形狀或構(gòu)象是非球形的。非球形粒子至少具有兩個(gè)不同的垂直徑(perpendiculardimension),在本說(shuō)明書中，^乳(GEM)可理解為在7jc相中表現(xiàn)出^樣特性的粒子的^t體。皿乳的預(yù)濃縮物(PR0-GEM)，可理解為經(jīng)稀釋或與7jC相接觸后可形成凝膠乳的組合物。親水性凝膠化劑(gelator,可引起凝膠化的試劑)與親脂性膠凝劑相之間相互作用可形成凝膠粒子。該組合物中可含有某些組分，它參與微粒狀凝膠結(jié)構(gòu)的形成，并促進(jìn)在水性介質(zhì)中自動(dòng)形成分散體。其中還可含有抗氧劑和微生物穩(wěn)定劑、掩味劑、調(diào)節(jié)外觀或促進(jìn)組合物中活性組分溶解的組分。組合物中還可含有調(diào)節(jié)粘度的組分。本發(fā)明藥物組合物可用于制備生物藥劑學(xué)分類為IV型的活性物質(zhì)的制劑。這對(duì)于n和ni型活性物質(zhì)也有利。另一方面，本發(fā)明還提供經(jīng)口服或局部給藥的藥物制劑，其中包括;a)0.1-30.0%的一種或多種疏水性活性組分；b)0.1-60.0%的一種或多種凝膠化劑，選自聚甘油脂肪酸酯；c)0.1-60.0%的一種或多種膠凝化物質(zhì)(gel-creatingsubstances)，選自脂肪酸和/或不飽和脂肪醇的聚甘油酯；d)l.0-60.0%的一種或多種輔助皿化物質(zhì)，選自脂肪酸的聚乙二醇甘油酯、植物油的聚乙二醇甘油酯、脂肪酸的聚乙二醇酯、一-、二-和三-?；视偷囊?和二-聚乙二醇酯；e)5.0-30%的一種或多種C廠C4醇；其中上述百分比總和為100%;和所述制劑用水稀釋后可形成大小為0.2-500nm的多形性(polymorphous)^^粒子^t體。除非另有所指，本發(fā)明說(shuō)明書中的百分率和含量均以重量表示。在一個(gè)優(yōu)選制劑中，a:c和/或a:e的比例為0.001:1-10:1。與粒子通常為球形的液-液乳劑不同的是，本發(fā)明大部分、例如半數(shù)以上的粒子為非球形，例如橢圓形、柱形或線形。優(yōu)選50%以上的粒子為長(zhǎng)度兩倍于寬度的細(xì)長(zhǎng)型。本發(fā)明制劑粒子的中間大小為1-100Mm、優(yōu)選5-20jum。其中可含有大小高達(dá)10卩m或更大例如20-50pm的個(gè)別粒子。采用混合可制得本發(fā)明制劑，例如體外手工攪拌或振蕩。服用前與水、奶或其他飲料混合可形成液體制劑。高速攪拌雖然少用，但特別適于制備較小粒徑例如約200nm的制劑。置于例如膠嚢劑劑型中的凝膠乳預(yù)濃縮物，在胃腸道中可與水相混合。胃腸道中足夠的剪切力可形成本發(fā)明多形性粒子。本發(fā)明藥物組合物的特征在于與未稀釋的組合物相比，所述制劑用約l:5-1:100(組合物7jc相)的水相稀釋后，可形成粒子平均粒徑0.2-500pm的體。該M體可稱為凝膠乳(GEM)。凝膠乳預(yù)濃縮物(PRO-GEM)可以預(yù)濃縮物形式或以單劑量劑型如膠嚢劑形式給藥。組分a)包括在常規(guī)制劑中水溶性和生物利用度較低的生物活性組分。按照這種生物藥劑學(xué)分類，這些物質(zhì)為2和4類低水溶性物質(zhì)。這些物質(zhì)包括免疫抑制劑、抗腫瘤化學(xué)治療劑、影響糖類代謝的物質(zhì)、肽和類脂、影響鈣通道的試劑、非甾類antiflogistics和維生素。免疫抑制劑為疏水性化合物，包括N-甲基化的11環(huán)肽.優(yōu)選采用環(huán)孢菌素類，尤其是環(huán)孢菌素(即環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素A)、[Nvar-環(huán)孢菌素(環(huán)孢菌素G)和[Melle]4-環(huán)孢菌素。也可采用非免疫抑制性環(huán)孢菌素類，例如[3'ketoMBmtr-[Vair-環(huán)孢菌素。