專利名稱：氰基丙烯酸乙二醇酯在制備藥物載體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氰基丙烯酸乙二醇酯的用途。
背景技術(shù)：
納米控釋系統(tǒng)作為藥物和基因載體，可以克服生物大分子藥物半衰期短、易受酶解和 難以通過生物屏障等缺點(diǎn)，使臨床應(yīng)用成為可能。納米載體還具有在靶部位控制釋放、減 少藥物用量、增強(qiáng)藥物療效并降低藥物毒性的優(yōu)點(diǎn)。此外，很多有效的藥物由于溶解性 的原因而不能用傳統(tǒng)制劑和常規(guī)途徑用藥，而納米控釋系統(tǒng)可為解決這一問題提供一個 有效的解決途徑。納米載體經(jīng)過合理的設(shè)計(jì)和修飾，進(jìn)入人體內(nèi)可以有效地減少人體網(wǎng) 狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)巨噬細(xì)胞的吞噬，它能穿越細(xì)胞間隙，可通過人體最小的毛細(xì)血管并被 細(xì)胞組織吸收，而不會造成血管堵塞，用于皮下注射時有利于藥物集中于注射部位，并 使藥物長期穩(wěn)定的釋放；此外由于納米載體的超微小體積，因而可以通過細(xì)胞對納米粒 子的吞噬作用而增加寡核苷酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的數(shù)量，同時增加其在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性，因而 納米控釋系統(tǒng)有望成為基因和藥物治療的理想載體。
制備納米控釋系統(tǒng)的載體材料包括非生物降解性聚合物材料、可生物降解的聚合物 材料和天然大分子體系，其中以合成的可生物降解的聚合物體系和天然的大分子體系為 主。最常用的人工合成的生物可降解材料主要是聚乳酸一聚乙醇酸共聚物和聚氰基丙烯 酸酯類材料，它們在體內(nèi)通過碳鏈的水解作用而降解，降解產(chǎn)物對人體基本無毒性。
氰基丙烯酸酯最初的研究起于1977年，它是一類具有很強(qiáng)反應(yīng)活性的單體，在各種 介質(zhì)中(包括血液和體液環(huán)境)都很容易發(fā)生聚合，是國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的生物粘附劑， 該類材料具有很好的生物相容性，可生物降解等特點(diǎn)。國內(nèi)外很多的研究選擇聚氰基丙 烯酸垸基酯類為藥物載體，尤其是運(yùn)載藥物透過血腦屏障的研究大多集中聚氰基丙烯酸 酯類材料上。該類材料作為藥物載體，除具有可緩釋藥物，降低藥物毒性，防止藥物降 解，延長藥物半衰期的一般特征外，還具有增強(qiáng)藥物對生物膜的穿透能力的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。 此外，聚氰基丙烯酸酯類材料還具有很好的血管粘附性。聚氰基丙烯酸酯類材料降解產(chǎn) 物為水溶性的聚氰基丙烯酸，它不儲存于組織內(nèi)，而從尿中排泄，因而對人體的危害較 小。但目甜研究使用的聚氰基丙烯酸酯，其聚合過程較難控制，重現(xiàn)性較差，在降解過 程中生成醛類化合物，應(yīng)用于人體會導(dǎo)致一定程度的刺激作用，影響人們對其的接受， 因而限制其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。所以制備聚和行為穩(wěn)定，均一可控的生物相容性更好的 聚氰基丙烯酸酯顯得非常重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供氰基丙烯酸乙二醇酯在制備藥物載體 的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下 氰基丙烯酸乙二醇酯在制備藥物載體的應(yīng)用。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
氰基丙烯酸乙二醇酯是一種新型的可降解生物醫(yī)用材料，降解產(chǎn)物乙二醇對人體無 毒無害，刺激性小。氰基丙烯酸乙二醇酯也可以用做醫(yī)用粘合劑，同時也是一種優(yōu)良的 藥物載體。
載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束的粒徑小，比血紅細(xì)胞還小許多，可在血液中自 由運(yùn)行，具有穿過耙組織內(nèi)皮細(xì)胞的能力，可被細(xì)胞攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，將所包含的藥物在 細(xì)胞和/或亞細(xì)胞水平釋放，大大提高藥物療效。
圖1為載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束透射電鏡結(jié)果；
圖2為載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束治療津白純系小鼠乳腺癌的效果照 片。(圖中后三只顯示載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束不同劑量組有效的抑 制小鼠腫瘤的生長，尤其是最后一只用高劑量組幾乎完全控制腫瘤生長。)
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一歩的說明。
氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下歩驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將l質(zhì)量份的 氰基乙酸乙酯和1.5質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.01質(zhì)量份的鈦酸四丁酯為催化劑，混 合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在120-125。C進(jìn)行酯交換反應(yīng)5小時，生成氰基乙酸乙 二醇酯；(2)在壓力為0. l隱Hg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入1. 5質(zhì)量份的多 聚甲醛，加入0.01質(zhì)量份的六氫吡啶為催化劑，回流5小時，加入0.01質(zhì)量份的鄰苯二 甲酸二辛酯、0. 01質(zhì)量份的對苯二酚和0. 01質(zhì)量份的五氧化二磷，在0. lmmHg蒸餾后收 集產(chǎn)物，經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜分析，該產(chǎn)物即是氰基丙烯酸乙二醇酯。氰基丙 烯酸乙二醇酯具有如下結(jié)構(gòu)
