專利名稱：：5-甲基-7-甲氧異黃酮的三種晶型、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了5-甲基-7-甲氧異黃酮在固體狀態(tài)下存在有晶A型、晶B型、晶C型三種形式；涉及發(fā)明了三種晶型樣品的制備方法。本發(fā)明還涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮不同晶型物質(zhì)在制備防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：5_甲基_7_甲氧基異黃酮是依普黃酮的衍生物，系統(tǒng)化學(xué)命名為5-Methyl-7-Methoxyiso-flavone，分子結(jié)構(gòu)如下已有研究表明兩者的藥理學(xué)活性相似，但5-甲基-7-甲氧基異黃酮活性更強，可以用于預(yù)防骨丟失和治療骨骼疾病。1979年5-甲基-7-甲氧基異黃酮已經(jīng)申請專利[見美國專利4163746]，但此后相關(guān)報道卻較少。由于5-甲基-7-甲氧基異黃酮在人體中可增加對鈣、磷、鉀、氮等微量元素的代謝保留率，現(xiàn)被應(yīng)用于防治人類的老年性骨質(zhì)疏松癥及畜禽的免疫調(diào)節(jié)劑與促進劑等詞料添加劑，同時該化合物還被作為食品的抗氧化劑使用。在Kitagauia等文獻[KitagawajMasayuki;Y咖咖oto，Kenjiro;Katakura^Shinichi;Kanno,Hideyuki;Yamad^Koji;etal.;Chem.Pharai.Bull.，1991,39(10):2681隱26卯]中其中記載了異氧黃酮化合物的制備方法(1)以3，5-二甲氧基甲苯為原料，與苯乙酰氯反應(yīng)，在三氯化鋁-氯化鋅催化下得到2-羥基-4-甲氧基-6-甲基脫氧安息香；(2)在原甲酸三乙酯、吡啶、六氫吡啶反應(yīng)條件下環(huán)合,得到5-甲基-7-甲氧基異黃酮。該合成路線的總收率為19%。在錢洪勝等的文獻[錢洪勝，陳利民，胡惟孝。5-甲基-7-甲氧基異黃酮的合成。應(yīng)用化學(xué)，2005，22(2):224-227]中，涉及了異氧黃酮化合物的制備，和其在防治老年性骨質(zhì)疏松癥中等疾病中的應(yīng)用，其中給出了異氧黃酮化合物的制備新方法(1)以3，-二羥基甲苯為原料，經(jīng)與苯乙腈發(fā)生11063(;11反應(yīng)制得2,4-二羥基-6-甲基脫氧安息香；(2)用嗎啉催化與原甲酸三乙酯環(huán)合得到5-甲基-7-羥基異黃酮；(3)用硫酸二甲酯進行O-甲基化得5-甲基-7-甲氧基異黃酮。該合成路線的總收率為26。/。。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明從5-甲基-7-甲氧異黃酮化合物的固體存在狀態(tài)研究入手，通過晶型篩選技術(shù)，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)固體物質(zhì)存在種類與狀態(tài)特征，將晶型研究與藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)具有最佳臨床療效的5-甲基-7-甲氧異黃酮型固體藥物提供基礎(chǔ)的科學(xué)研究數(shù)據(jù)。本發(fā)明提供了了5-甲基-7-甲氧異黃酮化合物在固體狀態(tài)下的晶A型、晶B型、晶C型三種晶型，三種晶型樣品的制備方法；發(fā)現(xiàn)使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的不同晶型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出的藥物及其組合物用于防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的臨床作用差異，發(fā)現(xiàn)晶型會影響該固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、改變該固體藥物有效成分的生物利用度，從而影響藥物在臨床中的療效作用。本發(fā)明目的之一提供不含結(jié)晶水或其它有機結(jié)晶溶劑的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型、晶B型、晶C型三種固體物質(zhì)存在狀態(tài)和描述方式。本發(fā)明目的之二提供5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型三種固體物質(zhì)樣品的制備方法。本發(fā)明目的之三提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分開發(fā)制備的藥物在各種疾病防治過程中發(fā)揮的優(yōu)勢臨床療效作用。本發(fā)明目的之四提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意兩種或三種成分按任意比例進行組合制成的5-甲基-7-甲氧異黃酮混合晶型固體物質(zhì)樣品作為藥物活性成分開發(fā)制備的藥物在各種疾病防治過程中發(fā)揮的優(yōu)勢臨床療效作用。本發(fā)明目的之五提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分的每閂用藥劑量在501000mg范圍內(nèi)。本發(fā)明目的之六提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料而制備開發(fā)出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑類型藥物。本發(fā)明目的之七提供使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料制備開發(fā)出的各種藥物制劑及藥物組合物在防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢臨床治療作用。本發(fā)明目的之八提供了5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型樣品在生物體內(nèi)的吸收數(shù)據(jù)，為該藥物的口服用藥方式提供了科學(xué)研究數(shù)據(jù)。本發(fā)明目的之九提供了5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型樣品在生物體內(nèi)吸收與血藥濃度的的優(yōu)勢晶型數(shù)據(jù)，在相同實驗條件下的相同時間點中的大鼠胃腸道吸收量為晶A型〉晶C型〉晶B型、其中晶A型的最大吸收率是晶B型的3倍左右的結(jié)果表明了5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型更易于通過胃腸道吸收而發(fā)揮較好的臨床療效作用。本發(fā)明目的之十提供了5-甲基-7-甲氧異黃酮不同晶型樣品在生物體內(nèi)存在的吸收率差異，表明利用5-甲基-7-甲氧異黃酮的不同晶型物質(zhì)開發(fā)藥物時為發(fā)揮臨床療效需要釆用不同的用藥劑量。技術(shù)特征1.5-甲基-7-甲氧異黃稱的晶A型固M品形態(tài)特征1.1本發(fā)明涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用Cu^輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表1給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體樣品的粉末X射線衍射峰值表。附圖1給出5_甲基_7_甲氧異黃酮晶a型固體樣品的粉末x射線衍射圖譜。表15-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體樣品的粉術(shù)X射線衍射峰值Peak2隱Thetad(A)Height%Areao/0Peak2-Thetad(A)Height%AFeao/019.0279.78836.85.73635.3702.53562.54.8211.0318.014421.419.53735.9692.49482.45.1311.9497.400241.237.73837.8102.37746.75.7412.7686.927786.356.13938.4512.33924.34.9515.5105.708538.642.04038.8102.31841.93.1617.4295扁950.063.04139.8692.25931.71.4■718.1294.889421.116.04240.4912.22602.61.9818.6494.754227.917.14341.2292.18781.32.2919.0504.65483.62.44441.6132.16851.83.21019.6304.518716.211.34542.1712.14112.61.91120.0694.420712.710.84642.7692.11254.26.91221.5314.12377.46.54743.0102.10122.56.71322.1104.0171100.084.84843.9302.05933.94.41423.5103.781017.716.94944.3122.04251.32.11523.7303.74643.88.25045.0502.01073.83.81624.6293.611616.415.95145.9691.97264.73.91724.9293.568914.412.95246.7091.94313.23.71825.3733.507427.0100.05347.6511.卯692.33.41925.5903.478180.284.75447.9131.89702.49.52026.2093.39742.11.45548.3卯1.87955.87.42126.8303.32012,25.45648.5071.87522.34.82227.3093.263042.544.15748.8571.86260.50.32328.3703.143346.349.15849.6301.83543.03.62429.6333.01221.71.25950.1761.81670.50.52529J582.99984.44.46050.3331.81140.40.32630.3332.94420.80.76151.0661.78711.71.52730.9352.88831.84.86251.7211.76600.41.12831.1912.865214.516.56352.5221.74090.50.52931.7492.816112.513.56454.1091,69352.34.03032.2262.77551.40.76556.4871.62771.21.23132.6702.73871.32.26657.