專利名稱：埃索美拉唑鎂緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于胃食管反流性疾病糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈的食管炎患 者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化 性潰瘍復(fù)發(fā)的藥物制劑，特別涉及以埃索美拉唑鎂為原料制備而成的一種口服緩釋藥物制劑。
背景技術(shù)：
埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S —異構(gòu)體，通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為壁細 胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。用于胃食管反流性疾病糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈 的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當?shù)目咕?法聯(lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌 相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。目前，上市的埃索美拉唑鎂僅有片劑，而片劑口服制劑存在著吸收緩慢、首過效應(yīng)強、生物 利用度低、不便于老年人等特殊病癥時的減量服用等缺點。并無任何緩釋制劑見諸報道。固體分散體(solid dispersion, SD)是由藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系，通 常采用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD，能大幅度減小難溶性藥物的 粒度，增大其擴散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。SD可進 一步制成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長效目的，出現(xiàn)了采用緩釋性固體分散體載體材料即 難溶性載體制得的SD，能延緩或控制藥物釋放，從而使SD的研究應(yīng)用進入了新的發(fā)展階段，同 時為制備緩釋制劑開辟了一條新途徑(唐春發(fā).水飛薊素緩釋滴丸的研制及其體外釋放特性.中國 藥師2005年第8巻第4期第273頁)。利用固體分散體技術(shù)，采用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔融法等技術(shù) 制備的固體分散體，即緩釋滴丸，實為一種固態(tài)的液體制劑。從制備過程和成本角度考慮，緩釋 滴丸與目前市場上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制 軟材、制粒、干燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡單，工序更少，由于 滴丸是在液體的狀態(tài)下制備的，所以在生產(chǎn)中無污染、無粉塵，自動化程度更高，成本明顯低于 片劑和膠囊劑。以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的緩釋滴丸制劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經(jīng)長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或制備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產(chǎn)生一 些不穩(wěn)定的現(xiàn)象，即老化現(xiàn)象。如以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，在長期室溫貯 存條件下有關(guān)物質(zhì)增多等。分析可能是受藥物本身的特性、制備方法和外界環(huán)境等因素的影響， 使埃索美拉唑鎂本身的結(jié)構(gòu)以及形成滴丸后的物質(zhì)晶型產(chǎn)生變異，從而使藥物有關(guān)物質(zhì)增多，使 得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優(yōu)越性。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于補充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種埃索美拉唑鎂緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所涉 及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素E，有效的克 服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時也具 有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優(yōu)點，適宜臨床和家庭使用。采用下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸。主要成分原料埃索突拉唑鎂化學(xué)名5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基苯并咪唑-1-基鎂英文名Esomeprazole分子式2(C17H18N303S)2 Mg分子量713.12結(jié)構(gòu)式制備方法1. 組分構(gòu)成按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸由10-40%埃索 美拉唑鎂和60-90%的基質(zhì)和0.5-5%穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏 水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質(zhì)中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000 或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質(zhì)中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素 或它們的混合物組成。4. 上述組分中，所述的穩(wěn)定劑由維生素E組成。5. 制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌 使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑鎂，充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。6. 上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。7. 上述制備方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。8. 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20'C 30'C,底部的溫度為-4'C 10'C。埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S —異構(gòu)體，通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為壁細 胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。用于胃食管反流性疾病糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈 的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當?shù)目咕?法聯(lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌 相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。然而，目前國內(nèi)外還尚無埃索美拉唑鎂的緩釋制劑問世。以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的緩釋滴丸制劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經(jīng)長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或制備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產(chǎn)生一 些不穩(wěn)定的現(xiàn)象，即老化現(xiàn)象。如以現(xiàn)有技術(shù)制備而成的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，在長期室溫貯 存條件下有關(guān)物質(zhì)增多等。分析可能是受藥物本身的特性、制備方法和外界環(huán)境等因素的影響， 使埃索美拉唑鎂本身的結(jié)構(gòu)以及形成滴丸后的物質(zhì)晶型產(chǎn)生變異，從而使藥物有關(guān)物質(zhì)增多、色有益效果澤變化，使得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優(yōu)越性。 本發(fā)明的目的在于補充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種埃索美拉唑鎂緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所涉 及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了維生素E，有效的克服了現(xiàn) 有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時也具有釋藥 充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優(yōu)點，適宜臨床和家庭使用。