本發(fā)明制備的聚氰基丙烯酸乙二醇酯能夠在體內(nèi)生物降解，降解產(chǎn)物無毒無害，是 一種優(yōu)良的藥物載體，是丌發(fā)低水溶性藥物納米制劑的優(yōu)良輔料。這類聚合物具有兩親 性，在水中能夠自組裝成穩(wěn)定的納米粒子或膠束，粒徑在20-1000nm，包裹紫杉醇，阿霉 素，雷帕霉素等非水溶性的藥物，可形成水分散性的納米膠束，載藥量為1-40%，藥物包 封率在70%以上。這種藥物納米膠束水分散液，可用于對生物體的靶向給藥和藥物控制釋


實(shí)施例1放，它可以增加低水溶性藥物的水溶性，有效躲避生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的吸附及網(wǎng)狀內(nèi)皮系 統(tǒng)的吞噬，提高藥物生物利用度，是很好的藥物載體。 實(shí)施例2
氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下歩驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將l質(zhì)量份的 氰基乙酸乙酯和l.O質(zhì)量份的乙二醇混合，加入O.OOl質(zhì)量份的呱啶為催化劑，混合均 勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在40-10(TC進(jìn)行酯交換反應(yīng)80小時，生成氰基乙酸乙二醇 酯；(2)在壓力為lO腿Hg，精熘分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入1.0質(zhì)量份的多聚甲 醛，加入0.05質(zhì)量份的六氫吡啶為催化劑，回流10小時,加入0.001質(zhì)量份的鄰苯二甲 酸二辛酯、0. 001質(zhì)量份的對苯二酚和0. 001質(zhì)量份的五氧化二磷，在10mmHg蒸餾后收 集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。
實(shí)施例3
氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下歩驟(l)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將l質(zhì)量份的氰 基乙酸乙酯和2.5質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0.05質(zhì)量份的氫氧化鉀(也可以是氫氧化 鈉)為催化劑，混合均勻；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在100-14(TC進(jìn)行酯交換反應(yīng)10小 時，生成氰基乙酸乙二醇酯；(2)在壓力為lmmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加 入2.5質(zhì)量份的多聚甲醛，加入0.001質(zhì)量份的硫酸為催化劑，回流80小時，加入10質(zhì) 量份的鄰苯二甲酸二辛酯、IO質(zhì)量份的對苯二酚和IO質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.2腿Hg 蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰基丙烯酸乙二醇酯。 實(shí)施例4
氰基丙烯酸乙二醇酯的制備方法，包括如下歩驟(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將l質(zhì)量份的氰 基乙酸乙酯和2質(zhì)量份的乙二醇混合，加入0. 02質(zhì)量份的磺酸樹脂為催化劑，混合均勻； 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，在170-200。C進(jìn)行酯交換反應(yīng)0. 5小時，生成氰基乙酸乙二醇酯； (2)在壓力為5mmHg，精餾分離提純氰基乙酸乙二醇酯后加入2質(zhì)量份的多聚甲醛，加 入0. 02質(zhì)量份的硫酸為催化劑，回流0. 5小時,加入5質(zhì)量份的鄰苯二甲酸二辛酯、5 質(zhì)量份的對苯二酚和5質(zhì)量份的五氧化二磷，在0.5mmHg蒸餾后收集產(chǎn)物，即制成的氰 基丙烯酸乙二醇酯。
實(shí)施例5
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例l制備的l 質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲烷中，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇 酯質(zhì)量20%的紫杉醇；(2)在攪拌下加入到5質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為2%的聚乙烯醇水 溶液中，10-20。C下攪拌5小時；(3)在0-4°C， 23000rpm下，離心30min，收集固化的納 米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥 聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。 實(shí)施例6
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例l制備的l質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到O. 05質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮的混合溶劑中，所述二 氯甲烷和丙酮的體積比為l: 1，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量10%的阿霉素；(2)
在超聲下加入到4質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為1%的聚乙烯醇水溶液中，20-3(TC下攪拌0. 5 小時；(3)在0-4'C， 25000rpm下，離心20min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、 離心2次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米 膠束。