柳1.59660.50.53232.9312.71760.81.76758.3491.58021.21.73334.3712.60705.05.06860.9941.51780.50.93434.5302.59549.09.86963.1091.47191.11.73535.1482.55113.75.07065.8681.41681.20.51.2本發(fā)明涉及的所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時表現(xiàn)為單斜晶系對稱性，空間群為P2"c，晶胞參數(shù)值為a-10.319lA，b=11.2917A，c=11.9757A,a=W.00°，p=106.97(l)。，7=卯.00°。附圖2給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型分子相對構(gòu)型圖，附圖3給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，附圖4給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品分子沿a軸的晶胞堆積圖。表2給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型分子的非氫原子坐標參數(shù)及等價溫度因子值，表3給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型分子的成鍵原子鍵長值，表4給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型分子的成鍵原子鍵角值。表25-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型非氫原子坐標參數(shù)及等價溫度因子值A(chǔ)tomXyz溫度因子0(1)4072(1)2553(1)-185(1)42(1)0(2)2034(1)3721(1)2050(1)52(1)0(3)7822()5060(1)1432(1)49(1)C(l')676(1)2092(1)238(1)39(1)C(2)2796(1)2198(1)-270(1)41(1)C(2')-289(1)2246(1)-835(1)50(1)C(3)2078(1)2546(1)438(1)37(1)C(3')-1588(2)1802(2)-1025(1)62(1)C(4)2660(1)3400(1)1372(1)36(1)C(4')-1929(2)1195(1)-160(2)61(1)C(5)4689(1)4771(1)2167(1)39(1)C(5')-979(2)1027(1)卯3(1)57(1)C(6)5939(1)5133(1)2121(1)41(1)C(61)314(1)1481(1)1105(1)46(1)C(7)6588(1)4611(1)1367(1)38(1)C(8)5956(1)3721(1)622(1)37(1)C(9)4666(1)3385(1)639(1)34(1)C(IO)4006(1)3851(1)1406(1)34(1)C(ll)4085(2)5378(2)3019(2)63(1)C(12)8635(1)4453(1)832(2)58(1)表35-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型分子的成鍵原子鍵長值(A)成鍵原子鍵長值成鍵原子鍵長值成鍵原子鍵長值0(1)-C(2)1.351(4)C(3)-C(4)1,465(6)C(6)誦H(6A)0.93000(1)-C(9)1.371(3)C(3')-C(4')1.372(2)C(6，-H(6B)0.93000(2)-C(4)1.230(4)C(3')-H(3A)0,9300C(7)-C(8)1.375(7)0(3)-C(7)1.352(4)C(io)1.469(5)C(8)隱C(9)1.3卯(5)0(3>C(12)1.429(6)CW-C(5')1.374(2)C(8)-H(8A)0.9300C(l')-C(6')1.386(7)C(4')-H(4A)0.9300C(9)誦C(10)1.395(5)C(l')-C(2')1.387(7)C(5)-C(6)1.370(6)C(11)-H(11A)0.9600c(r)-c(3)1.487(6)C(5)-C(10)1.424(6)C(11)-H(11B)0.9600C(2)國C(3)1.338(6)C(5)-C(11)1.507(7)C(11>H(11C)0.9600C(2)-H(2A)0.9300C(5')-C(6')1.382(8)C(12)-H(12A)0.9600C(2')-C(3')1.387(2)C(5')-H(5A)0,9300C(12)曙H(12B)0.9600C(2')-H(2B)0.9300C(6)-C(7)1.401(7)C(12)隱H(12C)0.9600表45-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型分子的成鍵原子鍵角值(°)成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值c(2>o(ih:(9)118.59(09)c(3，-c(4')-c(5')119.87(13)c(9>c(8)-h(8a)121.2C(7)-0(3)-C(12)118.18(10)C(3')-C(4')-H(4A)120.10(1)-C(9)-C(8)113.卯(10)C(6')-C(l')-C(2')118.61(12)C(5')-C(4')-H(4A)120.1o(1)-C(9>C(10)122,06(10)C(6')W)陽C(3)120.85(11)C(6)-C(5)-C(10)119.18(11)C(8)隱C(9)-C(10)124.03(10)C(2")-C(l')-C(3)120.52(11)C(6)-C(5)國C(11)118.13(11)C外C(10)國C(5)116,79(10)c(3KX2HXi)124.94(11)C(10)"C(5>C(11)122.68(11)C(9VC(10>C(4)119.31(10)C(3)-C(2)-H(2A)117.5C(4')-C(5")-C(6')120.11(14)C(5)-C(10)-C(4)123.88(10)0(1)-C(2)-H(2A)117.5C(4')-C(5')-H(5A)119.9C(5)曙C(11)-H(11A)109.5c(3')-c(2')"c(1')120.31(13)c(6')-c(5")-h(5A)119.9c(5)-c(11)-h(11B)109.5C(3')-C(2，-H(2B)119.8C(5)-C(6)-C(7)122.16(11)H(11A)-C(11)-H(11B)109.5C(1')-C(2')-H(2B)119.8C(5)-C(6)-H(6A)"8.9C(5)-C(11)-H(11C)109.5C(2K:(3)-C(4)119.83(10)C(7)-C(6)-H(6A)118.9H(11A)-C(11)-H(11C)109.5C(2)-C(3)-C(l')119.29(11)C(5')-C(6')-C(l')120.74(13)即B)-c(n)-H(nc)109.5C(4)-C(3)-C(l')120.84(10)C(5')-C(6')-H(6B)119.60(3)隱C(12)-H(12A)跳5c(4')-c(3')國c(2')120.36(14)c(1')"c(6')-h(6b)119.60(3>c(12)~h(12b)109.5c(4')-c(3')-h(3a)119,80(3)-c(7)-c(8)124.88(11)h(12a)"c(12)-h(12b)109.5C(2')-C(3')-H(3A)0(3)-C(7)-C(6)115.07(11)0(3)-C(12)-H(12C)109.50(2)-c(4)-c(3)121.33(10)c(8)-c(7>c(6)120.05(10)h(12a)-c(12)-h(12c)109.50(2)匿C(4)曙C(10)123.62(11)C(7)-C(8)隱C(9)117.68(10)H(12B)-C(12)-H(12C)109.5C(3)陽C(4)-C(10)115.03(09)c(7)-c(8)-H(8a)121.21.3本發(fā)明涉及的的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征是在使用DSC分析時圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在U8.7。C左右。附圖5給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品的DSC圖譜。1.4本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征是在使用紅外光譜進行分析時在3073.6、3049.0、3014.2、2981.3、2967.6、2929.1、2839.5、2410.1、2234.5、20卯.8、2042.6、1951.9、1880.7、1758.6、1722.5、1636.6、1600.8、1563.8、1496.9、1482.3、1453.5、1441.2、1411.6、1377.7、1329.9、1366.2、1316.2、1281.1、1259.9、1216.7、1195.2、1180.6、1139.3、1071.9、1027.8、1014.7、998.6、970.8、954.5、926.7、914,3、859.3、829.4、805.4、755.4、697.9、665.8、646.6、632.9、618.3、578.9、563.7、543.3、531.7、504.2、489.3、456.9、435.8、409.2cm畫1處有吸收峰存在，其中3073.6、3049.0、3014.2、2981.3、2410.1、20卯.8、2042.6、1951.9、1758.6、1563.8、1441.2、1316.2、1281.1、1259.9、1195.2、1180.6、1139.3、1027.8、1014.7、970.8、926,7、914.3、829.4、697.9、646.6、578.9、489.3、456.9、435.8、409.2cm'1峰為呈現(xiàn)5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)特征吸收峰位置。附圖6給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品的紅外吸收光譜圖。1.5本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在U8119。C。1.6本發(fā)明還涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品的制備方法，先使用甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲垸、正己烷、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水的單一溶劑在15°C~50°C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~60°C、環(huán)境濕度10°/k~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體物質(zhì)?；蛘?，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、JH丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲垸、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15。