專利名稱：：含血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀和葉酸的組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、他汀類降脂藥物和葉酸的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途以及高血壓伴血脂異常引起的耙器官損害的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：心血管疾病主要危險因子包括高血壓，血脂異常，吸煙,年齡(>55歲)，男性，中風(fēng)史，周圍動脈疾病，糖尿病，蛋白尿，左心室肥大，冠心病家族史及高同型半胱氨酸等。心血管疾病的危險因子很少單獨發(fā)生，而是常常共同聯(lián)合存在于患者體內(nèi)。在引起腦卒中的危險因素中，高血壓是最重要和最常見的原因。收縮壓每下降510mmHg或舒張壓每下降25mmHg，腦卒中危險降低30%40%。降壓治療試驗協(xié)作組(BPLTC)薈萃分析顯示，-4/-3mmHg的血壓差異，可使卒中相對危險降低23%。高血壓和血脂異常是兩種最普遍共同發(fā)生的心血管疾病危險因子，超過50%的高血壓患者伴隨有血脂異常。高同型半胱氨酸也已被證實在高血壓患者中多達70%。血壓、血脂及同型半胱氨酸水平的升高可以急劇增加心血管疾病的發(fā)生率和冠心病的危險性，大量臨床研究表明，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率必須從多耙點進行有效控制。然而多數(shù)患者沒有達到令人滿意的療效，其原因之一是處方治療的堅持度問題，50%以上的患者因堅持度原因選擇停止這類多藥丸的治療導(dǎo)致是心血管疾病的發(fā)病率和死亡率升高。因此，簡化藥方和減少藥丸負擔(dān)可以增強患者的堅持度。臨床己經(jīng)證明，目前唯一上市的針對高血壓合并高血脂的復(fù)方藥氨氯地平與阿托伐他汀組合成的"Caduet"兩者聯(lián)合應(yīng)用可以明顯降低血壓和血膽固醇水平，可使80%以上的心血管疾病患者達到目標血壓和目標LDL-C水平。氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合對于高血壓合并血脂異常的心血管患者仍有一定局限性。患者的靶器官損傷還需要進一步控制和干預(yù)，心血管事件的預(yù)防或治療仍未得到臨床數(shù)據(jù)的驗證。由于治療患有心血管疾病病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病殘的總危險，因此，開發(fā)一種具有靶器官保護作用和降低心腦血管事件危險性的降壓降脂藥物組合物對于心血管疾病的治療具有重大的臨床意義。過去的5-10年中，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)已經(jīng)確立了其作為有效抗高血壓藥物的地位，ARB具有較好的降壓療效，其耐受性與安慰劑相同。在降壓的同時對2型糖尿病患者及糖尿病腎病患者有較好的器官保護作用，對于有心力衰竭的高血壓患者及血壓正常的患者長期治療也可獲益，因此，這類藥物在國際上得到認可，并廣泛應(yīng)用于臨床的高血壓治療及糖尿病腎病的治療。ARB類降壓藥分3類二苯四咪唑類(氯沙坦.替米沙坦.坎地沙坦.厄貝沙坦等)，非二苯四咪唑類(依普沙坦)與非雜環(huán)類(纈沙坦)。LIFE,SCORE,JIKEIHEART研究等循證證據(jù)證實，ARB作為高血壓一線用藥,在有效降低并控制血壓、逆轉(zhuǎn)LVH、防治糖尿病以及預(yù)防房顫方面作用肯定，在預(yù)防卒中的發(fā)生及再發(fā)方面有重要意義。他汀類降脂藥物是肝臟合成膽固醇的限素酶羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的總稱，不僅能有效地降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，還能輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，及冠心病和腦中風(fēng)的防治。目前國內(nèi)外常用的他汀類降脂藥物有阿托伐他汀，辛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀等。葉酸對人體的重要營養(yǎng)作用早在1948年即已得到證實，人類(或其他動物)如缺乏葉酸可引起巨紅細胞性貧血以及白細胞減少癥。此外，近年來越來越多的研究關(guān)注葉酸可以防治因高同型半胱氨酸血癥引起的冠狀動脈硬化癥、心肌損傷與心肌梗塞等。臨床和現(xiàn)有研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)ARB、他汀類降脂藥物和葉酸聯(lián)用的報道，基于以上多方面考慮，我們對ARB、他汀類降脂藥物和葉酸的聯(lián)合應(yīng)用進行了研究，取得了令人滿意的結(jié)果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有靶器官保護作用和降低心腦血管事件危險性的降壓降脂藥物組合物。本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途以及高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途，本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的血管緊張素n受體拮抗劑；(2)藥用劑量的他汀類降脂藥物；(3)藥用劑量的葉酸類化合物；及(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。上述藥用劑量的ARB選自氯沙坦(Losartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、纈沙坦(Valsartan)、奧美沙坦(olmesartan)中的一種，含量為2200mg。上述藥用劑量的他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin),匹伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fl畫statin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(羅蘇伐他汀rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)、或西立伐他汀(cerivastatin)中的一種，含量為2200mg。上述藥用劑量的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為0.21.6mg，優(yōu)選0.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為氯沙坦，含量為50100mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為氯沙坦，含量為50100mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為氯沙坦，含量為50100mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為l4mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為替米沙坦，含量為4080mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為0.21.6mg，優(yōu)選0.