不同藥典對(duì)這些混合物名稱的拼法不同。在本發(fā)明說(shuō)明書中，所述化合物及其衍生物指環(huán)孢菌素。也可采用其他非免疫抑制劑，例如革蘭氏陽(yáng)性鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯(雷怕霉素、tacrolimus)及其衍生物?？鼓[瘤的化學(xué)治療劑包括紫杉烷類，優(yōu)選為多西紫杉醇或紫杉醇.適于本發(fā)明的其他生物活性組分選自雙氯芬酸、布洛芬、硝苯地平、曲安奈德、生育酚等。本發(fā)明組合物可含有30%的活性組分。凝膠化劑組分b)選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯CH2OR"CHOR-CH20"[CH2CHOR-CH20~]NCH2~CHOR-CH2OR(1)其中n為4-13的整數(shù)和R為H或C0.R1，其中t為(^-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個(gè)R不是氫。組分b)優(yōu)選為中等或長(zhǎng)鏈脂肪酸的聚甘油酯和偏酯，優(yōu)選其HLB值不低于10。一般，采用相應(yīng)的脂肪酸對(duì)聚甘油進(jìn)行偏-或完全酯化作用，或?qū)哂芯鄹视偷闹参镉瓦M(jìn)行反式酯化，可制得聚甘油脂肪酸酯。每種聚甘油單酯間用其皂化數(shù)目區(qū)別。羥基數(shù)目是聚合的程度的最佳指示。HLB值高于約10的聚甘油酯為親水性的。HLB值低于約9聚甘油酯為親脂性的。適宜的組分b)包括名稱(INCI)聚甘油-6-—月桂酸酯614.5聚甘油-10-—月桂酸酯1015,5聚甘油-10-—豆蔻酸酯1014.0聚甘油-10-—硬脂酸酯1012.0聚甘油-10---二油酸酯1011.0聚甘油-10-二異硬脂酸酯1010.0聚甘油一6_一豆蔻酸酯611.0聚甘油-8-—油酸酯811.0聚甘油-10-—油酸酯1012.0上述聚甘油可購(gòu)自Nikko化學(xué)公司的NIKKOL、Durkee食品公司的SANT0NE和Th.Goldschmidt/>司的IS0LAN或Abitec公司的CAPR0L。市售聚甘油酯可為主要含有上述列舉酯的混合物或具有相同特性如羥基值的酯的混合物。本發(fā)明所用的聚甘油酯組分b)和c)優(yōu)選符合下述純度標(biāo)準(zhǔn)最高酸值-6;最高重金屬含量=10ppm;最高水含量-2%;脂肪酸鈉鹽的最高含量-2%(如硬脂酸鈉計(jì)鹽)；最高總灰分-1%。凝膠化劑b)優(yōu)選選自C12—22飽和、不飽和或幾基化脂肪酸的聚甘油酯，其中脂肪酸選自豆蔻酸酯、月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、亞油酸酯和亞麻酸酯(linolate)。尤其優(yōu)選為(:16-22的酸。最優(yōu)選的(:16-18為硬脂酸酯、油酸酯、月桂酸酯、亞油酸酯和亞麻酸酯。也可采用其混合物。最優(yōu)選為油酸酯或其混合物。其中N-1的上述酸的三甘油基酯特別適宜、尤其適于環(huán)孢菌素制劑。膠凝化物質(zhì)組分c)選自脂肪酸和/或不飽和脂肪醇的聚甘油酯，優(yōu)選式(2)的聚甘油酯CH2OR-CHOR-CH20-[CH2CHOR-CH20]NCH2-CHOR-CH2OR(2)其中n為0-10的整數(shù)和R=H或CO.R"，其中R"為(:8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個(gè)R不是氫。組分c)優(yōu)選為脂肪酸和/或脂肪醇的聚甘油酯和偏酯。優(yōu)選組分c)的HLB值不大于9。