C50。C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~60°C、環(huán)境濕度10°/^75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5_甲基_7_甲氧異黃酮晶a型固體物質(zhì)。2.5-甲基-7-甲氧異黃鵬的晶B型固M品形態(tài)特征2.1本發(fā)明涉及的所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用Cui^輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(。)或d值(A)、衍射峰相對強度峰髙值(Height。/。)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表5給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型固體樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖7給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表55-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型固體樣品的粉末X射線衍射峰值Peak2-Thetad(A)邁eight0/。Area%Peak2-Thetad(A)Height%Area0/o16.51113.56342.44.73626.5893.349622.526.427.29112.115239.832.53727.0323.295811.826.038.50910.382814.814.43827.1503.281713.817.64io.柳8.133070.962.63927.8533.20055.812.8511.8727.44833.12.04028.1703.165226.631.6613.0106.799454.558.64128.8503.09212.80.6713.2116.696120.748.04230.1702.95974.75.6814.2926.19216.67.34330.8312.89784.43.7914.5316.0卯72.73.94431.4922.83843.77.61015.3525.76693.42.74531.8092.81096.79.91115.7705.615018.216.54632.4542.75651.32.91216.3515.41682.91.74732.7952.72861.72.41317.0115.20809.611.14834.5872.59121.33.41417.3525.106518.033.54935.2.53301.91.41517.5295.055329.832.3SO36.2292.47740.90.31618.1684.87883.62.6Sl36.9102.43331.42.41718.4754.79842.82.65237.2892.40941.31.41819,2524.60653.26.35338.1112.35932.02.61919.4734.55479.311.75438.6412.32821.62.22019.9694.442613.910.45539.6282.27243.76.22120.5514.31829.229.75640.2卯2.23663.64.62220.7704.273234.730.95741細2.19602.82.62321.3494.15844.43.05842.2302.13822.52.02421.8094.07193.42.35943.2302.09113.04.72522.1094.01723.11.36043.7352.06811,62.22622.4703.95368.98.96144.5242.03331.01.02722細3.92973.98.46245.4301.99480.70.62822.9323.87491.83.46346.6911.94383.03.62923.1513.83883.32.66448.1501.88821.21.53023.8893.721711.827.56548.9281.86001.42.83124.0703.694317.425.86650.4401.80770.81.03224.4卯3.631955.959.76751.2931.77970.61,03325.0273.555110.938.26852.0111.75681.21.93425.3993.5038100.0100.06952.5111.74121.31.93526.1453.40556.13.52.2本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時表現(xiàn)為單斜晶系對稱性，空間群為P2"n，晶胞參數(shù)值為a=12.5708A，b=7.7362A,c=27.8676A，a=卯.00°，p=101.861°，"90.00°。附圖8給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，附圖9給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型樣品分子沿b軸的晶胞堆積圖，表6給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型非氫原子坐標參數(shù)及等價溫度因子值，表7給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型分子的成鍵原子鍵長值，表8給出5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型分子的成鍵原子鍵角值。表65-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型非氫原子坐標參數(shù)及等價溫度因子值A(chǔ)tomyz溫度因子O(l)7022(1)981(1)376(1)55(1)o(i，7489(1)4282(2)1894(1)56(1)0(2)65卯(1)-317(2)1737(1)73(1)0(2，)10138(1)4081(2)1273(1)79(1)0(3，)5253(1)6583(2)470(1)67(1)0(3)10500(1)-1213(2)5卯(1)69(1)C(2)6108(1)1376(2)534(1)52(1)C(2')8442(1)3624(2)2133(1)53(1)C(3')9342(1)3467(2)1950(1)48(1)C(3)5913(1)1000(2)976(1)47(1)C(4)6752(1)118(2)1336(1)48(1)C(41)9313(1)4028(2)1443(1)52(1)C(5)8694(1)-1006(2)1476(1)46(1)C(5')8029(1)5063(2)664(1)50(1)C(6)9599(1)-1336(2)1284(1)51(1)C(6')7022(1)5701(2)456(1)55(1)C(7)9634(1)-908(2)801(1)51(1)C(7')6207(1)5915(2)723(1)50(1)C(8)8762(1)-125(2)507(1)51(1)C(8')6387(1)5447(2)1207(1)49(1)C(9)7855(1)197(2)697(1)45(1)C(9')7393(1)4772(2)1414(1)47(1)c(io)7774(1)-231(2)1176(1)43(1)C(10')8248(1)4592(2)1169(1)47(1)c(ii)4858(1)1522(2)1089(1)49(1)C(111)10348(1)2797(2)2268(1)47(1)C(I2')10572(1)3147(2)2767(1)59(1)C(12)4793(1)2199(2)1543(1)56(1)C(13)3814(1)2783(2)1631(1)70(1)C(13')11485(1)2484(3)3069(1)73(1)C(14')12204(1)1480(3)2883(1)70(1)C(14)28卯(1)2718(3)1271(1)78(1)C(15')11995(1)1126(2)2391(1)65(1)C(15)2937(1)2038(3)824(1)74(1)C(16')11078(1)1771(2)2086(1)57(1)C(16)3912(1)1430(2)731(1)63(1)C(17)8742(1)-1471(2)2005(1)61(1)C(17')8851(1)4841(2)345(1)65(1)C(18')4381(1)6713(3)720(1)73(1)C(18)11428(1)-2019(3)879(1)83(1)表75-甲基-7-甲氧異黃酮品B型分子的成鍵原子鍵長值(A)成鍵原子鍵長值成鍵原子鍵長值成鍵原子鍵長值0(1)-C(2)1.3468(16)C(5')-C(171)1.5067(19)C(13')-H(13B)0.93000(1)-C(9)1.3704(16)C(6)國C(7)1.3944(19)C(14')-C(15')1.370(20(r)國c(2')1.3458(17)C(6)-H(6A)0.9300C(14')-H(14A)0.93000(r)隱c(9')1.3723(16)C(6')陽C(7')1.394(2)C(14)-C(15)1.365(30(2)-C(4)1.2237(16)C(6')-H(6'A)0.9300C(14)-H(14B)0.93000(2')隱C(4')1.2269(16)C(7)-C(8)1.368(2)C(15，-C(16')1.378(20(3，-C(71)1.3618(17)C(7')-C(8')1.370(2)C(15')-H(15A)0.93000(3，國C(181)1.4178(18)C(8)-C(9)1.3745(18)C(15)-C(16)1.385(20(3)-C(7)1.3613(16)C(8)-H(8A)0.9300C(15)-H(15B)0.93000(3)-C(18)1.4187(19)C(8")-C(91)1.37訴(19)C(16')-H(16A)0.9300C(2)-C(3)1.3353(19)C(8')-H(8'A)0.9300C(16)-H(16B)0.9300C(2)國H(2A)0.9300C(9)-C(10)1.4010(18)C(I7)-H(17A)0.9600C(2')隱C(3')1.3392(18)C(9')-C(10')13937(18)C(17)-H(17B)0.9600C(2')-H(2'A)0.9300C(ll)-C(16)1.387(2)C(17)-H(17C)O.