專利名稱：：含有煙酸、他汀類化合物和噻唑烷二酮類化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有藥用劑量的煙酸、他汀類化合物、噻唑烷二酮類化合物和可藥用載體的藥物組合物，以及該藥物組合物用于預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：糖尿病(diabetesmellitus,DM)是由多種病因引起的代謝紊亂，其特點(diǎn)是慢性高血糖，伴有胰島素分泌不足和/或作用障礙，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，造成多種器官的慢性損傷、功能障礙衰竭。隨著糖尿病的發(fā)展，在年齡、糖尿病病程、血糖控制質(zhì)量、飲食控制、血壓水平、吸煙以及遺傳易感性等多種因素的影響下，糖尿病患者易形成各種血管并發(fā)癥，包括大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥是糖尿病及糖尿病狀態(tài)而發(fā)生的涉及全身的急性或慢性病變，是由于糖尿病及糖尿病屬血糖狀態(tài)而繼發(fā)的急性或慢性疾病以及臨床癥狀，糖尿病并發(fā)癥是左右患者預(yù)后的主要因素。煙酸也稱作維生素B3，或維生素PP，是一種水溶性維生素，屬于維生素B族。煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺腺嘌吟二核苷酸(輔酶I)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔酶II)，為脂質(zhì)氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為常用的調(diào)解血脂的藥物。此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性剌激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物分為天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、匹伐他汀)。噻唑烷二酮類(TZDs)是治療II型糖尿病的藥物。特點(diǎn)是能明顯增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島e細(xì)胞功能。該類藥物與體內(nèi)受體結(jié)合后激活，從而改善II型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂。最先開(kāi)發(fā)成功的噻唑烷二酮類藥物是環(huán)格列酮、恩格列酮和曲格列酮。目前臨床使用的有吡格列酮和馬來(lái)酸羅格列酮。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提供一種藥物組合物，以及該藥物組合物在在制備用于預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。本發(fā)明提供的一種藥物組合物，包括:(1)煙酸；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑；(3)噻唑烷二酮類藥物；(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明，所述HMG-CoA還原酶抑制劑包括辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fl麵statin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)禾B匹伐他汀(Pitavastatin)等。上述藥物的鹽類、酯類、藥用前體或活性代謝產(chǎn)物等也在本發(fā)明公開(kāi)的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，所述噻唑烷二酮類藥物包括羅格列酮(Rosiglitazcme)、吡格列酮(Pioglitazone)。羅格列酮、吡格列酮的鹽類、酯類、藥用前體或活性代謝產(chǎn)物等也在本發(fā)明公開(kāi)的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，煙酸的含量為25mg-1000mg。根據(jù)本發(fā)明，HMG-CoA還原酶抑制劑及其可藥用鹽中，辛伐他汀含量為lmg-15mg、普伐他汀鈉含量為2mg-10mg、氟伐他汀含量為2mg-20mg、洛伐他汀含量為3mg-20rag、阿托伐他汀鈣含量為2mg-20mg、美伐他汀含量為lOmg-40mg、羅蘇伐他汀含量為lmg-10mg、匹伐他汀含量為0.5mg-4rag。根據(jù)本發(fā)明，噻唑烷二酮類藥物中，羅格列酮含量為4mg-8mg、吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、辛伐他汀和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;辛伐他汀含量為lmg-15mg;羅格列酮含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、普伐他汀鈉和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;普伐他汀鈉含量為2mg-lOmg;羅格列酮4含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、氟伐他汀和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;氟伐他汀含量為2mg-20mg;羅格列酮含量為4mg-8mgc作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、洛伐他汀和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-lOOOmg;洛伐他汀含量為3mg-20mg;羅格列酮含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、阿托伐他汀鈣和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;阿托伐他汀鈣含量為2mg-20mg;羅格列酮含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、美伐他汀和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;美伐他汀含量為10mg-40mg;羅格列酮含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、羅蘇伐他汀和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg羅蘇伐他汀含量為lmg-10mg;羅格列酮含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、匹伐他汀和羅格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