適宜的組分c)包括名稱(INCI)甘油單位數(shù)目HLB值聚甘油-3-—油酸酯36.5聚甘油-6-二油酸酯68.5聚甘油-10-四油酸酯106.2聚甘油-10-十油酸酯103.5聚甘油-2-—硬脂酸酯25.0聚甘油-10-戊硬脂酸酯103.5上述聚甘油酯可購(gòu)自Nikko化學(xué)公司的NIKK0L;或Abitec/>司CAPR0L。本發(fā)明組分c)優(yōu)選包括膠凝化物質(zhì)，它選自脂肪酸和/或不飽和脂肪醇、尤其是(V22不飽脂肪醇的聚甘油酯。優(yōu)選采用符合以下純度標(biāo)準(zhǔn)的示例油醇(9-十八烯-l-醇)分子量-268,49;折光率=1，458-1，460;酸值<1;羥基數(shù)-205-215;雞-85-95。優(yōu)選膠凝化組分c)選自Cw飽和、不飽和或羥基化脂肪酸的聚甘油酯，其中脂肪酸選自豆蔻酸酯、月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、亞油酸酯和亞麻酸酯。尤其優(yōu)選為C8—18、更優(yōu)選為Cw6酸，包括月桂酸酯、油酸酯和豆蔻酸酯。也可釆用其混合物。最優(yōu)選為油酸酯。其中N=8的上述酸的聚甘油-10-酯特別適宜，尤其適于環(huán)孢菌素制劑。輔助凝膠化組分d)可選自脂肪酸的聚乙二醇甘油酯，包括Cm飽和、或不飽脂肪酸的聚乙二醇甘油酯。尤其優(yōu)選為聚乙二醇甘油的植物油例如氫化或非氫化蓖麻油、杏仁油或玉米油酯。釆用不同量的環(huán)氧乙烷和適宜類型的油類，于已知條件下可制得上述物質(zhì)。尤其優(yōu)選特征為參與反應(yīng)的環(huán)氧乙烷摩爾數(shù)(l+m+n+x+y+Z)和HLB值的下述物質(zhì)。聚乙二醇(1540)蓖麻油酸甘油酯聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油酸甘油酯聚乙二醇(2200)氫化蓖麻油酸甘油酯聚乙二醇(2640)氫化蓖麻油酸甘油酉旨聚乙二醇(3520)氫化蓖麻油酸甘(l+m+n+x+y+z)HLB值3512-144012.5-165013,56014.58015油酉旨聚乙二醇(4400)氫化蕙麻油酸甘10016.5油酯聚乙二醇(2640)杏仁油酸甘油酯6015聚乙二醇(2640)玉米油酸甘油酯6015上述物質(zhì)的物理和化學(xué)M為酸值<2;羥基數(shù)=40-60;珙值<1*;皂化值-40-70;含水量<3%;(*-聚乙二醇(1540)荒麻油酸甘油酯=28-32)。上述物質(zhì)為市售產(chǎn)品如Cremophor、Nikkol、Simulsol、Mapeg、Crovol。也優(yōu)選采用一-、二-和三酰甘油的一-和二-聚乙二醇酯混合物，如Gelucire,尤其是Gelucire50/13和44/14。優(yōu)選其物化參數(shù)為酸值<2，00;皂化值=65-95;碟值<2;羥基數(shù)-36-56;過(guò)氧化值〈6;堿性雜質(zhì)<80ppm;游離甘油<3,00%。優(yōu)選用作化合物d)的其他組合物為脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇(660)-12-鞋硬脂酸酯，其商品名為SolutolHS15,其酸值<1;含水量<0.5%;皂化值-53-63和羥基數(shù)=90-110。組合物中組分d)的含量通常為1-60%，優(yōu)選為5-50°/。和最優(yōu)選為15-50%和最優(yōu)選為15-40%。組分e)選自C廠G鏈烷醇，優(yōu)選為藥典標(biāo)準(zhǔn)的乙醇。其他鏈烷醇包括丙烯醇和丁烯醇(buterol)的異構(gòu)體。也可采用混合物。局部施用時(shí)優(yōu)選采用丙基-2-醇或2-甲基-l-丙醇。適用于本發(fā)明組合物的其他賦形劑包括對(duì)制劑的物化和微生物穩(wěn)定性(例如抗氧劑，抗菌添加劑如生育酚、尼泊金甲酯)、感官性能(例如含天然或類似天然芳香的矯味劑)或物理加工性質(zhì)(例如粘度或熔點(diǎn))有影響的物質(zhì)?？