鄰OOC(3')-C(4')1.471(2)C(11)匿C(12)1.389(2)C(17')-H(17D)0細0C(3，隱C(11')1.4807(19)C(ll，-C(12")1.389(2)C(I7，-H(17E)0.9600C(3)-C(11)1.4813(18)C(ll，-C(161)1.386(2)C(17')-H(17F)0.9600C(3)-C(4)1.4655(19)C(12，-C(131)1.374(2)C(18，-H(18A)0.9600C(4)-C(10)1.4678(18)C(12')-H(12A)0.9300C(18')-H(l犯)0.9600C(4')-C(10')1.4645(19)C(12)-C(13)1.379(2)C(18')-H(18C)0.9600C(5)國C(6)1.3762(19)C(12)-H(12B)0.9300C(18)-H(18D)0細0C(5)-C(10)1.4128(18)C(13)-C(14)372(3)C(18)-H(l犯)0細0C(5)曙C(17)1.5069(19)C(13)-H(13A)0.9300C(18)-H(18F)0.9300C(5')-C(6')1.371(2)C(13')-C(14')1.372(3)C(13')-H(13B)1.370(2)C(5'K:(101)1,4236(19)|C(13')-H(13B)0.9300|C(14')-C(15')0.9300表85-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型分子的成鍵原子鍵角值(°)成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值C(2)-O0)-C(9)118.48(10)C(5)-C(6)-H(6A)119.2C(12)-C(ll)-C(3)121,30(13)C(2')-0(1')"C(9')118.52^105C^7)-C^-h^6A;119.2C(12')-C(11')"C(16')117.71(14)C(7')-0(3')"C(18')117.42(12)C(7')"C(6')-C(5')122.24(13)C(12')-C(11')"C(3')120.28(13)C(7)鄰)-C(18)117.87(12)C(7，"C(6')-H(6'A)118.9C(16')-C(11'K:(31)121.99(13)C(3)-C(2K)(1)125.58(13)C(5')-C(6')-H(6'A)118.9C(11')-C(12'H:(13')120.83(15)C(3)-C(2)-H(2A)117.20(3)-C(7)-C(8)115.48(12)C(ll')-C(12')-H(12A)119.60(1)-C(2)-H(2A)117.20(3)-C(7)-C(6)124.27(13)C(13")-C(12')-H(12A)119.6C(3')-C(2')-0(l')125.62(13)C(8)-C(7)-C(6)120.24(13^C(13)-C(12)隱C(U)120.50(16)C(3')畫C(2')畫H(2'A)117.20(3，-C(7')"C(8')124.04(13)C(13)-C(12)-H(12B)119.7o(r)-cb')-H^'A)117.20(3')-C(7')-C(6')115.80(13)c(l1)-c(12)-h(12B)119.7C(2')-C(3')-C(4')118.86(13)C(8')-C(7')-C(61)120.16(13)C(12)-C(13)-C(14)120.71(17)C(2')-C(3')-C(ll')119.21(12)C(9)-C(8)-C(7)118.34(13)C(12)-C(13)-H(13A)119.6C(4')-C(3')-C(1r)121.卯(11)C(9)-C(8)-H(8A)120.8C(14)-C(13)-H(13A)119.6C(2)-C(3)-C(11)118.54(13)C(7)-C(8)-H(8A)120.8C(14')-C(13')-C(12')120.78(15)C(2)-C(3)-C(4)119.30(12)C(7')-C(8')-C(9')117.61(12)C(14')-C(13")-H(13B)119.6C(ll)-C(3拜)122.15(12;C(7')國C(8')-H(8'A)121.2C(12')-C(13')-H(13B)119.6O(2)"C(4)-C(10)123.14(13)C(9')-C(8')-H(8'A)121.2C(15')-C(14')-C(13')119.08(15)0(2拜)-C(3)121.C(8)-C(9)隱0(1)114.42(11)C(15')-C(14')-h(14A)120.5C(10)-C(4)鄰)115.47(11)C(8)-C(9)-C(10)123.57(12)C(13')-C(14')-H(14A)120.50(2')"C(4')-C(10')122.87(13)O(1)-C(9)-C(10)122.00(11)C(15)-C(14)-C(13)119.54(16)0(2，"C(4')-C(3')121.66(13)O0')-C(9'>C(10')121.89(12)C(15)-C(14)-H(14B)120.2C(10')-C(4')-C(3')115.40(11)0(1')-C(9')"C(8')113.67(11)C(13)-C(14)-H(14B)120.2C(6)-C(5)-C(10)119.40(12)C(10，"C(9')-C(81)124.45(13)C(14')-C(15')-C(16')120.59(16)C(6)-C(5)-C(17)117.72^C(9)-C(10)-C(5)116.91(12)C(14';-C^155-Hh5A)119.7c(io)-c(5)-c(n)122.87(12)c(9)-c(iok;(4)119.02(12)c(16')-c(15')-h(15a)119.7C(6')-C(5>C(10')118.95(12)C(5)-C(10)-C(4)124.06(12)C(14)-C(15)-C(16)120.44(17)C(6')-C(50"C(17')118.48(13)C(9，-C(10')-C(5")116.50(12)C(14)-C(15)-H(15B)119.8C(10')-C(5')匿C(17")122.54(13)C(9，-C(10')-C(41)119.24(12)C(16)-C(15)隱H(15B)119.8c(5)-c(6)-c(7)121.52(13)c(5')-c(10')-c(4')124.18(12)c(5)-c(17)-h(17a)u9.7C(11')誦C(16，-C(15')121.00(15)C(16K:(11)-C(12)118.13(14)C(5)-C(17)-H(17B)109.5C(11')-C(16')-H(16A)119.5C(16)"C(11)-C(3)120.48(13)H(17A)-C(17)-H(17B)109.5C(15')"C(16'5-H(16A)119.5C(5')"C(17')-H(17E)109.5C(5)扁C(17)-H(17C)109.5.C(ll)-C(16)-C(15)120.66(16)H(17D)-C(17')-H(17E)109.5H(17A)-C(17)-H(17C)109.5C(11)-C(16)-H(16B)119.7C(5>C(17')-H(17F)109.5H(17B)-C(17)-H(17C)109.5C(15KX16)-H(16B)119.7H(17D)-C(17')-H(17F)109.5C(5')-C(17')-H(17D)109.5H(17E)"C(17")隱H(17F)109.50(3')-C(18，-H(18C)109.50(3)-C(18)-H(18E)109.50(3')-C(18')-H(18A)109.5H(18A)-C(18')-H(18C)109,5H(18DVC(18)-H(1犯)109.50(3')-C(18')-H(18B)109.5H(1肪)國C(18，-H(18C)109.50(3)-C(18)-H(18F)109.5H(18A)-C(18')隱H(18B)109.50(3)-C(18)-H(18D)109.5H(18D>C(18)-H(18F)109.52.3本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征是在使用DSC分析時圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在108.2°C和118.2。C左右。附圖10給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型樣品的DSC圖譜。2.4本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物貭，其特征是在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在3080.3、3001.0、2967.7、2925.2、2842.4、1823.8、1721.2、1635.8、1622.5、1602.4、1566.5、1494.1、1483.0、1453.3、1411.1、1383.1、1366.1、1330.6、1311,7、1296.3、1279.9、1255.1、1219.4、11卯.8、1136.9、1073.2、1030.3、1017.6、983.0、956.4、909.3、857.3、826.3、804.1、785.7、759.3、701.5、694.4、664.1、641.8、634,1、619.4、609.3、586.0、563.4、544.3、531.8、504.2、497.7、438.8cm'1處有吸收峰存在，其中3080.3、3001.0、2925.2、2842.4、1823.8、1622.5、1602.4、1566.5、1383,1、1296.3、1255.1、1219.4、11卯.8、卯9.3、857.3、826.3、785.7、759.3、701.5、586.0、497.7cm"峰為呈現(xiàn)5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)特征吸收峰位置。附圖11給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型樣品的紅外吸收光譜圖。2.5本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在118~U9。C。2.6本發(fā)明涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型樣品的制備方法，先使用甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、th己烷、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水的單一溶劑在15。C50。C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~60°C、環(huán)境濕度10%~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5_甲基_7_甲氧異黃酮晶B型固體物質(zhì)?；蛘?，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲垸、jh己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、jh丙醇或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15。C50。