;匹伐他汀含量為0.5mg-4mg;羅格列酮含量為4mg-8mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、辛伐他汀和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-IOOO呢；辛伐他汀含量為lmg-15mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、普伐他汀鈉和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;普伐他汀鈉含量為2mg-10mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、氟伐他汀和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;氟伐他汀含量為2mg-20mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、洛伐他汀和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;洛伐他汀含量為3mg-20mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、阿托伐他汀鈣和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;阿托伐他汀鈣含量為2mg-20rag;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、美伐他汀和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;美伐他汀含量為10mg-40mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、羅蘇伐他汀和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;羅蘇伐他汀含量為lmg-10mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。作為本發(fā)明的一種組合形式，本發(fā)明提供的藥物組合物由煙酸、匹伐他汀和吡格列酮作為活性成分。其中，煙酸的含量為25mg-1000mg;匹伐他汀含量為0.5mg-4mg;吡格列酮含量為15mg-45mg。術(shù)語(yǔ)"藥用劑量"是指為達(dá)到有效治療、預(yù)防或延緩疾病的目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個(gè)體病情嚴(yán)重程度對(duì)患病個(gè)體施與藥物的劑量。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明提供的藥物藥用劑量不是對(duì)本發(fā)明的限制，而是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選。通常情況下，在該劑量?jī)?yōu)選范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)颊咚技膊‘a(chǎn)生有效的治療、預(yù)防或延緩效果?；疾€(gè)體是指患有疾病的獨(dú)立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤指人類。應(yīng)當(dāng)理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用劑量或藥用劑量范圍可與哺乳動(dòng)物，如大鼠、小鼠等，進(jìn)行換算以得出適合相應(yīng)動(dòng)物適用的藥用劑量或劑量范圍。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個(gè)活性成分來(lái)自于煙酸，第二個(gè)活性成分來(lái)自HMG-CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽中的一種，第三個(gè)活性成分來(lái)自噻唑烷二酮類藥物或其藥用鹽中的一種。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將含有煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥劑學(xué)可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、蔗糖、糊精、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、乳糖、氯化鈉、擰檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。該組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、處理瓊脂、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲(chóng)膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時(shí)施與患病個(gè)體，也可分別地相繼施與患病個(gè)體。若是相繼施與患病個(gè)體，則第二個(gè)(或附加的)、第三個(gè)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來(lái)的有益效果的損失。若是同時(shí)施與患病個(gè)體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個(gè)藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨(dú)立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨(dú)立存在，則藥物組合物可以變通的以"組合藥盒"形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說(shuō)明書(shū)。在本發(fā)明中優(yōu)選所述的煙酸、所述的HMG-CoA還原酶抑制劑或其可藥用鹽中的一種和所述的噻唑垸二酮類藥物或其可藥用鹽中的一種組成的復(fù)方片劑。本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時(shí)施與患病個(gè)體，也可分別地相繼施與患病個(gè)體。若是相繼施與患病個(gè)體，則第二個(gè)(或附加的)、第三個(gè)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來(lái)有益效果的損失。若是同時(shí)施與患病個(gè)體，組合物中的化合物以不同的制劑形式獨(dú)立存在，藥物組合物也可以變通的以"組合藥盒"形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑、藥用劑量的噻唑烷二酮類藥物和可藥用載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。