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為替米沙坦，含量為4080mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為替米沙坦，含量為4080mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為l4mg;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣，含量為O.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為厄貝沙坦，含量為150300mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為厄貝沙坦，含量為150300mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。根據(jù)本發(fā)明，所述藥用劑量的ARB為厄貝沙坦，含量為150300mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為匹伐他汀，含量為l4mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.Orag。我們運用本發(fā)明提供的藥物組合物對高血壓伴血脂異常治療的研究過程中，著重針對靶器官保護和降低心腦血管事件危險性方面。高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害，包括左室肥厚、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動脈硬化、或高血壓眼底病變。當上述這些靶器官損害仍不能給予有效控制，則發(fā)展成為更嚴重的后果，即心腦血管事件的發(fā)生，心腦血管事件包括心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腦梗塞、或腦出血，其中腦梗塞和腦出血合稱腦卒中。因此，治療高血壓伴血脂異常病人的主要目的是最大限度地降低心腦血管病的死亡和病殘的總危險，靶器官保護與降壓并舉，是高血壓伴血脂異常治療的核心。研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物不僅具有降壓降脂作用還具有靶器官保護作用；當將ARB、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降壓，且其協(xié)同作用強于僅應(yīng)用ARB/葉酸二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強于單用ARB，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。當將ARB、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降脂，且其協(xié)同作用強于僅應(yīng)用他汀類降脂藥物/葉酸二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強于單用他汀類降脂藥物，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。當將ARB、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，還能協(xié)同增強靶器官保護作用，且其協(xié)同作用強于僅應(yīng)用ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強于單用葉酸類化合物，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步，在實驗中，我們發(fā)現(xiàn)，當將ARB、他汀類降脂藥物與葉酸類化合物合用時，能協(xié)同降低心腦血管事件危險性，且作用強于僅應(yīng)用ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)復(fù)方降壓藥，也強于單用葉酸類化合物，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的ARB、藥用劑量的他汀類降脂藥物和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途。高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害，是指由于高血壓和/或血脂異常引起的心、腦、腎、眼等器官的繼發(fā)性損害，包括腦卒中、動脈粥樣硬化、冠心病、左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、心功能減退、良性小動脈性腎硬化癥、心力衰竭、心律失常、原發(fā)性心臟驟停、腎功能減退、惡性小動脈性腎硬化癥、外周動脈疾病、視網(wǎng)膜動脈硬化或高血壓眼底病變。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。其中降低心腦血管事件危險性是指降低腦卒中、急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原發(fā)性心臟驟?；蚬谛牟「呶５陌l(fā)生率。本發(fā)明提供的藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、擰檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域吊識。本發(fā)明提供的藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型，其中優(yōu)選片劑、膠囊或顆粒劑。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物也可以是指含有兩個或三個獨立藥物的藥盒。當"藥物組合物"是指含有兩個獨立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書。"組合藥盒"更適用于個體化用藥；第一個藥物中含有ARB和他汀類降脂藥物，第二個藥物中含有葉酸類化合物。當"藥物組合物"是指含有三個獨立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書；第一個藥物中含有ARB，第二個藥物中含有他汀類降脂藥物，第三個藥物中含有葉酸類化合物。該藥盒中的兩個或三個獨立的藥物可以伴隨給藥，也可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中按順序給藥。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用。