C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~60°C、環(huán)境濕度10%~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5_甲基_7_甲氧異黃酮晶b型固體物質(zhì)。3.5-甲基-7-曱氧異黃頃的晶c型固M品形態(tài)特征3.1本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95y。且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用C《輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Heights)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表9給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖12給出5-甲基_7_甲氧異黃酮晶C型樣品的粉末X射線衍射圖譜。表95-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品的粉末X射線衍射峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>3.2本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)，其特征是在使用紅外光譜進行分析時在3225.9、3058.5、3024.0、2969.4、2930.5、2839.0、2740.2、2592.3、2501.1、2417.3、2235.0、2094.4、2046.6、1948.1、1882.1、1804.6、1719.9、1637.5、1600,7、1561.7、1482.9、1449.8、1411.9、1377.7、1310.6、1279.7、1257.5、1216.1、1184.6、1137.0、1071,9、1029.8、1017.6、999.2、984.9、973.9、955.7、899.1、859.1、824.1、803.9、754.4、695.8、664.6、640.5、619.0、609.5、581.0、563.8、544,3、531.0、504.8、438.5cm"處有吸收峰存在，其中3225.9、3058.5、3024.0、2740,2、2592.3、2501.1、2417.3、2094.4、2046.6、1948.1、1804.6、1719.9、1561.7、1449.8、1257.5、1184.6、973,6、899,1、824.1、581.0cm-1峰為呈現(xiàn)5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)特征吸收峰位置。附圖13給出5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品的紅外吸收光譜圖。3.3本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在118~119°C。3.4.本發(fā)明還涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型樣品的制備方法，使用5-甲基_7_甲氧異黃酮的晶a型樣品為制備原料，采用物理力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)、或通過改變物理的壓力條件、溫度條件制備獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)?；蛘撸仁褂眉状?、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、正己垸、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水單一溶劑將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、TH丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、正己垸、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、TH丙醇或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15。C60。C溫度下將5_甲基_7_甲氧異黃酮樣品完全溶解再采用冷噴霧方法快速制備獲得5_甲基_7_甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)。4.晶型5-甲基-7-甲氧異黃嗣的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特征4.1一種5-甲基-7-甲氧異黃酮的混合晶型固體物質(zhì)，含有5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分、晶B型成分、晶C型成分中至少2種。4.2本發(fā)明還涉及藥物組合物，以5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分，含有5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分、晶B型成分、晶C型成分或混合晶型成分中至少一種。4.3本發(fā)明涉及的藥物組合物，以5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分，每閂用藥劑量在5(K1000mg范圍內(nèi)。4.4本發(fā)明涉及的使用了5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分而開發(fā)制備的藥物制劑，含有5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分、晶B型成分、晶C型成分或5-甲基-7-甲氧異黃酮混合晶型成分中至少一種，所述的藥物制劑可以是片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋等各種藥物制劑類型。5.5-甲基-7-甲氧異黃胡不同晶型成分的藥效學(xué)特征5.1本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型樣品通過口服給藥方式在生物體內(nèi)發(fā)揮的防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的作用，其特征是三種晶型固體物質(zhì)經(jīng)大鼠灌胃給藥后均在血液中檢測到該物質(zhì)的存在結(jié)果表明了5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型物質(zhì)均可被吸收進入血液而在全身發(fā)揮防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病發(fā)揮臨床治療作用。5.2本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型物質(zhì)在生物體內(nèi)存在的吸收差異性，其特征是在相同實驗條件下經(jīng)灌胃給藥后在相同時間點的大鼠經(jīng)血液中5-甲基_7_甲氧異黃酮的吸收率為晶A型〉晶C型〉晶B型、其中晶A型最大吸收率是晶B型的3倍左右的結(jié)果表明5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型更易于通過胃腸道吸收而發(fā)揮優(yōu)勢的臨床療效作用。表10給出利用HPLC法測定5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型樣品在大鼠血漿中含量值，圖14給出利用HPLC法測定5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型樣品在大鼠血漿中含量。表10HPLC法測定5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型樣品在大鼠血槳中含量取血時間吸收峰面積min晶A型晶B型晶c型0000505.43.2158.74.48.23012.53.43.860003.15.3.本發(fā)明涉及5-甲基-7-甲氧異黃酮晶的A型成分、晶B型成分、晶C型成分，以及以-甲基-7-甲氧異黃酮晶型物質(zhì)作為藥物活性成分的各種藥物組合物，在制備防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病中的臨床治療作用。通過口服藥物的用藥途徑，5-甲基-7-甲氧異黃酮不同晶型樣品在生物體內(nèi)存在的吸收率差異結(jié)果表明利用5-甲基-7-甲氧異黃酮的不同晶型物質(zhì)開發(fā)藥物時為發(fā)揮臨床療效需要釆用不同的用藥劑量。圖15-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜圖25-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型分子相對構(gòu)型35-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型分子立體結(jié)構(gòu)投影45-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品分子沿a軸的晶胞堆積55-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品的DSC圖譜圖65-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品的紅外吸收光譜75-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜圖85-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型分子立體結(jié)構(gòu)投影95-甲基-7-甲氧異黃酮品B型樣品分子沿b軸的晶胞堆積105-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型樣品的DSC圖譜。圖115-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型樣品的紅外吸收光譜125-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品的粉末X射線衍射圖譜圖135-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品的紅外吸收光譜14HPLC法測定5-甲基-7-甲氧異黃酮三種晶型樣品在大鼠血漿中含量具體實施方式為更好說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明并不僅限于此。實施例15-甲基-7-曱氧異黃酮的晶A型樣品制備方法1:5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品制備方法，其特征是先使用甲醇溶劑在15~25°C常溫狀態(tài)下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45°C利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體樣品。