其中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀及其可藥用鹽中的一種，優(yōu)選阿托伐他汀、辛伐他??；噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮或吡格列酮。根據(jù)本發(fā)明，糖尿病并發(fā)癥是糖尿病及糖尿病狀態(tài)而發(fā)生的涉及全身的急性或慢性病變，它們都是糖尿病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，整體病變的組成部分，病變可涉及一個(gè)臟器、也可涉及多個(gè)臟器、多個(gè)系統(tǒng)。本發(fā)明并發(fā)癥包括慢性并發(fā)癥大血管改變?cè)斐傻墓谛牟?、中風(fēng)、下肢血管病變；微血管病變?cè)斐傻奶悄虿∧I病、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病心肌病、神經(jīng)病變、眼部病變、皮膚和其他病變；急性并發(fā)癥酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸酸中毒等。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明提供了含有煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物和可藥用載體的藥物組合物。煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物的聯(lián)合效果并不是各個(gè)活性物質(zhì)的各自作用的簡(jiǎn)單加和，而是在預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥方面具有更加顯著的效果。也就是說(shuō)，煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合給藥取得了協(xié)同效果。本發(fā)明提供的藥物組合物在降低血糖的有效治療效果上，具有明顯的預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的有益效果，因此是更適宜的預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥藥物。下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。具體實(shí)施方式以下藥物制劑實(shí)施例的制劑過(guò)程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，具體的實(shí)驗(yàn)方法可參考藥物制劑常用參考書(shū)，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》等。實(shí)施例l:制備復(fù)方煙酸辛伐他汀羅格列酮緩釋片(1000片量)處方煙酸300g辛伐他汀10g羅格列酮4g微晶纖維素10g羧甲基淀粉鈉20g羥丙基纖維素(K15-M)50g5%聚維酮K-30(95%乙醇溶液)適量硬脂酸鎂1%制備方法(1)取處方量的煙酸、辛伐他汀和羅格列酮分別過(guò)100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)將其它輔料分別過(guò)100目篩后，于75'C干燥約2h;(3)取處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素(K15-M)混勻，然后與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻；(4)加入5%聚維酮K-3095%乙醇溶液適量制成軟材，24目篩制粒，40'C千燥，控制顆粒的含水量為2-3%，20目篩整粒；(5)將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，含量測(cè)定后壓片，鋁塑泡罩包裝。實(shí)施例2:制備復(fù)方煙酸普伐他汀鈉羅格列酮緩釋片(1000片量)處方煙酸普伐他汀鈉羅格列酮微晶纖維素羧甲基淀粉鈉羥丙基纖維素(K15-M)5%聚維酮K-30(95。/。乙醇溶液)硬脂酸鎂300g10g4g10g20g50g1%制備方法同實(shí)施例l。實(shí)施例3:制備復(fù)方煙酸阿托伐他汀鈣羅格列酮片(1000片量)處方煙酸500g阿托伐他汀鈣10g羅格列酮4g微晶纖維素10g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g5免聚維酮K-30(95%乙醇溶液)適量硬脂酸鎂1%制備方法-(1)取處方量的煙酸、阿托伐他汀鈣和羅格列酮分別過(guò)100篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)將其它輔料分別過(guò)100目篩后，于75'C干燥約2h;(3)取處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素混勻，然后與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻；(4)加入5°/。聚維酮K-3095%乙醇溶液適量制成軟材，24目篩制粒，4CTC干燥，控制顆粒的含水量為2-3%，20目篩整粒；(5)將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，含量測(cè)定后壓片，鋁塑泡罩包裝。實(shí)施例4:制備復(fù)方煙酸氟伐他汀吡格列酮片(1000片量)處方:煙酸氟伐他汀吡格列酮微晶纖維素羧甲基淀粉鈉低取代羥丙基纖維素5%聚維酮K-30(95%乙醇溶液)500g10g15g10g20g20g硬脂酸鎂制備方法同實(shí)施例3。實(shí)施例5:制備復(fù)方煙酸美伐他汀羅格列酮片(1000片量)處方煙酸美伐他汀羅格列酮1%500g8g8g10g20g20g1%微晶纖維素羧甲基淀粉鈉低取代羥丙基纖維素5%聚維酮K-30(95%乙醇溶液)硬脂酸鎂制備方法同實(shí)施例3。實(shí)施例6:制備復(fù)方煙酸辛伐他汀吡格列酮膠囊(1000粒量)處方煙酸辛伐他汀吡格列酮乳糖微晶纖維素羧甲基淀粉鈉5%聚維酮K-30(95%乙醇溶液)硬脂酸鎂制備方法(1)取處方量的煙酸、辛伐他汀和吡格列酮分別過(guò)100篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)將其它輔料分別于70'C干燥約2h后，過(guò)100目篩；(3)取處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖混勻，然后與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻；(4)加入5%聚維酮K-3095%乙醇溶液適量制成軟材，24目篩制粒，4(TC干燥，控制顆粒的含水量為2-3%，20目篩整粒；250g2.5g7.5g5g5g10g1%(5)將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，含量測(cè)定后裝入空心膠囊，鋁塑泡罩包裝。