研究表明藥用劑量的ARB、藥用劑量的他汀類降脂藥物和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物對內(nèi)皮細胞功能具有保護作用和抗脂質(zhì)過氧化作用，且效果優(yōu)于ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)；在耙器官腎臟的功能保護方面，本發(fā)明提供的藥物組合物的效果顯著強于ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)用藥；在靶器官心臟方面，心肌膠原容積分數(shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)分別代表心肌纖維化病變的兩種主要形式——間質(zhì)纖維化和血管周圍纖維化的病變程度，是衡量心臟重構(gòu)的主要指標，而心臟重構(gòu)的程度又是體現(xiàn)心臟功能的基礎(chǔ)，如膠原含量增加可增強室壁的僵硬度，降低心室順應(yīng)性致心室舒張功能不全，研究表明本發(fā)明提供的藥物組合物應(yīng)用在保護心功能方面具有明顯協(xié)同作用，且優(yōu)于ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)用藥；在靶器官腎臟方面，本發(fā)明提供的藥物組合物的療效同樣好于ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)用藥；在血管方面，本發(fā)明的三聯(lián)應(yīng)用也具有協(xié)同作用，主動脈壁斑塊面積的降低效果強于上述二聯(lián)用藥。血壓與心血管事件危險的關(guān)系是連續(xù)的，一致的，且獨立于其它危險因素，血壓越高，發(fā)生腦卒中、心力衰竭、心肌梗死和腎病的危險就越大；血脂異常也具有這類相似的特征。因此降低心腦血管事件危險性，對于高血壓伴血脂異常的治療具有重要臨床意義。"心腦血管事件危險性"與上述靶器官損害等疾病的治療是有區(qū)別的。所謂"心腦血管事件危險性"是指一個患者個體相對于整個人群的發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險。近十多年，在心腦血管疾病研究領(lǐng)域，"降低心腦血管事件危險性"愈來愈成為衡量藥物療效或治療方案的主要指標，國際上一些大型臨床試驗都是選擇這類指標作為臨床終點的。本發(fā)明提供的藥用劑量的ARB、藥用劑量的他汀類降脂藥物和藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在降低腦卒中發(fā)生率方面具有明顯協(xié)同作用，且其效果顯著強于ARB/他汀類降脂藥物二聯(lián)應(yīng)用的效果?？梢姡景l(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用在于協(xié)同保護內(nèi)皮細胞功能作用、協(xié)同抗氧化作用、協(xié)同保護心腎功能、協(xié)同預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化斑塊形成作用、協(xié)同降低腦卒中發(fā)生率，而且在上述這些藥理作用中，本發(fā)明提供的藥物組合物效果均優(yōu)于僅含ARB和他汀類降脂藥物的二聯(lián)藥物組合物。因此，對于現(xiàn)有技術(shù)有顯著的改善意義。鑒于上述協(xié)同功效在臨床中的有益作用，本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的ARB、藥用劑量的他汀類降脂藥物及藥用劑量的葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常、高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害或高血壓伴血脂異常相關(guān)疾病的藥物中的用途；本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件危險性的藥物中的用途。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做進一步說明，藥理作用的實驗支持詳見以下具體實施方式。具體實施例方式實施例1:氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護作用1.制備復(fù)合模型動物SD大鼠，適應(yīng)性喂養(yǎng)5天后開始試驗。進行二腎一夾手術(shù)，制備2K1C高血壓模型動物。飼養(yǎng)6周后，測定大鼠血壓(測定三次取平均值)，如血壓〉140mmHg視為模型成功，模型組開始每日灌胃脂肪乳(膽固醇10g，丙二醇20ml，膽鹽2g，吐溫-8020ml，丙基硫氧嘧啶lg，花生油20ml，蔗糖20g,溶解后加蒸餾水至200ml)10ml/kg及自由飲水(含1%蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后復(fù)測一次血壓)將大鼠禁食10h眼睚采血置于EDTA抗凝管中，牝00prm,離心10分鐘，分離血漿，測定GLU(血糖)、TC(總膽固醇)及TG(甘油三酯)。于上述模型動物中選取高血壓伴血脂異常動物進行分組給藥，給藥時間16周。2.觀察指標2.1血壓給藥前及給藥8周，16周各測定一次血壓，觀察用藥對2K1C高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響。2.2血糖及血脂給藥結(jié)束后，取血以生化法測定血漿膽固醇(用試劑盒測定)及血糖水平。2.3內(nèi)皮細胞及抗氧化功能同上取血，血清N0、ET-1、S0D、MDA水平生化法測定。'2.4心腎功能心肌羥脯氨酸測定取左心室游離壁心肌組織，制備成10%的心肌組織勻漿，按羥脯氨酸測試盒說明書，消化法測定心肌羥脯氨酸含量，按膠原蛋白含量=羥脯氨酸含量X7.46,換算成膠原蛋白含量。腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0.1mg/ml硝普鈉充分擴張血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4%甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50100ixm的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。2.5動脈粥樣硬化斑塊面積采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。計量資料用X土s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSSlO.O統(tǒng)計軟件包，兩組間比較采用t檢驗。3.實驗結(jié)果3.1氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血壓的影響模型組與正常組大鼠比較，收縮壓持續(xù)顯著升高(PO.01);給藥前除正常對照組外，其他各組血壓水平無差異，給藥后各給藥組與模型組比較，氯沙坦單方組，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組收縮壓均可有效下降，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組降壓作用較單方組作用更為明顯氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸(5.0+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降壓作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表l。表l氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠收縮壓(mmHg)的影響(？