蛇x自水或其他藥用溶劑、選自如纖維素、殼聚糖、藻酸鹽或polycarbophile等衍生物的親水膠體。含凝膠預(yù)濃縮物的組合物，其特征在于當(dāng)施用到水性介質(zhì)后可分散成具有凝膠特性的顆粒，所述顆粒主要為不規(guī)則形狀的粒子。該組合物的較高生物利用度與其生物粘附性有關(guān)。其中的顆粒由于具有雙親性而不易聚集合并，可均勻地^t于水性介質(zhì)中。與親脂性表面接觸時(shí)，所述顆粒借助于其粘度和粘合力而富集在表面上，可提供足夠的濃度梯度使藥物能夠透過(guò)膜。結(jié)合下述附圖，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的非限定描述圖1為WO98/05309^t體的顯微照片；圖2為本發(fā)明*體的顯微照片；圖3為實(shí)施例6中環(huán)孢菌素的血藥濃度曲線；和圖4-8為本發(fā)明其他M體的顯微照片將組分a)、e)和c)混合?；旌衔飫蚧粱钚越M分溶解。然后，加入組分b)、d)和其他輔劑。完全勻化后，于惰性氣氛下，用孔隙率為0.2-5.0iam的疏水膜GVHP(Millipore)，將所得溶液過(guò)濾到不透氣容器中。使用時(shí)，可在惰性氣氛下將濾液"配有不透氣塞子的50ml瓶中。實(shí)施例1經(jīng)口服或局部施用的含環(huán)孢霉素溶液采用了下述組分。a)環(huán)孢菌素Ab)聚甘油-10---二油酸酯c)油醇d)聚乙二醇(1760)氬化IL^油酸甘油酯e)乙醇f)D-oc-生育酚3600g7200g7200g14400g4000g180g實(shí)施例2細(xì)長(zhǎng)形0號(hào)硬明皿囊釆用了下述組分。a)環(huán)孢菌素A50.Omgb)聚甘油-10-—油酸酯100.Omgc)聚甘油-3-—油酸酯15.0mgd)聚乙二醇(2640)氬化絲油酸甘油酯140.Omge)乙醇80.0mg按實(shí)施例l方法，制備硬明皿嚢填充物，然后填入"EO(細(xì)長(zhǎng)行O號(hào))"硬明皿嚢中。實(shí)施例3經(jīng)口服施用的含環(huán)孢霉素溶液采用了下述組分。a)環(huán)孢菌素5.00gb)聚甘油(10)油酸酯9.50gc)聚甘油(3)油酸酯15.50gd)POE(40)氫化荒麻油14.00g(聚乙二醇(1760)氫化lt^油酸甘油酯)e)無(wú)水乙醇6.00g按實(shí)施例1方法，將組分混合、勻化至活性組分溶解，過(guò)濾后^X配有不透氣塞子的50ml瓶中，提供劑量100mg/ml的口服溶液。實(shí)施例4軟明皿囊采用了下述組分。a)環(huán)孢菌素lOO，OOmgb)聚甘油(10)油酸酯210，OOmgc)聚甘油(3)油酸酯350，OOmgd)POE(40)氬化蓖麻油315，OOmge)乙醇135，OOmg按實(shí)施例1方法，制備軟明皿嚢填充物。混合凈化水、甘油、山梨醇和明膠，制備明膠膠嚢。均化溶液，加入著色劑，按常規(guī)方法制得100mg劑量的膠嚢劑。實(shí)施例5長(zhǎng)圓形20號(hào)軟明皿囊采用了下述組分。a)環(huán)孢菌素A100.Omgb)聚甘油-6-—月桂酸酯120.Omgc)聚甘油-10-四油酸酯410.0mgd)Gelucire50/13300.0mge)乙醇170.0mg按實(shí)施例1方法，制備軟明皿嚢填充物。將填充物過(guò)濾到過(guò)配有不透氣塞子的20升不銹鋼容器中。填充物的過(guò)濾及包囊操作應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行。采用標(biāo)準(zhǔn)型明膠混合物，用常規(guī)方法包囊。實(shí)施例63號(hào)石更HPMC膠囊(ShionogiQualicaps)a)b)c)d)e)采用了下述組分。