專利名稱：含有氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的組合物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的藥物組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
早在1969年人們就提出假說，認為同型半胱氨酸(Hcy， 一種含硫氨基酸)可能是心血管疾病的危險因素，自那時起，有大量研究積累了客觀證據(jù)，認為血漿同型半胱氨酸水平與心血管疾病(CVD)及其他系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。
大量不同類型的研究證實，血衆(zhòng)同型半胱氨酸水平獨立于高血壓、高血脂等傳統(tǒng)危險因素，Hcy升高5nmol/L，腦卒中風(fēng)險增加59% (0R， 1.59; 95%CI, 1.30 — 1.95)，深靜脈血栓風(fēng)險增加60% (0R， 1.60; 95%CI， 1.15 — 2.22)，缺血性心臟病(包括冠心病、心絞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)風(fēng)險增加33% (0R， 1.33; 95%CI， 1.22 — 1. 46);而Hcy降低3pmol/L，腦卒中風(fēng)險降低24%，深靜脈血栓風(fēng)險降低25%，缺血性心臟病風(fēng)險降低16%。表明Hcy和缺血性心臟病、腦卒中、深靜脈血栓均密切相關(guān)[WaldDS， Law M,Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality froma meta-analysis. BMJ. 2002; 325: 1202-1206.]。高Hcy血癥導(dǎo)致的機體損傷的機制一般認為和氧化應(yīng)激反應(yīng)、破壞機體凝血和纖溶之間的平衡、引起血管平滑肌細胞增殖及直接細胞毒性有關(guān)。
高Hcy除了在CVD發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色外，還和其他疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease ， AD)，認知功能障礙，癡呆(Clarke et al. 1998; Morris, 2003)，骨質(zhì)疏松癥(Verhoef & de Groot， 2005)，抑郁癥，帕金森病(PD)，精神分裂癥，死亡，新生兒缺陷，習(xí)慣性流產(chǎn)等多種疾病密切相關(guān)。
20世紀90年代以來，大量的報道提示血槳高Hcy與大腦功能的減退及AD的發(fā)生相關(guān)。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R, SmithAD， Jobst KA, et al. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels inconfirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55:1449-1455.]對164名55歲以上臨床診斷為AD的患者和148名年齡相似的老年人進行了對照研究。結(jié)果顯示，AD患者的Cambridge認知能力檢查(the Cambridge Cognitive Examination, CAMC0G)評分及簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)評分顯著低于對照組，而血漿Hcy水平顯著增高；該研究的最大特點是病例中有76名患者于死后得到組織學(xué)確診，確診后的AD患者及對照之間Hey濃度的差別較164名臨床診斷患者的更為顯著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危險性就增加40% ，并認為至少可將8年前的Hey水平與癡呆及AD的診斷相聯(lián)系；Postrglion [Postiglione A, Milan G， Ruocco A， Gallotto G,Di Mimmo G. Plasma folate, vitamin B12， and total homocysteine tetrahydrofolatereducase gene in patients with Alzheimer' s dementia. A case-control study.Gerontolgy 2001; 47:324-349.]等人研究證實，AD患者不僅具有較高的血漿Hey水平，其病程進展也與Hey成正比，因此認為Hey血癥不僅為AD的獨立危險因素，更與其病程發(fā)展及嚴重程度相關(guān)。更有研究認為，Hey水平可作為獨立于年齡、性別、教育程度、腎功能、維生素B6水平、吸煙史及高血壓以外而獨立存在的對即將到來的認知能力下降及下降程度的預(yù)測因素。Hcy在AD、癡呆或認知功能受損中可能的作用機制Hcy對神經(jīng)元的直接損害；加強淀粉樣蛋白Af3的神經(jīng)毒作用；通過損害微循環(huán)而影響大腦功能等。
有研究
顯示高Hcy的PD患者發(fā)生抑郁和認知功能損害更嚴。Susser等進行的一項研究比較精神分裂癥組與對照組同型半胱氨酸水平，將他們分為正常葉酸水平組與低葉酸水平組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低葉酸水平兩組有顯著差異。由此提示支持精神分裂癥存在同型半胱氨酸代謝失衡假說[Susser E， Brown AS, Klonowski E， Allen RH, Lindenba咖J: Schizophreniaand impaired homocysteine metabolism: a possible association [J] . Biol Psychiatry1998， 44:141]。 Gonzalez S等研究表明，在無任何慢性疾病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相關(guān)[Gonzalez S, Huerta JM, Fernandez S, et al. Homocysteine increase the riskof mortality in elderly individuals.BJN 2007;1-7]。
一般認為Hey水平與其造成的損害呈正相關(guān)，不存在一個明顯的危險分解點。國外Hey水平約8 — 10 iamol/L。 Hughes et al [J Epidemiol Community Health. 2000:54(1) :31 - 4.]發(fā)現(xiàn)，中國男性Hcy平均為15. 3ymol/L，女性為12. 2umol/L。若以血漿tHcy〉14u mol/L為判斷標準，中國男性高tHcy發(fā)生率為57%,女性為31%。 Hao et al[J Nutr 2007; 137:407 - 13]的研究亦表明，中國人群高Hcy發(fā)生率較高。表明高Hey在我國發(fā)病人群廣泛，造成重要的社會危害。
目前主要使用B族維生素，主要是葉酸來降低Hcy。 一項meta分析表明，葉酸小于lmg/d (平均0. 5mg)， l一3mg/d (平均1. 2mg)，大于3rag/d (平均5. 7mg)降低Hcy的療效相當[BMJ. 1998; 316: 894-898]。
氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，美國專利4572909公開了氨氯地平及其相關(guān)的二氫吡啶化合物，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4879303公開了氨氯地平苯磺酸鹽。氨氯地平苯磺酸鹽目前以商品名NORVASC⑧出售。同時市場上尚有左旋氨氯地平，療效尚佳。他汀類降脂藥物是肝臟合成膽固醇的限素酶羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的總稱，能有效地降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，亦能輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，及冠心病和腦中風(fēng)的防治。目前國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分，療效最佳，市場表現(xiàn)最好的是阿托伐他汀(atorvastatin);葉酸包括甲酰四氫葉酸、L-甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的活性代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)釋放/生成葉酸的物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有藥物在治療高Hcy時的不足，提供一種含有氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的藥物組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明提供的用途中，所述氨氯地平或左旋氨氯地平可以是氨氯地平或左旋氨氯地平的活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽；氨氯地平或左旋氨氯地平的可藥用鹽包括苯磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽等。所述阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣。
在本發(fā)明提供的用途中，所述藥物組合物中氨氯地平的含量為2.5mg-20mg，優(yōu)選2. 5mg-10mg，左旋氨氯地平的含量為2. 5mg-10mg，優(yōu)選2. 5mg-5mg;其活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量可以根據(jù)上述物質(zhì)等價換算求得。阿托伐他汀的含量為10mg-80mg。葉酸的含量為0. 2 20mg，其更佳的含量為0. 2 5mg，優(yōu)選0. 4mg或0. 8mg。
在本發(fā)明所述用途中，優(yōu)選的藥物組合物中氨氯地平的含量為2.5-10 rag，葉酸的含量為0.2 5 mg，阿托伐他汀的含量為10 — 80mg。
在本發(fā)明所述用途中，優(yōu)選的藥物組合物中左旋氨氯地平的含量為2.5-5mg，葉酸的含量為0. 2 5 rag，阿托伐他汀的含量為10 — 80mg。
本發(fā)明的有益效果
氨氯地平(或左旋氨氯地平)、阿托伐他汀、葉酸合用可進一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，具有協(xié)同作用，可以解決目前治療Hcy的臨床空白。下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明 內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式
實施例1:氨氯地平阿托伐他汀葉酸對高Hcy血癥大鼠模型的療效
1、 方法
造模取250 300g雄性大鼠75只，隨機分為5組，15只/組。其中1組給予正常飼 料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續(xù)12周。
分組及給藥各組分別給予氨氯地平+阿托伐他汀(0.5 mg+l mg/kg)、葉酸(0.08 mg/kg)、氨氯地平+阿托伐他汀+葉酸(0.5 + 1 + 0.08 mg/kg)，其余兩組模型組和正常 組分別給予等量生理鹽水。
2、 結(jié)果
結(jié)果表明，與正常組比較，高蛋氨酸詞料組Hcy均顯著升高。氨氯地平+阿托伐他汀 組對Hcy無顯著影響，葉酸可以顯著降低Hcy水平；氨氯地平+阿托伐他汀+葉酸組可顯 著降低Hcy水平，優(yōu)于氨氯地平+阿托伐他汀組和葉酸組，表明氨氯地平、阿托伐他汀、 葉酸的聯(lián)合在降低Hcy上具有顯著的協(xié)同作用。
小結(jié)Hcy升高是機體的獨立危險因素，目前使用葉酸或復(fù)方B族維生素在臨床高Hcy 的治療中效果并不理想。本發(fā)明的復(fù)方藥物可進一步降低Hcy，從而減少Hcy損傷，為高 同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。
權(quán)利要求
1.含有氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥的藥物中的用途。
2. 含有氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的組合物在制備治療同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。
3.含有左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥的藥物中的用途。
4. 含有左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的組合物在制備治療同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。
5. 權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于氨氯地平的含量為2. 5mg-20mg;阿托伐他汀的含量為10mg-80mg;葉酸的含量為0. 2mg-5rag。
6. 權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于氨氯地平的含量為2. 5mg-10rag;阿托伐他汀的含量為10mg-80mg;葉酸的含量為0. 4mg或0. 8mg。
7. 權(quán)利要求3或4所述的用途，其特征在于左旋氨氯地平含量為2. 5mg-10mg;阿托伐他汀的含量為10mg-80mg;葉酸的含量為0. 2mg-5mg。
8. 權(quán)利要求3或4所述的用途，其特征在于左旋氨氯地平含量為2. 5mg-5mg;阿托伐他汀的含量為10mg-80mg;葉酸的含量為0. 4mg或0. 8mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸的藥物組合物在制備治療高同型半胱氨酸血癥或同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸合用可進一步降低Hcy水平，優(yōu)于單用藥物，表明氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和葉酸合用在降低Hcy水平，從而減輕Hcy損傷上具有協(xié)同作用。本發(fā)明提供的組合物發(fā)明創(chuàng)造是治療Hcy的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號A61K31/519GK101590049SQ20081011421
公開日2009年12月2日 申請日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者多 于, 徐希平, 王文艷, 秦獻輝 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司