士SDn)組別劑量(mg/kg)給藥前8周16周103.5±11.4107.2±15.8111.2士13.1對照組(20)(20)(20)158.8士I4.2"163.7土19.6"163,6±14.3**模型組(20)(18)(15)161.1±17.4'*133.9±18.2A130.5±19氯沙坦■■;(20)(19)(18)159.7±14.6"152.7±15.6154.7±17.6阿托伐他汀i(20)(19)(18)氯沙坦+阿托伐160.2±13.8**124.2±17.1*鵬120.6±15,64柳他汀5+1(20)(19)(19)氯沙坦+阿托伐158.4土18.9"107.1±19.6",109.2±14.3",他汀+葉酸5+1+0.08__22)_(13_注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05,"P<0.01;與氯沙坦單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$PO.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.2氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠對血糖及血脂的影響模型組與正常組大鼠比較，血糖及血脂均明顯升高(PO.Ol);給藥后各給藥組與模型組比較，阿托伐他汀單方組，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效下降，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組降糖降脂作用較單方組作用更為明顯；氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸(5.0+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降脂作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)。詳見表2。表2氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠血糖及血脂的影響(f士SD)組別劑量(mg/kg)NGLU(mtnol/L)TC(mmol/L)TG(咖ol/L)對照組—205.1±1,81.39±0.420.71±0.16模型組一158.3±2.1*8.45±1.16**2.44士0.58"氯沙坦187.2±2.37.33±1.301.55±0.38A阿托伐他汀1187.1±2.2*5.61±1.52A1.48±0.21A氯沙坦+阿托伐他汀5+1195.6±1,7A@J4.44±1.61A@$1.32±0.36A@S氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸5+1+0.08192.06±0.54血血砂#0.91±0.23"鵬*注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05，"P<0.01;與氯沙坦單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$PO.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。3.3氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細胞及抗氧化功能影響模型組與正常組大鼠比較，ET-1及MDA水平明顯升高，N0及S0D水平則明顯降低(P<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，阿托伐他汀單方組，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組相關(guān)指標水平均可有效調(diào)整，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組降糖降脂作用較單方組作用更為明顯；氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸(5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p〈0.05或0.01)。詳見表3。表3氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠內(nèi)皮細胞及抗氧化功能的影響組別劑量(rag/kg)NN0(ramo丄/L)ET(pg/L)SOD(NkU/L)MDA(umol/L)對照組—20130.8±25.2135.2±30.3178.3±29.60.52±0.16模型組一1558.3±12.4W216.2±45.4"94.3士28.廣2.33+0.66"氯沙坦51875.2±20.1"188.2±38.2"122.3士21.2"1.49±0.29A阿托伐他汀11876.2±25.2"189.7±29.1"143.2±20.2"1.41±0.21"氯沙坦+阿托伐他汀5+11992.3士21.2"逸163.2±35.4"156.1±28.8"@s1.04±0.28,氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸5+1+0.0819112.4±12.1"鵬140.8土39.2"鄉(xiāng)172.5±34.1"@,0.81±0.20"注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，1P0.05,^PO.01;與氯沙坦單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05:與復(fù)方組比較，#P<0.C5。3.4氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對心功能的影響模型組大鼠心肌間質(zhì)纖維化指標CVF、心肌血管周圍纖維化指標PVCA均顯著增加，CVF與PVCA升高幾乎同步，表明心肌間質(zhì)纖維化參與了腎性高血壓伴血脂異常大鼠心臟重構(gòu)的病理過程。與模型組比較，氯沙坦及氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組大鼠心肌CVF、PVCA均顯著降低，氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸組大鼠心肌CVF、PVCA進一步降低，與氯沙坦單方及復(fù)方組比較有顯著性差異。見表4。表4氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠心功能的影響(元士SD)組別劑量(mg/kg)N膠原蛋白(mg/g)CVF(%)PVCA(%)對照組一202,59±0.282.11±0.521.25±0.33模型組——156.28±1.13**5.44±0.95斜4.88±0.48"氯沙坦5185.01±0.63A3.01±0.6643.22工0.51A阿托伐他汀1185.44±0.67A3.56±0.82A3.13±0.55A氯沙坦+阿托伐他汀5+1194.13±0.58A@S2.70±0.60▲2.61±0.46▲@s氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸5+1+0.08193.22±0.61"物*2.13±0.46▲1.73±0.26▲注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，1P0.05，"P<0.01;與氯沙坦單方組比較，回PO.05;與阿托伐他單方組比較，$P<0.05:與復(fù)方組比較，*P<0.05。