5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品制備方法2:5_甲基_7_甲氧異黃酮晶a型樣品制備方法，其特征是先使用甲醇加乙醇比例為3:1配置成混合溶液后在15~25°c常溫狀態(tài)下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45°c利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶a型固體樣品。需要說明的問題由于用于制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶a型樣品的單一有機溶劑共有19種、而用于制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶a型樣品使用兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶a型樣品時其實驗的環(huán)境溫度、濕度、時間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。實施例25-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型樣品制備方法1:5_甲基_7_甲氧異黃酮晶b型樣品制備方法，其特征是先用四氫呋喃或二氯甲烷溶劑在15~25°c常溫狀態(tài)下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45°c利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶b型固體樣品。5-曱基-7-甲氣異黃稱的晶B型樣品制備方法2:5-甲基-7-甲氧異黃酮晶b型樣品制備方法,其特征是先用二氯甲烷加乙酸乙酯比例為1:1配置成混合溶液后在15~25°c常溫狀態(tài)下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于50。c利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶b型固體樣品。需j^說明的問題由于用于制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶b型樣品的單一有機溶劑共有19種、而用于制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶b型樣品使用兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶b型樣品時其實驗的環(huán)境溫度、濕度、時間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。實施例35-甲基-7-甲氣異黃稱的晶C型樣品制備方法1:5_甲基_7_甲氧異黃酮晶c型樣品制備方法，其特征是使用5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體樣品作為制備原料，采用高溫熔融再驟冷的制備工藝獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)。5-甲基-7-甲氧異黃嗣的晶C型樣品制備方法2:5_甲基_7_甲氧異黃酮晶c型樣品制備方法，其特征是先使用正丁醇溶劑在15~25°C常溫狀態(tài)下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解，再采用冷噴霧方法快速制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)。需類^說明的問題由于用于制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品的單一有機溶劑共有19種、而用于制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品使用兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型樣品時其實驗的環(huán)境溫度、濕度、時間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。實施例45-甲基-7-甲氣異黃稱三種晶型樣品在大鼠體內(nèi)吸收差異比較采用雄性SD大鼠(體重198土3g)，禁食12h后，分別灌胃給予化合物5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型、晶B型和晶C型。各種晶型樣品經(jīng)口給予200mg/Kg。于給藥后5，15，30，60分鐘，球后靜脈叢取血約0.5ml，將血液于4500ipm離心30miA吸取上層血槳。按1:2加入乙腈，漩渦振蕩lmin，13400rpm離心20min后吸取上清，進行HPLC測定。HPLC檢測條件檢測系統(tǒng)為Aligent1100，色譜柱為AligentZorbaxEclipseXDB-C8，(150x4,6mm,5um)，流動相為甲醇:水(60:40)，進樣量為20ul，流速為lml/min，檢測波長為254nm。檢測結(jié)果表明檢測到血中有原型的5-甲基-7-甲氧異黃酮，且不同晶型5-甲基-7-甲氧異黃酮化合物在大鼠體內(nèi)的吸收存在明顯差異；其中晶A和晶C可觀察到腸肝循環(huán)結(jié)果。檢測結(jié)果表明三種晶型異氧黃酮給藥后均能在大鼠血中檢測到原型藥物，且不同晶型化合物在大鼠體內(nèi)的吸收存在明顯差異；根據(jù)實驗結(jié)果推測，5-甲基-7-甲氧異氧黃酮在被腸道吸收前即被代謝。實施例55-甲基-7-甲氧異黃稱晶A型組合藥物的給藥劑量l:一種如權(quán)利要求1中所述的使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為300mg，可制備成每日3次海次1片100mg、每閂2次/每次1片150mg、1次/每次1片300mg的普通或緩控式片劑類型。5-曱基-7-甲氧異黃酮^晶型組合藥物的給藥劑量2:一種如權(quán)利要求20中所述的使用5-甲基-7-甲氧異黃酮混合晶型樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的三種晶型的混合樣品作為藥物的活性成分，其中晶A型占5()n/。，晶B型占30"/。，晶C型占20%，每H給藥劑量為600mg,可制備成每閂3次/每次l片200mg、每閂2次/每次1片300mg、1次/每次1片600mg的普通或緩控式片劑類型。需凍_說明的問題本發(fā)明涉及的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素影響，例如用于預(yù)防和治療的用途不同，患病性質(zhì)與嚴重程度的不同，患者性別、年齡、體重的不同，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的不同，晶型樣品間的吸收和血藥濃度不同等，造成本發(fā)明在使用5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型成分的每日劑量上有50~1000mg較大范圍的變化量值。使用時應(yīng)根據(jù)實際的預(yù)防與治療不同情況需求制定不同的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。實施例65-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型組合藥物劑型一片劑的制備方法1:一種使用如權(quán)利要求23中所述的組合藥物制劑的片劑制備方法，其特征是使用如權(quán)利要求l中的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含5-甲基_7_甲氧異黃酮晶型成分5(K300mg的片劑樣品，下表給出普通片劑的配方5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型片劑組合藥物的原料藥和輔料配方原輔料名稱配方用量配方l配方2配方3配方4配方5配方65-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型(mg)50.0100.0150.0200.0250.0300.0乳糖(mg)100.0100.0100.0100.0100.0100.0淀粉Ong)20低取代羥丙基纖維素(mg)3.03.03.03.03.03.0微晶纖維素(mg)一3.03.03.03.03.0滑石粉(mg)6.06.06.06.06.06.0硬脂酸鎂(mg)1.01.01.01.01.01.0lyo羥甲基纖維素鈉(mg)適量適量適量適W適量適幫將一定數(shù)量的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品與賦形劑輔料制備成片劑制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與原料藥均勻混合，加入1°/。羥甲基纖維素鈉溶液適量制成軟料，過篩制粒濕粒烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻壓片即得。5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型組合藥物劑型一^膠囊的制備方法2:一種使用如權(quán)利要求23中所述的組合藥物制劑膠襄的制備方法，其特征是使用如權(quán)利要求l中的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物膠囊的輔料成分，按照一定比例配比制成每粒含5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分50~300mg的膠囊樣品，下表給出普通膠囊的配方5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型膠囊組合藥物的原料藥和輔料配方<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>將一定數(shù)量的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型樣品與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。權(quán)利要求1.5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征在于，其化學(xué)純度與晶型純度均大于95％且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(id="icf0001"file="A2008101131500002C1.tif"wi="3"he="3"top="44"left="139"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>)、衍射峰相對強度峰高值(Height％)或峰面積值(Area％)具有如下表示<tablesid="tabl0001"num="0001"></tables>2.5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征在于，其化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時表現(xiàn)為單斜晶系對稱性，空間群為P2"c，晶胞參數(shù)值為a=10.319lA，b=11.2917A，c=11.9757A，<x=M.00°,P=106.97(l)°，7=卯.00°。