實(shí)施例7:煙酸阿托伐他汀鈣吡格列酮組合物對(duì)糖尿病大鼠心肌纖維化及TGF-p,表達(dá)的影響動(dòng)物模型制備、分組及給藥90只Wistar雄性大鼠給予普通飼料喂養(yǎng)，10d后尾靜脈取血，測(cè)定空腹血糖值。選取空腹血糖值小于7.8mmol/L的大鼠87只，隨機(jī)抽取15只大鼠作為空白對(duì)照組。其余大鼠停食24h后，均按0.3g/kg腹腔內(nèi)注射四氧嘧啶生理鹽水溶液1次，恢復(fù)正常喂食，繼續(xù)詞養(yǎng)10d后測(cè)定空腹血糖值，從中選取血糖值在11.116.8mmol/L之間的糖尿病大鼠60只，隨機(jī)分成4組，即模型組、煙酸+阿托伐他汀鈣組、吡格列酮組、煙酸+阿托伐他汀鈣+吡格列酮組，每組15只?？瞻讓?duì)照組、模型組大鼠每日按10ml/kg灌服l次生理鹽水溶液；煙酸+阿托伐他汀鈣組大鼠每日灌服煙酸100mg/kg阿托伐他汀鈣10mg/kg1次；吡格列酮組大鼠每日灌服阿卡波糖100mg/kgl次；煙酸+阿托伐他汀鈣+吡格列酮組每日灌服煙酸100mg/kg、阿托伐他汀鈣10mg/kg和阿卡波糖100mg/kg。各組存活大鼠給藥8周后斷頭取血，再次測(cè)定血糖值。檢測(cè)指標(biāo)及方法血糖采用改良的鄰甲苯胺法進(jìn)行測(cè)定心肌膠原(Coll)濃度采用放射免疫法測(cè)定；心肌總膠原容積分?jǐn)?shù)(t-CVF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-^(TGF-PO免疫組化法測(cè)定。統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)采用^士S表示，采用單因素方差分析方法，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、大鼠血糖的比較與空白對(duì)照組比較，模型組大鼠血糖試驗(yàn)前后均顯著升高，表明造模成功。表1空白組和模型組的血糖比較組別n治療前血糖值(mmol/匕)治療后血糖值(mmol/L)空白對(duì)照組155.88±1.125.86±1.07模型組1212.55±1.36**12.61±1.02**注與空白對(duì)照組比較，**P<0.012、改善心肌纖維化程度模型組的心臟間質(zhì)和血管周圍膠原顯著增加，并可見(jiàn)瘢痕灶，肌間隙中膠原增多，在VG染色下心肌細(xì)胞、紅細(xì)胞呈黃色，膠原呈紅色。分析顯示模型組與空白對(duì)照組相比，心肌總膠原容積分?jǐn)?shù)(t-CVF)顯著增高(P〈0.01)，各治療組較模型組心臟間質(zhì)和血管周圍膠原均減少，未見(jiàn)明顯瘢痕灶，其中煙酸+阿托伐他汀鈣+吡格列酮組t-CVF降低與煙酸+阿托伐他汀鈣組、吡格列酮組比較抑制t-CVF作用更為顯著(P〈0.05)(表2)。3、降低心肌膠原濃度分析顯示模型組與空白對(duì)照組相比，膠原濃度顯著升高(P〈0.01)，各治療組和模型組比較膠原濃度均顯著降低(P〈0.01)，其中煙酸+阿托伐他汀鈣+吡格列酮組t-CVF降低與煙酸+阿托伐他汀鈣組、吡格列酮組比較降低股原濃度作用更為顯著(P〈0.05)。4、減少心肌組織TGF-(3!表達(dá)空白對(duì)照組間質(zhì)僅有少量TGF-p!表達(dá)，模型組大鼠心肌組織中TGF-Pi表達(dá)較空白對(duì)照組上調(diào)(P〈0.01)，主要表現(xiàn)為間質(zhì)中棕黃色陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)增加(棕黃色顆粒為TGF-^的表達(dá)，細(xì)胞核呈淡藍(lán)色)。治療8周后，各治療組中大鼠的心肌組織中TGF-^表達(dá)均較模型組顯著下降(P〈0.01)，其中煙酸+阿托伐他汀鈣+吡格列酮組t-CVF降低與煙酸+阿托伐他汀鈣組、吡格列酮組比較降低TGF-Pi作用更為顯著(P〈0.05)(表2)表2各組大鼠心肌纖維化指標(biāo)及TGF-^表達(dá)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與空白對(duì)照組比較，抑P〈0.01;與模型組比較求P〈0.01，**P<0.05;與煙酸+阿托伐他汀鈣組比較，▲P〈0.05;與吡格列酮比較，$P<0.05。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，含有1)煙酸；2)HMG-CoA還原酶抑制劑；3)噻唑烷二酮類藥物；及4)可藥用載體。2.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑包含辛伐他汀、普伐他汀鈉、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣、美伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀。3.權(quán)利要求2中所述的藥物組合物，其特征在于所述辛伐他汀含量為lmg-15mg、普伐他汀鈉含量為2mg-10mg、氟伐他汀含量為2mg-20mg、洛伐他汀含量為3mg-20mg、阿托伐他汀鈣含量為2mg-20mg、美伐他汀含量為10mg-40mg、羅蘇伐他汀含量為lmg-10mg、匹伐他汀含量為0.5mg-4mg4.如權(quán)利要求l中所述的藥物組合物，其特征在于所述的噻唑烷二酮類藥物包括羅格列酮、吡格列酮。5.如權(quán)利要求4中所述的藥物組合物，其特征在于所述的羅格列酮含量為4mg-8mg、吡格列酮含量為15mg-45mg。6.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸含量為25mg-1000mg。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物制成普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備預(yù)防或治療糖尿病的藥物中的用途。9.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物和藥劑學(xué)可接受的載體的藥物組合物，以及該組合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，用于預(yù)防或治療糖尿病、預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥且優(yōu)于單藥，更方便患者服用。文檔編號(hào)A61K31/47GK101590053SQ20081011392公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2008年5月29日優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日發(fā)明者多于,劉海鵬,徐希平,田敏卿,陳光亮申請(qǐng)人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司