環(huán)孢菌素A聚甘油-lO-豆蔻酸酯聚甘油-10-戊硬脂酸酯聚乙二醇(2640)杏仁油酸甘油酯乙醇25.Omg50.Omg70.0mg75.Omg30.Omg將組分a)、e)和b)混合?；旌衔锛訜岬?0-50匸并均化至組分a)溶解。然后加入組分d)。最后加入組分c)。混合物連續(xù)混合。制備過(guò)程混合物的溫度不要超過(guò)60X:。至所有組分完全溶解、均化后，用預(yù)濾器過(guò)濾產(chǎn)物，3號(hào)硬明皿嚢(例如Syntapharin公司提供)中。用1:20(產(chǎn)品7jc)的水，稀釋W(xué)098/05309實(shí)施例l及本發(fā)明實(shí)施例1公開(kāi)的預(yù)濃縮物，并于25士1"C下，用實(shí)驗(yàn)室用震蕩器(IKAHS-B20)10分鐘。用連有光學(xué)顯微鏡的COHU照相機(jī)拍攝^t樣品照片。用LUCIA(Laboratory成^/>司)軟件分析照片。圖1為WO98/05309乳劑型M體的顯微照片。圖2為本發(fā)明由預(yù)濃縮物形成的凝膠乳*體的顯微照片。對(duì)含有凝膠乳預(yù)濃縮物的藥用產(chǎn)品的生物利用度評(píng)估將實(shí)施例1組合物與市售的微乳產(chǎn)品Neoral逸口服液比較。臨M用的實(shí)施例組合物和Neoral@口服液分別記為L(zhǎng)363和L352。采用雙階段試驗(yàn)，5只beagle犬分別給予100mg的單劑量環(huán)孢菌素，然后進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)比較。體重為9-15kg的12-36月齡雄性犬飼以300g/天的標(biāo)準(zhǔn)粒狀食物，期間自由進(jìn)水。禁食18小時(shí)后給予待試產(chǎn)品。于笫實(shí)施例7凝膠乳造影實(shí)施例80、1、2、3、5、8、12和24小時(shí)，從前臂靜脈采集血樣。血樣用^酮穩(wěn)定化處理，并保存在冰箱中，供非專屬性放射免疫分析。圖3為以環(huán)孢菌素A平均血藥濃度表示的平均生物利用度比較結(jié)果。該結(jié)果清楚地表明，與可形成粒徑約100nm的微乳產(chǎn)品相比，用7jc稀釋后可形成平均粒徑為0.2-500jLim非-球形粒子tHt體的凝膠乳預(yù)濃縮物的生物利用度相同或更高。實(shí)施例9含有紫杉醇軟明皿囊的填充物:采用了下述組分。a)紫杉醇78.75mgb)聚甘油-10---二油酸酯205,OOmgc)聚甘油-3-—油酸酯129.50mgc)油醇205.OOmgd)聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油酸甘油酯302.00mge)乙醇129,50mg實(shí)施例10軟明膠膠囊組合物:采用了下述組分。a)紫杉醇78.75mga)[3'ketoMBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素52.50mgb)聚甘油-10---二油酸酯187.50mgc)油醇187.50mgc)聚甘油一3—一油酸酯112.50mgd)聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油酸甘油酯302.00mge)乙醇129.50mg實(shí)施例11含有硝苯地平軟明皿囊的填充物采用了下述組分。a)硝苯地平20.OOmgb)聚甘油-10——二油酸酯205.OOmgc)聚甘油-3-一油酸酯129.50mgc)油醇205.OOmgd)聚乙二醇(1760)氬化蓖麻油酸甘油酯302.OOmge)乙醇129.50mg實(shí)施例12-17表1列出了用以示例說(shuō)明本發(fā)明的其他實(shí)施例，其制備方法同實(shí)施例1。