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征在于，在使用DSC分析時圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在U8.7。C左右。4.根據(jù)權(quán)利要求l-2任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征在于，在使用紅外光譜進行分析時在3073.6、3049.0、3014.2、2981.3、2967.6、2929.1、2839.5、2410.1、2234.5、2090.8、2042.6、1951.9、1880.7、1758.6、1722.5、1636.6、1600,8、1563.8、1496.9、1482,3、1453.5、1441.2、1411.6、1377.7、1329.9、1366.2、1316,2、1281.1、1259.9、1216.7、1195.2、1180.6、1139.3、1071.9、1027.8、1014.7、998.6、970.8、954.5、926.7、914.3、859.3、829-4、805.4、755.4、697.9、665.8、646.6、632,9、618.3、578.9、563.7、543.3、531.7、504.2、489.3、456.9、435.8、409.2cm-1處有吸收峰存在，其中3073.6、3049,0、3014.2、2981.3、2410.1、2090.8、2042.6、1951.9、1758.6、1563.8、1441.2、1316.2、1281,1、1259.9、1195.2、1180.6、1139.3、1027.8、1014.7、970,8、926,7、914.3、829.4、697.9、646.6、578.9、489.3、456.9、435.8、409.2cm"峰為呈現(xiàn)5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)特征吸收峰位置。5.根據(jù)權(quán)利要求l-2任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型固體物質(zhì)，其特征在于，使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在118~119°C。6.5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征在于，其化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CuAT。輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示Peak2誦Thetad(A)Heighto/oArea%Peak2-Thetad(A)Height%Area0/o16.51113.56342.44.73626.5893.349622.526.427.29112.115239.832.53727.0323.295811.826.038.50910.382814.814.43827.1503.281713.817.6410.8698.133070.962.63927.8533.20055.812.8511.8727.44833.12.0柳28.1703.165226.631.6613.0106.799454.558.64128,8503.09212.80.6713.2116,696120.748,04230.1702.95974.75.6814.2926.19216.67.34330.8312.89784.43.7914.5316.0卯72.73.94431.4922.83843.77.61015.3525.76693.42.74531.8092.81096.79.91115.7705.615018.216.54632.4542.75651.32,91216.3515.41682.91.74732.7952.72861.72.41317.0115.20809.611.14834.5872.59121.33.41417.3525.106518.033,54935.4082.53301.91.41517.5295,055329.832.35036.2292.47740.90.31618.1684.87883.62.65136.9102.43331.42.41718.4754.79842.82.65237.2892.40941.31.41819.2524.60653.26.35338.1112.35932.02.61919.4734.55479.311.75438.6412.32821.62.22019.9694.442613.910.45539.6282.27243.76.22120.5514.31829.229.75640.2卯2.23663.64.62220.7704.273234.730.95741細2.19602.82.62321.3494.15844.43.05842.2302.13822.52.02421.8094.07193.42.35943.2302.09113.04.72522.1094.01723.11.36043.7352.06811.62.22622.4703.95368.98.96144.5242.03331.01,02722,6083.92973.98.46245.4301.99480.70.62822.9323.87491.83.46346.6911.94383.03.62923.1513.83883.32.66448.1501.88821.21.53023.8893.721711.827.56548.9281.86001.42.83124.0703.694317.425.86650.4401.80770.81.03224.4903.631955.959.76751.2931.77970.61.03325.0273.555110.938.26852.0111.75681.21.93425.3993.5038100.0100.06952.5111.74121.31.93526.1453.40556.13.57.5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征在于，其化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時表現(xiàn)為單斜晶系對稱性，空間群為P2"n,晶胞參數(shù)值為a=12.5708A，b^7.7362A，c=27.8676A，a卩=101.861°,7=90.00°。8.根據(jù)權(quán)利要求6-7任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征在于，在使用DSC分析時圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在108.2°C和118.2°C左右。9.根據(jù)權(quán)利要求6-7任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征在于，在使用紅外光譜進行分析時在3080.3、3001.0、2967.7、2925.2、2842.4、1823.8、1721,2、1635.8、1622.5、1602.4、1566.5、1494.1、1483.0、1453.3、1411.1、1383.1、1366.1、1330.6、1311.7、1296.3、1279.9、1255.1、1219.4、11卯.8、1136.9、1073.2、1030.3、1017.6、983.0、956.4、卯9,3、857.3、826.3、804.1、785.7、759.3、701,5、694.4、664.1、641.8、634.1、619.4、609.3、586.0、563.4、544.3、531.8、504.2、497.7、438.8cm_1處有吸收峰存在，其中3080.3、3001.0、2925.2、2842.4、1823.8、1622.5、1602.4、1566,5、1383.1、1296.3、1255.1、1219.4、11卯.8、909.3、857.3、826.3、785.7、759.3、701.5、586.0、497.7cm-1峰為呈現(xiàn)5-甲基隱7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)特征吸收峰位置。10.根據(jù)權(quán)利要求6-7任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型固體物質(zhì)，其特征在于，使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在118~119°C。11.5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，其樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當使用粉末X射線衍射分析采用CoS:。輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area°/n)具有如下表示Peak2國Thetad(A)Height%Area%Peak2-Thetad(A)Heighto/0Area%111.2407.86599.07.32644.1602.049215.012.7212.2387.22617.86.02745.2002.004415.212.1312.9406.835822.024,52846.0991.96746.64.2415.7605.618433,131.52946.9401.93416.74.0517.6795.012532.723.53048.2201.885724.431.5618.6794.74649.810.53149.7401.831618.918.3720.1794.396914.113.93251.2201.78203.53.7822.3203.97訴100.0100.03351.9001.76032.42.9923.8003.735620.923.03454.3201.687419.520.51024.8983.573214.19.43555.7371.64781.60.91125.7213,460894.980.83656.4601.62856.05.31227.4203.250065.457.43757.7601.59490.90.11328.5403.125088.678.63858.4801.57699.69.91429.