實(shí)施例7
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例2制備的1
質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮的混合溶劑中，所述二氯 甲垸和丙酮的體積比為9: 1，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量1%的雷帕霉素；(2) 在攪拌下加入到IO質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為O. 5%的聚乙烯醇水溶液中，20-30。C下攪拌 80小時;(3)在0-4°C， 15000rpm下，離心60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗 滌、離心3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即'制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯 納米膠束。 實(shí)施例8
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)實(shí)施例3制備的1 質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到10質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮的混合溶劑中，所述二氯 甲烷和丙酮的體積比為l: 9，加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量40%的替尼泊苷；(2) 在攪拌下加入到6質(zhì)量份的質(zhì)量百分比濃度為2. 5%的聚乙烯醇水溶液中，15-25'C下攪拌 IO小時；(3)在0-4。C， 20000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗 滌、離心1次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種干粉狀載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯 納米膠束。
實(shí)施例9
步驟同實(shí)施例5，所載的藥物是依托泊苷。
還可以是用道諾霉素或甲氨喋呤或絲裂霉素C或茚甲新或布洛芬或環(huán)孢霉素或聯(lián)苯 二甲基二羧酸酯或柔紅霉素或降纖酶或谷胱甘肽替換制備過程中的藥物組成新的實(shí)施 例。
還可以將與上述藥物性質(zhì)相似的藥物按照實(shí)施例5的步驟進(jìn)行制備。 實(shí)施例10
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將實(shí)施 例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲垸中；(2)在攪拌下 加入到5質(zhì)量份的肝素的水溶液中，所述肝素的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為30%， 20-30 。C下攪拌5小時；(3)在0-4'C， 23000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，再用 蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二 醇酯納米膠束。實(shí)施例ll
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將實(shí)施 例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0. 05質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮混合溶劑 中，所述二氯甲烷和丙酮的體積比為1: 9; (2)在超聲下加入到4質(zhì)量份的胰島素的水
溶液中，所述胰島素水溶液的質(zhì)量百分比濃度為1%， 10-2(TC下攪拌80小時；(3)在0-4 。C， 15000rpm下，離心60min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1次，收 集沉淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。 實(shí)施例12
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其特征是用下述方法制成(1)將實(shí)施 例1制備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮混合溶劑中，
所述二氯甲垸和丙酮的體積比為9: 1; (2)在攪拌下加入到IO質(zhì)量份的肝素的水溶液中，
所述肝素的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為40%， 20-30。C下攪拌0. 5小時；(3)在0-4°C， 25000rpm下，離心20min，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉 淀；(4)冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。 實(shí)施例13
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制備 的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到5質(zhì)量份的二氯甲垸中；(2)在攪拌下加入到5 質(zhì)量份的水中，25-26。C下攪拌50小時；(3)在0-4。C， 23000rpm下，離心30min，收集 固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4) 加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量20%的紫杉醇，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載 藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例14