3.5氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對腎功能及腎小動脈的影響模型組與正常組大鼠比較，尿蛋白含量及24h(i廠微球蛋白均明顯升高，清除率明顯下降(PO.Ol);給藥后阿托伐他汀單方組，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組腎功能均可有效得以調(diào)節(jié)，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸(5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(pO.05或0.01)，見表5。表5氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠腎功能的影響(i土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與對照組比較，—PO.01;給藥組與模型組比較，卞<0.05,"PO.01;與氯沙坦單方組比較，印<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05:與復(fù)方組比較，#P<0.05。模型組動物腎小動脈病變主要表現(xiàn)為壁厚增加，內(nèi)徑減小，壁厚/內(nèi)徑比增加。給藥后，氯沙坦，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組大鼠腎小動脈壁厚降低、內(nèi)徑增加、壁厚/內(nèi)徑比降低，氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸三聯(lián)組大鼠腎小動脈壁厚進一步降低、內(nèi)徑進一步增加、壁厚/內(nèi)徑比進一步降低，與各單方組及各復(fù)方組比較有顯著性差異(pO.05或0.01)，見表6。表6氨氯地平+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠腎內(nèi)小動脈的影響(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05,"P<0.01;與氯沙坦單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，<0.05。3.6氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對粥樣動脈粥樣硬化粥樣斑塊面積的影響模型組與正常組大鼠比較，主動脈粥樣硬化斑塊面積明顯升高(P<0.01);給藥后各給藥組與模型組比較，阿托伐他汀單方組，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效減小主動脈壁動脈粥樣硬化斑塊面積的形成，氯沙坦+阿托伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸(5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或O.Ol)。詳見表7。表7氯沙坦+阿托伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠動脈粥樣硬化斑塊面積的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，AP<0.05，"P<0.01;與氯沙坦單方組比較，@P<0.05;與阿托伐他汀單方組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。實施例2:替米沙坦+辛伐他汀+葉酸對卒中易感型自發(fā)性高血壓(SHR-SP)伴血脂異常大鼠靶器官損害的保護作用8周齡左右雄性SHR-SP大鼠共80只，結(jié)合血壓數(shù)值，分為模型組、替米沙坦+辛伐他汀(0.25+lmg/kg)組、替米沙坦+辛伐他汀+葉酸(0,25+1+0.08mg/kg)組，另設(shè)WKY對照組，每組20只。灌胃給藥，每天1次，每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)8周。觀察指標(1)一般狀態(tài)觀察每日觀察動物飲食、存活情況及行為活動，進行組間比較。(2)血壓給藥前及給藥4周，8周各測定一次血壓，觀察用藥對高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響。(3)病理學(xué)觀察給藥8周后，所有大鼠均取腦組織，切片、HE染色，觀察腦出血、腦梗塞或混合性腦卒中，計算各組大鼠腦卒中發(fā)生率，如實驗過程中發(fā)生動物死亡，均取腦組織進行病理學(xué)觀察。(4)大鼠麻醉后行主動脈插管，0.1mg/ml硝普鈉充分擴張血管后，2.5%戊二醛灌注固定，斷頭取腦，分離顱底動脈環(huán)及腦實質(zhì)內(nèi)的小動脈和細動脈，2.5%戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺藍染色。計算機病理圖像分析系統(tǒng)測定血管的中膜厚度、管腔內(nèi)徑徑，計算中膜厚度/管腔內(nèi)徑的比值，每張切片測10條動脈。結(jié)果(1)一般觀察本實驗過程中，模型組大鼠卒中后出現(xiàn)明顯精神萎靡，嗜睡，毛發(fā)蓬松、干枯或脫落、無光澤，體重下降，主動活動明顯減少，行動遲緩，肢體呈不同程度癱瘓，部分大鼠發(fā)病同時伴有抽搐、腹瀉、小便失禁、眼球出血等癥狀，病情嚴重者數(shù)小時內(nèi)死亡。治療組的大部分動物神經(jīng)功能缺損較模型組輕微，精神狀態(tài)明顯優(yōu)于模型組，自主活動增加，主動覓食、飲水，體重下降不明顯，毛發(fā)也較模型組順滑有光澤。(2)血壓變化模型組與正常組大鼠比較，收縮壓持續(xù)顯著升高(PO.01);給藥后各給藥組與模型組比較，替米沙坦單方組，替米沙坦+辛伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組收縮壓均可有效下降，替米沙坦+辛伐他汀復(fù)方組降壓作用較單方組作用更為明顯；替米沙坦+辛伐他汀+葉酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降壓作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組(p<0.05或0.01)。詳見表6。表8替米沙坦+辛伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠收縮壓(誦Hg)的影響(Ji土SDn)組別劑量(mg/kg)給藥前4周8周對照組—120.1±25.8118.4±25.2118.8±25.6(20)(20)(20)模型組_168.9±24.3**169.4土29.3"170.5±24.6"(20)(18)(15)替米沙坦0.25169.2土27.1"130.6土28.8"129.8±29.0AA(20)(19)(18)辛伐他汀1168.4土26.8"162.3±25.6171.0±26.2(20)(19)(18)替米沙坦+辛伐他汀0.25+1169.1±23.6**124.4±27.6AA@S123.7±24.0AA@S(20)(19)(19)替米沙坦+辛伐他汀+葉酸0.25+1+0.08167.3±28.3**118.8±27.4","3.1±23.1"@站(20)(20)(19)注與對照組比較，"PO.01;給藥組與模型組比較，AiP<0.01;與替米沙坦單方組比較，@P<0.05;與辛伐他汀單方'組比較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。(3)病理學(xué)觀察模型組20只大鼠中有16只發(fā)生腦卒中，其中死亡5只，除2只動物于夜間死亡后未能及時取得組織外，其他18只動物均進行了病理組織學(xué)觀察，共16只有腦卒中病理表現(xiàn)發(fā)生，其中腦出血5只，腦梗死6只，混合性中風(fēng)5只。