表1_<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例10-17采用了以下原材料:A-環(huán)孢菌素AB-聚甘油-10---二油酸酯(一-與二油酸酯的混合物)d-油醇C2-聚甘油-3-—油酸酯D-聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油酸甘油酯E-乙醇實(shí)施例18對(duì)生物利用度和顆粒粒度分布的評(píng)估采用12個(gè)健康志愿者，比較均含有100mg環(huán)孢菌素的兩種制劑(制劑A-GEM101和制劑B-GEM304)的生物利用度。給予受試者100mg含有1-150jLimNoreal@^:體的膠囊(制劑C)。觀察這種新穎的給藥系統(tǒng)，并對(duì)粒度分布進(jìn)行精確評(píng)估。經(jīng)觀察確定這種新穎的給藥系統(tǒng)為GEM(皿乳)。含有環(huán)孢菌素的膠囊的填充物組合物制劑A-GEM101:a)環(huán)孢菌素A1020gb)聚甘油-10-—油酸酯2040gc)聚甘油-3-—油酸酯3380gd)聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油酸甘油酯3000ge)乙醇1300g制劑B-GEM304:a)環(huán)孢菌素A1020gb)聚甘油-10-—油酸酯2630gc)聚甘油-3-—油酸酯1580gc)油醇1105gd)聚乙二醇(1760)氫化lt^油酸甘油酯2450ge)乙醇1300g粒度分布采用MastersizerMicro,2.18型(Malvern儀器/>司)評(píng)估種新穎的GEM制劑的粒度分布。從制劑A(GEM101)和制劑B(304)的粒度分布直方圖可推斷出，制劑A(分別B)的有效直徑為92.05pm(36.23|um)。生物等效性研究方案試驗(yàn)釆用公開(kāi)標(biāo)簽的隨機(jī)3周期交叉試驗(yàn)方案，選用12個(gè)健康的白種志愿者，年齡為18-45歲和體重±10%他們的理想體重。于禁食狀態(tài)下，隨機(jī)順序給予口服單劑量的待試藥物和參照藥物。每一劑量均含200mg環(huán)孢菌素(兩個(gè)100mg的膠嚢)。治療中的清除期至少為7天，在每一試驗(yàn)期內(nèi)，分別于給藥前，及給藥后的第20、40、60分鐘和第1.5、2、2.5、3、4、5、6、，8、12、24小時(shí)采集14個(gè)血樣。監(jiān)測(cè)整個(gè)研究過(guò)程中的副作用。從肘前靜脈來(lái)釭并收到涂有EDTA的塑料管(SarstedtMonovettes)中。上述樣品需深度冷凍(-2010。采用專屬放射免疫分析測(cè)定環(huán)孢菌素全血濃度。AUC(。—)和C隨定義為生物利用度評(píng)估的初級(jí)變量。AUC(?！猼)、Tmax、T"2為二級(jí)變量。從本發(fā)明化合物的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)，應(yīng)用非隔室分析TopFit2.0，計(jì)算出每一個(gè)體數(shù)據(jù)的藥動(dòng)學(xué)M。從測(cè)得的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，可直接推出C皿和T,。對(duì)血藥濃度-時(shí)間曲線的末端部進(jìn)行對(duì)數(shù)-線性最小二乘回歸，可求得消除速率常數(shù)(kel)。對(duì)零時(shí)至最后可測(cè)出血藥濃度的時(shí)間點(diǎn)(t)進(jìn)行線性梯形法計(jì)算，可求得血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC(。-t))。終濃度除以消除速率常數(shù)得到外推到無(wú)限時(shí)的面積(AUC(。-t)，AUC(。屮)。