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制 備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到0. 05質(zhì)量份的二氯甲烷和丙酮混合溶劑中，所 述二氯甲垸和丙酮的體積比為1: 1; (2)在超聲下加入到4質(zhì)量份的水中，10-2(TC下攪 拌80小時；(3)在0-4'C， 15000rpm下，離心60min，收集固化的納米微粒，收集固化 的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二 醇酯質(zhì)量1%的阿霉素，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納 米膠束。
實(shí)施例15
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制 備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到50質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮混合溶劑中，所述 二氯甲烷和丙酮的體積比為1: 9; (2)在攪拌下加入到4質(zhì)量份的水中，10-2(TC下攪拌 IO小時；(3)在0-4。C， 25000rpm下，離心20min，收集固化的納米微粒，收集固化的 納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心1次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量40%的環(huán)孢霉素，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納 米膠束。
實(shí)施例16
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制
備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到io質(zhì)量份的二氯甲垸和丙酮混合溶劑中，所述 二氯甲垸和丙酮的體積比為9: 1; (2)在超聲下加入到IO質(zhì)量份的水中，20-30。C下攪 拌0.5小時；(3)在0-4。C， 20000rpm下，離心30min，收集固化的納米微粒，收集固化 的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心2次，收集沉淀；(4)加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二 醇酯質(zhì)量1(F。的絲裂霉素C，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇 酯納米膠束。 實(shí)施例17
一種載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，是用下述方法制成(1)將實(shí)施例1制 備的1質(zhì)量份氰基丙烯酸乙二醇酯加入到20質(zhì)量份的二氯甲垸中；(2)在攪拌下加入到 7質(zhì)量份的水中，20-30。C下攪拌10小時；(3)在0-4°C， 23000rpm下，離心30min，收 集固化的納米微粒，收集固化的納米微粒，再用蒸餾水洗滌、離心3次，收集沉淀；(4) 加入相當(dāng)于氰基丙烯酸乙二醇酯質(zhì)量50%的降纖酶，充分混和后冷凍干燥，即制成一種載 藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
實(shí)施例18
按照實(shí)施例13的歩驟，將另外的藥物如雷帕霉素、替尼泊苷、依托泊苷、道諾霉 素、甲氨喋呤、茚甲新、布洛芬、聯(lián)苯二甲基二羧酸酯、柔紅霉素、肝素、胰島素、谷 胱甘肽中任意一種制成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。也還可以將其它可以將與 上述藥物性質(zhì)相似的藥物制成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束。
上述各實(shí)施例中的質(zhì)量份可以用克或千克替代。
實(shí)施例19
應(yīng)用實(shí)例
載紫杉醇聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束在治療乳腺癌中的應(yīng)用 用津白純系小鼠建立乳腺癌動物模型，動物隨機(jī)分為5組，每組20只，5組分別為 空白組，紫素組，紫杉醇納米膠束高，中，低劑量3組。在小鼠的胸腺注射植入腫瘤細(xì) 胞，待腫瘤繁殖一段時間后丌始給藥，定期測量腫瘤的大小，并稱量小鼠體重，并對腫 瘤組織進(jìn)行原位雜交，流式細(xì)胞等項(xiàng)目的檢測。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示紫杉醇納米膠束對津白純系小鼠乳腺癌有較好抑瘤作用，與紫素注射 液劑型相比，抑瘤效果更強(qiáng)(紫素組腫瘤抑制率為44%，而紫杉醇納米膠束組可達(dá)到70% 以上，兩者有顯著性差異，且紫杉醇納米膠束組療效持久，不需頻繁間斷給藥，具有顯 著的優(yōu)越性。(見圖2)
權(quán)利要求
1. 氰基丙烯酸乙二醇酯在制備藥物載體的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了氰基丙烯酸乙二醇酯在制備藥物載體的應(yīng)用，氰基丙烯酸乙二醇酯是一種可降解生物醫(yī)用材料，降解產(chǎn)物乙二醇對人體無毒無害，刺激性小，利用氰基丙烯酸乙二醇酯制成載藥聚氰基丙烯酸乙二醇酯納米膠束，其粒徑小，具有穿過靶組織內(nèi)皮細(xì)胞的能力，大大提高藥物療效。
文檔編號A61K47/16GK101284131SQ20081011043
公開日2008年10月15日 申請日期2006年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者劉天軍, 宋存先, 菁 楊 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所