腦卒中灶及周圍均可見小動脈透明變性或纖維素樣壞死，管壁增厚，管腔狹窄，有的管腔內(nèi)可見微血栓形成，管周滲血。替米沙坦單方組20只大鼠有14只發(fā)生腦卒中，辛伐他汀組20只大鼠有15只發(fā)生腦卒中，與模型組比較腦卒中發(fā)生率無顯著性差別。替米沙坦+辛伐他汀復(fù)方組20只大鼠中有12只發(fā)生，與模型組比較，腦卒中發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，替米沙坦+辛伐他汀+葉酸三聯(lián)組與模型組、替米沙坦，辛伐他汀單方組及替米沙坦+辛伐他汀復(fù)方組比較均具有顯著差異性(P<0.05)，表明三聯(lián)藥物合用，可明顯降低腦卒中發(fā)生率。詳見表9替米沙坦+辛伐他汀+葉酸連續(xù)給藥8周對SHR-SP大鼠病理組織學(xué)觀察的影響組別劑量(mg/kg)動物數(shù)(試驗始/末)腦卒中發(fā)生數(shù)與發(fā)生率對照組—:20/20■0(0%)模型組—:20/15■16(80%)**替米沙坦0.25:20/18;14(70%)辛伐他汀1:20/18■15(75%)替米沙坦+辛伐他汀0.25+1:20/1912(60%)A替米沙坦+辛伐他汀+葉酸0.25+1+0.0820/198(40%),注與對照組比較，"P<0.01;給藥組與模型組比較，1P<0.05;與替米沙坦單方組比較，@P<0.05;與辛伐他汀單方組比較，*P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。(4)大腦動脈血管厚度與正常組大鼠比較，模型組大鼠腦動脈中膜厚度增加，管腔內(nèi)徑減小，中膜厚度/管腔內(nèi)徑比增加。與模型組比較，替米沙坦+辛伐他汀組大鼠腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑比降低，替米沙坦+辛伐他汀+葉酸組腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑比進一步降低，與單方及復(fù)方組比較均有顯著性差異。見表10。表10替米沙坦+辛伐他汀+葉酸對SHR-SP伴血脂異常大鼠腦動脈的影響(X士SD)組別劑量(mg/kg)N中膜厚度(um)管腔內(nèi)徑(um)中膜厚度/管腔內(nèi)徑(％)對照組一2013.8±3.2128.2±20.113.1±2.7模型組一15鄰.8±9.2**91.7±10.4**48.2±8.9**替米沙坦1.251838.5±7.5A恥.5±9.839.5±4.6A辛伐他汀11834.2±8.9A102.5±14.7A33.1±6.8A替米沙坦+辛伐他汀1,25+11929.9±6.5A@S120.3±11.822.4±5.8A替米沙坦+辛伐他汀1922.1±7.4"@$#127.6±18.l"@s*17.3±6.1",環(huán)1.25+1+0,08注與對照組比較，—P<0.01:給藥組與模型組比較，AP<0.05;與替米沙坦單方組比較，@P<0.05:與辛伐他汀單方組比.較，$P<0.05;與復(fù)方組比較，#P<0.05。實施例3:厄貝沙坦+匹伐他汀+葉酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護作用制備2K1C高血壓伴血脂異常復(fù)合模型動物，方法同實施例l，選取高血壓伴血脂異常動物進行分組給藥，給藥時間16周。觀察指標(1)血壓給藥前及給藥8周，16周各測定一次血壓，觀察用藥對2K1C高血壓伴高血脂大鼠血壓的影響。(2)血糖及血脂給藥結(jié)束后，取血以生化法測定血漿膽固醇(用試劑盒測定)及血糖水平。(3)內(nèi)皮細胞及抗氧化功能同上取血，血清N0、ET-1、S0D、MDA水平生化法測定。(4)心腎功能心肌羥脯氨酸測定取左心室游離壁心肌組織，制備成10%的心肌組織勻漿，按羥脯氨酸測試盒說明書，消化法測定心肌羥脯氨酸含量，按膠原蛋白含量=羥脯氨酸含量X7.46，換算成膠原蛋白含量。腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0.1mg/ml硝普鈉充分擴張血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4%甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50100ym的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。(5)動脈粥樣硬化斑塊面積采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。計量資料用I土s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSSlO.O統(tǒng)計軟件包，兩組間比較采用t檢驗。實驗結(jié)果-模型組與正常組大鼠比較，收縮壓持續(xù)顯著升高；給藥前除正常對照組外，其他各組血壓水平無差異，給藥后各給藥組與模型組比較，厄貝沙坦單方組，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組收縮壓均可有效下降，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組降壓作用較單方組作用更為明'顯；厄貝沙坦+匹伐他汀+葉酸(1.5+0.4+0.08mg/kg)三聯(lián)組降壓作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組。模型組與正常組大鼠比較，血糖及血脂均明顯升高；給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效下降，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組降糖降脂作用較單方組作用更為明顯；厄貝沙坦+匹伐他汀+葉酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組降脂作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組。模型組與正常組大鼠比較，ET-1及MDA水平明顯升高，NO及SOD水平則明顯降低；給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組相關(guān)指標水平均可有效調(diào)整，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；厄貝沙坦+匹伐他汀+葉酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組。模型組與正常組大鼠比較，膠原蛋白含量，尿蛋白含量及24ha「微球蛋白均明顯升高，清除率明顯下降；給藥后匹伐他汀單方組，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組心腎功能均可有效得以調(diào)節(jié)，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；厄貝沙坦+匹伐他汀+葉酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組。模型組與正常組大鼠比較，主動脈粥樣硬化斑塊面積明顯升高；給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組血糖及血脂水平均可有效減17小主動脈壁動脈粥樣硬化斑塊面積的形成，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯。模型組與正常組大鼠比較，主動脈粥樣硬化斑塊面積明顯升高；給藥后各給藥組與模型組比較，匹伐他汀單方組，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組及三聯(lián)組均可有效減小主動脈壁動脈粥樣硬化斑塊面積的形成，厄貝沙坦+匹伐他汀復(fù)方組作用較單方組作用更為明顯；厄貝沙坦+匹伐他汀+葉酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三聯(lián)組作用則不僅優(yōu)于單方組，還優(yōu)于復(fù)方組。實施例4:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/葉酸0.2mg片的制備處方氯沙坦50g阿托伐他汀10.0g葉酸0.2g羧甲基淀粉鈉20.0g磷酸氫鈣150.0g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1%制成1000片制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取氯沙坦50g、阿托伐他汀10g和葉酸0.2g按照等量遞增法混合均勻，加入羧甲基淀粉鈉20g、磷酸氫鈣180g，按照等量遞增法均勻混合，將葉酸溶解于粘合劑10%聚維酮水溶液中，加入粘合劑適量制軟材，30目制粒，4045。C干燥3h;30目整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后，壓片，包裝。制備過程中注意避光，成品檢驗合格后，鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.2mg。實施例510:不同含量配比的氯沙坦阿托伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表11所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例11:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/亞葉酸轉(zhuǎn)0.4mg片的制備實施例12:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/左旋亞葉酸鈣0.2mg片的制備實施例1112的制備方法與實施例4相同，按照表11所示配方獲得的顆粒制成片劑。表ll實施例515片劑配方組成組分^"^^實施例5實施例6實施例7實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12氯沙坦50g50g50g50g100g100g50g50g阿托伐他汀10g10g10g20g20g40g10g10g葉酸類葉酸0.化0.8gl.Og0.4g0.4g0.4//18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例5制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、.葉酸O.4mg。實施例6制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例7制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦12.5mg、阿托伐他汀10rag、葉酸1.0mg。實施例8制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例9制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦100mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例10制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦100mg、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。實施例11制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀亞葉酸鈣片劑中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀IO呢、亞葉酸鈣0.4mg。實施例12制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀左旋亞葉酸鈣片劑中每片含氯沙坦50rag、阿托伐他汀10mg、左旋亞葉酸鈣0.2mg。實施例1319:不同含量配比的氯沙坦辛伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表12所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例20:氯沙坦50mg/辛伐他汀10.Omg/亞葉酸鈣0.4mg片的制備實施例21:氯沙坦50mg/辛伐他汀10.Omg/左旋亞葉酸鈣0.2mg片的制備實施例2021的制備方法與實施例4相同，按照表12所示配方獲得的顆粒制成片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0.2g0.4g0.8g0.0.40.8/亞葉酸鈣///////0.4g/左旋亞葉酸鈣////////0.2g羧甲基淀粉鈉202020204040402020磷酸氫鈣10015015015018015018015015010%聚維酮水溶液適量適量適量適量適量適量適量適量適量硬脂酸鎂1%1%1%1%1%1%1%1%1%實施例13制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50nig、辛伐他汀5rag、葉酸0.4mg。實施例14制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.2mg。.實施例15制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例16制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50呢、辛伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例17制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50呢、辛伐他汀20rag、葉酸0.4mg。實施例18制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦100mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例19制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦100mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.8mg。實施例20制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀亞葉酸鈣片劑中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、亞葉酸轉(zhuǎn)O.4mg。實施例21制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀左旋亞葉酸鈣片劑中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、左旋亞葉酸鈣0.2mg。