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)一覽表:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例19不同制劑的造影本發(fā)明制劑M后可獲得不同形態(tài)的粒子。以下組合物經(jīng)稀釋可形成多形凝膠粒子^t體。造影方法如實(shí)施例5。對(duì)實(shí)施例18的制劑A和B進(jìn)行造影。采用不同分散技術(shù)和對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)求平均值，可使顆粒大小的實(shí)測(cè)值與觀測(cè)值間產(chǎn)生偏差(MastersizerMicro:實(shí)施例18)。用MastersizerMicro測(cè)量的樣品采用高速混合器連續(xù)混合，用光學(xué)顯微鏡觀察的樣品在置于光學(xué)顯微鏡前需經(jīng)手工溫和地?fù)u蕩。對(duì)以下制劑也進(jìn)行了觀察和造影制劑Ca)環(huán)孢菌素A9.5%b)聚甘油-10-—油酸酯40.0%c)聚甘油-3-異硬脂酸酯10.0%d)聚乙二醇(1760)氬化狄油酸甘油酯28.0%e)乙醇12.5%制劑Da)環(huán)孢菌素A10.0%b)聚甘油-IO-一月桂酸酯10.0%c)聚甘油-3-油酸酯40.0%d)聚乙二醇(1760)氬化絲油酸計(jì)油酯28.0%e)乙醇12.0%制劑Ea)環(huán)孢菌素A10.0%b)聚甘油-10-—月桂酸酯27.0°/。c)聚甘油-3-七油酸酯31.0%d)聚乙二醇(1760)氬化絲油酸甘油酯20.0%e)乙醇12.0%實(shí)施例20對(duì)形成皿相的粘度的評(píng)估本發(fā)明組合物在與水或水性溶液接觸時(shí)其粘度增加。該特征對(duì)于確保制劑中活性物質(zhì)具有較高生物利用度是非常重要的。我們對(duì)實(shí)施例18和19的組合物進(jìn)行了粘度試驗(yàn)評(píng)估。于恒定條件下(溫度-30n,spindleSC4-27,超級(jí)恒溫器BrookfieldTC500，Rheocalc程序，1.3版)，采用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)BrookfieldDV-III,研究待試組合物的流變學(xué)特性。采用標(biāo)準(zhǔn)稀釋，比較形成凝膠相的能力。每一樣品均用1:l體積的水稀釋。采用上/下對(duì)稱性流變程序分析稀釋樣品的粘度。所有稀釋樣品均為非牛頓流體。未稀釋樣品具有標(biāo)準(zhǔn)(牛頓)流體特征。于相同剪切速率進(jìn)行樣品比較。結(jié)果見(jiàn)下表恒定剪切速率-1.70秒—1時(shí)的流變參量:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>由以上可以推斷出該新型系統(tǒng)與水或水性溶液接觸后，其粘度至少增加5倍。這種粘度的增加，對(duì)新生相的粘合力有積極的影響，并因此而提高生物利用度。權(quán)利要求1.一種經(jīng)口服或局部給藥的藥物制劑，其中包括a)0.1-30.0％的一種或多種選自環(huán)孢菌素類、紫杉烷類和硝苯地平的疏水性活性組分；b)0.1-60.0％的一種或多種凝膠化劑，其選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR(1)其中n為4-13的整數(shù)和R為H或COR′，其中R′為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且其中至少有一個(gè)R基不是氫；具有不低于10的HLB值；c)0.1-60.0％的一種或多種膠凝化物質(zhì)，其選自式(2)脂肪酸CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