具體實施方法第一組以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 40%, PEG6000 10%， PEG 10000 10%，硬脂酸ll %,單硬脂酸甘油酯17%,穩(wěn)定劑維生素E2X，原料埃索美拉唑鎂10%;將基質(zhì)于置于加熱 容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑鎂，充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑維生素E 攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為55'C,冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為-4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為33 56%， 6小時累積釋放百分率為61 83%， 10小 時累積釋放百分率為72 93% ，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 10%, PEG6000 20%， PEG10000 30%,硬脂酸ll %，單硬脂酸甘油酯8.5%，穩(wěn)定劑維生素E0.5X,原料埃索美拉唑鎂20%;將基質(zhì)于置于加 熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑鎂，充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑維生素 E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加 熱熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底部的溫度為O'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為43% 66%, 6小時累積釋放百分率為71 92%, 10 小時累積釋放百分率為78 93%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第三組以總重量100g計，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG6000 10%, PEG10000 20%，硬脂酸10%,羥丙甲基纖維素7%，穩(wěn)定劑維生素E3X，原料埃索美拉唑鎂40%;將基 質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑鎂，充分攪拌，再加入穩(wěn) 定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱 中，其中，加熱熔融時的溫度為75'C，冷凝液上部的溫度為20'C，底部的溫度為O'C;成形后 取出。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為30%~52%, 6小時累積釋放百分率為62 84%， 10 小時累積釋放百分率為73 92%,連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%,單硬脂酸甘油酯2%,羥丙甲基纖維素8%，穩(wěn)定劑維生素E5X,原料埃索美拉唑鎂30 %;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑鎂，充分攪拌， 再加入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將瑢融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油 的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85'C,冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為5'C; 成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為33% 57%, 6h累積釋放百分率為63 85X, 10h累積釋 放百分率為77 95% ，，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量100g計，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯3%，羥丙甲基纖維素10%，穩(wěn)定劑維生素E2X，原料埃 索美拉唑鎂30%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑 鎂，充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65°C，冷凝液上部的溫度為20°C，底 部的溫度為4'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為41% 63%， 6h累積釋放百分率為63 87X， 10h累積釋 放百分率為72 964%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第六組以總重量100g計，稱取基質(zhì)硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG10000 20%，硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩(wěn)定劑維生素E2X，原料埃索美 拉哇鎂10%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索美拉唑鎂， 充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑維生素E攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有 二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70°C,冷凝液上部的溫度為30'C,底部的 溫度為0'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，211累積釋放百分率為39% 61%， 6h累積釋放百分率為71 88X, 10h累積釋 放百分率為82 96%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種用于胃食管反流性疾病糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸由埃索美拉唑鎂和基質(zhì)組成；組分構(gòu)成按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸由10～40％埃索美拉唑鎂和60～90％的基質(zhì)和0.5～5％穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40～80％親水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，其特征在于，所述基質(zhì)中的親水性骨架 材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。
3. 如權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，其特征在于，所述基質(zhì)中的疏水骨架材料由 單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素或它們的混合物組成。
4. 如權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑由維生素E組成。
5. 如權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，其特征在于制備方法如下先稱取所述的親 水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的埃索 美拉唑鎂，充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6. 如權(quán)利要求5所述埃索美拉唑鎂緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫 度為55°C 85°C。
7. 如權(quán)利要求5所述埃索美拉唑鎂緩釋滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于 150#的二甲基硅油。
8. 如權(quán)利要求5所述埃索美拉唑鎂滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為 20。C 3(TC，底部的溫度為-4。C l(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于胃食管反流性疾病糜爛性反流性食管炎的治療，已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制；還用于與適當?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關(guān)的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)的藥物制劑，特別涉及以埃索美拉唑鎂為原料制備而成的一種口服緩釋制劑。本發(fā)明的目的在于補充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種埃索美拉唑鎂緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的埃索美拉唑鎂緩釋滴丸，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效儲存期內(nèi)不會發(fā)生明顯質(zhì)量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋藥充分，生物利用度高的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/4439GK101269037SQ20081011183
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者強振君, 彭曉云, 曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司