卯l2.98587.76.03960.3041.53351.52.61531.6202.827235.752.64061.0211.51724.65.11632.8002.72820.80.14162.1211.49301.51.41734.7002.583010.912.74263.2401.46924.03.21835.4992.52674.04.44364.4401.44472.51.51936.2812.47406.44.44465.5591.42272.44.82037.9592.368415.517.34568.7611.36411.82.92138.7602.32136.24.64673,3801.28921.81.92240.1182.24582.52.84775.1401.26330.10.02341.6182.16822.81.14877.0801.23633.23.42442.5422.12337.520.54979.2201.20827.57.72542.訴02.102616.019.55012.根據(jù)權(quán)利要求11中5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，使用紅外光譜進行分析時在3225.9、3058.5、3024.0、2969.4、2930.5、2839.0、2740.2、2592,3、2501.1、2417.3、2235.0、2094.4、2046.6、1948.1、1882.1、1804.6、1719.9、1637.5、1600.7、1561.7、1482.9、1449.8、1411.9、1377.7、1310.6、1279.7、1257.5、1216.1、1184.6、1137.0、1071.9、1029.8、1017.6、999.2、984.9、973.9、955,7、899.1、859.1、824.1、803.9、754.4、695.8、664.6、640.5、619.0、609.5、581.0、563.8、544.3、531.0、504.8、438.5cm1處有吸收峰存在，其中3225.9、3058.5、3024.0、2740.2、2592.3、2501.1、2417.3、2094.4、2046.6、1948.1、1804.6、1719.9、1561,7、1449.8、1257.5、1184.6、973.6、899.1、824.1、581.0cm隱1峰為呈現(xiàn)5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)特征吸收峰位置。13.根據(jù)權(quán)利要求ll中所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，使用熔點儀進行樣品分析時的熔點值約在U8119。C。14.權(quán)利要求1-5中任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品的制備方法，其特征在于，先使用甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、TH丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲垸、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水的單一溶劑在15。C50。C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~60°C、環(huán)境濕度10°/^75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體物質(zhì)。15.權(quán)利要求1-5中任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品的制備方法，其特征在于，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、.TH丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、.TH己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15。C50。C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4。O60。C、環(huán)境濕度10°/^75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型固體物質(zhì)。16.權(quán)利要求6-10中任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型樣品的制備方法，其特征在于，先使用甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水的單一溶劑在15。C50。C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C~60°C、環(huán)境濕度10%~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型固體物質(zhì)。17.權(quán)利要求6-10中任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶B型樣品的制備方法，其特征在于，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑系統(tǒng)在15°C~50°C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4。C60。C、環(huán)境濕度10%~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型固體物質(zhì)。18.權(quán)利要求11-13中任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶C型樣品的制備方法，其特征在于，使用5-甲基-7-甲氧異黃酮的晶A型樣品為制備原料，采用物理力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)、或通過改變物理的壓力條件、溫度條件制備獲得的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)。19.權(quán)利要求11-13中任一所述5-甲基-7-甲氧異黃酮的品C型樣品的制備方法，其特征在于，先使用甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、」下丙醇或水單一溶劑將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、二氯甲烷、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、正丙醇或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比組合制成的M合溶劑系統(tǒng)在15°C~60°C溫度下將5-甲基-7-甲氧異黃酮樣品完全溶解再采用冷噴霧方法快速制備獲得5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型固體物質(zhì)。20.—種5-甲基-7-甲氧異黃酮的混合晶型固體物質(zhì)，其特征在于，含有權(quán)利要求1-5中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分、含有權(quán)利要求6-10中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型成分、含有權(quán)利要求11-13中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型成分中至少2種。21.—種藥物組合物，以5-甲基-7-甲氧異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分，其特征在于，含有權(quán)利要求l-5中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分、權(quán)利要求6-10中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型成分、權(quán)利要求11-13中任一所述的的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型成分、權(quán)利要求20中所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮混合晶型成分中至少一種。22.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于，5-甲基-7-甲氧異黃酮的每曰用藥劑量在50~1000mg范圍內(nèi)。23.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型是片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑。24.權(quán)利要求21的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病的藥物中的應(yīng)用。25.權(quán)利要求1-5中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶A型成分在制備治防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的藥物中的應(yīng)用。26.權(quán)利要求6-10中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶B型成分在制備防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的藥物中的應(yīng)用。27.權(quán)利要求11-13中任一所述的5-甲基-7-甲氧異黃酮晶C型成分在制備防治心腦血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝性疾病、炎癥及其他疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了5-甲基-7-甲氧異黃酮的三種晶型、其制法和其藥物組合物與用途。具體而言，本發(fā)明公開了在固體狀態(tài)下5-甲基-7-甲氧異黃酮化合物存在有晶A型、晶B型、晶C型三種形式；這三種晶型樣品的制備方法；利用5-甲基-7-甲氧異黃酮不同晶型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出的各種制劑及藥物組合物在防治心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/352GK101591324SQ200810113150公開日2009年12月2日申請日期2008年5月28日優(yōu)先權(quán)日2008年5月28日發(fā)明者揚呂,呂麗娟,嵐孫,安會梅,劍應(yīng),杜冠華,艷趙申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所