]nCH2-CHOR-CH2OR(2)其中n為0-10的整數(shù)，R為H或COR″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且其中至少一個(gè)R基不是氫，油酸3-聚甘油酯除外，且其具有不大于9的HLB值；HLB值不大于9的不飽和脂肪醇；和其混合物的聚甘油酯，d)1.0-60.0％的一種或多種共膠凝劑，其選自甘油三酯聚乙二醇甘油酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質(zhì)時(shí)反應(yīng)的環(huán)氧乙烷的平均量為50-150摩爾，并且組分b)與d)的比例為0.1∶1-10∶1；e)5.0-30％的乙醇；其中上述百分比的總和為100％。2.如權(quán)利要求1的藥物制劑，其中a:c、a:eora:c和a:e的比例為0.001:1-10:1。3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中R'為C16-18的飽和或不飽和烷基。4.如權(quán)利要求3的制劑，其中R選自油酸酯、亞油酸酯、硬脂酸酯、亞麻酸酯及其混合物。5.如權(quán)利要求4的制劑，其中組分b)選自脂肪酸的聚甘油-10-酯。6.如權(quán)利要求5的制劑，其中R〃為(Vu的飽和或不飽和烷基。7.如權(quán)利要求6的制劑，其中R選自油酸酯、亞油酸酯、硬脂酸酯、亞麻酸酯或其混合物。8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制劑，其中組分d)是聚乙二醇甘醇?xì)浠吐橛汀?.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的制劑，其中組分b)選自油酸的聚甘油-10-酯；和組分d)為聚乙二醇(1760)甘油氫化蓖麻油。10.如權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)的制劑，其中組分a)選自環(huán)孢菌素，特別是環(huán)孢菌素A，環(huán)孢菌素D或環(huán)孢菌素G，其中組分a:c+e的比例為1.001:l-l.5:1。11.如前i^5L利要求l-10任一項(xiàng)的制劑，還包括至少一種賦形劑。12.—種藥物劑型，其包括含有如前id^利要求1-ll任一項(xiàng)制劑的明IO^嚢劑。全文摘要一種經(jīng)口服或局部給藥的藥物制劑，其中包括a)0.1-30.0％的一種或多種選自環(huán)孢菌素類、紫杉烷類和硝苯地平的疏水性活性組分；b)0.1-60.0％的一種或多種凝膠化劑，其選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯，CH₂OR-CHOR-CH₂O-[CH₂CHOR-CH₂O-]_nCH₂-CHOR-CH₂OR(1)；c)0.1-60.0％的一種或多種膠凝化物質(zhì)，其選自式(2)脂肪酸CH₂OR-CHOR-CH₂O-[CH₂CHOR-CH₂O]_nCH₂-CHOR-CH₂OR(2)。其具有不大于9的HLB值；HLB值不大于9的不飽和脂肪醇；和其混合物的聚甘油酯，d)1.0-60.0％的一種或多種共膠凝劑；e)5.0-30％的乙醇；其中上述百分比的總和為100％，各組中基團(tuán)和符號(hào)的含義見(jiàn)說(shuō)明書。文檔編號(hào)A61K31/122GK101406453SQ20081010943公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2000年8月17日優(yōu)先權(quán)日1999年8月17日發(fā)明者A·杰戈羅夫,A·維拉那,J·斯圖啻利克,M·斯圖啻利克,T·安德雷塞克,V·瑪薩申請(qǐng)人:伊瓦克斯藥物公司