實施例2226:不同含量配比的氯沙坦匹伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表13所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例27:氯沙坦50mg/匹伐他汀1.Omg/亞葉酸轉(zhuǎn)0.4mg片的制備實施例28:氯沙坦50mg/匹伐他汀2.Omg/左旋亞葉酸鈣0.2mg片的制備實施例2728的制備方法與實施例4相同，按照表13所示配方獲得的顆粒制成片劑。表13實施例2228片劑配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>實施例22制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.4rag。實施例23制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.8rag。實施例24制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。實施例25制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦100mg、匹伐他汀lnig、葉酸O.4mg。實施例26制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含氯沙坦100mg、匹伐他汀2mg、'葉酸0.4mg。實施例27制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀亞葉酸鈣片劑中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、亞葉酸鈣0.4mg。實施例28制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀左旋亞葉酸鈣片劑中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀2mg、左旋亞葉酸鈣O.2mg。實施例2933:不同含量配比的替米沙坦阿托伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表14所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例34~38:不同含量配比的替米沙坦辛伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表14所示配方獲得的顆粒制成片劑。實施例3943:不同含量配比的替米沙坦匹伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表14所示配方獲得的顆粒制成片劑。表14實施例2943片劑配方組成替米沙坦阿托伐他汀辛伐他汀匹伐他汀葉酸羧甲基淀粉鈉磷酸氫鈣10%聚維酮水溶液硬脂酸鎂實施例2940g10g//0.2g20150適量1%實施例3040g10g//0.4g20150適量1%實施例3140g10g//0.20150適量1%實施例3240g20g//0.20180適量1%實施例3340g40g//0.紐20200適量1%實施例3440g/5g/0.4g20訓(xùn)適量1%實施例3540g/10g/0.2g20150適量1%實施例3640g/10g/0.4g20150適量1%實施例3740g/10g/0.20150適量1%實施例3840g/20g/0.20180適量1%實施例3940g//lg0.2g2030適量1%實施例4040g//lg0.4g2030適量1%實施例4140g//lg0.8g2030適量1%實施例4240g//2g0.4g2030適量1%實施例4340g//2g0.8g2030適量1%實施例29制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.2mg。實施例30制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例31制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例32制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例33制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。實施例34制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例35制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例36制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例37制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.8mg。片劑中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.2mg。實施例40制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例41制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.8mg。實施例42制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4rag。實施例43制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.8mg。實施例4452:不同含量配比的厄貝沙坦阿托伐他汀/辛伐他汀/匹伐他汀葉酸片的制備制備方法與實施例4相同，按照表15所示配方獲得的顆粒制成片劑。表15實施例4452片劑配方組成厄貝沙坦阿托伐他汀辛伐他汀匹伐他汀葉酸羧甲基淀粉鈉磷酸氫鈣10%聚維酮水溶液硬脂酸鎂實施例44150g5g//0.4g20180適量1%實施例45150g10g//0.4g20180適量1%實施例46150g10g//0.8g20180適量1%實施例47150g20g//0.4g20200適量1%實施例48150g/5g/0.4g20180適量1%實施例49150g/10g/0.4g20180適量1%實施例50150g/20g/0.20200適量1%實施例51150g//lg0.20150適量1%實施例52150g//2g0.4g20150適量1%實施例44制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例45制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例46制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例47制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例48制成的復(fù)方厄貝沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、辛伐他汀.5mg、葉酸O.4mg。實施例49制成的復(fù)方厄貝沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例50制成的復(fù)方厄貝沙坦辛伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例51制成的復(fù)方厄貝沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.4rag。實施例52制成的復(fù)方厄貝沙坦匹伐他汀葉酸片劑中每片含厄貝沙坦150rag、匹伐他汀2mg、葉酸0.4rag。實施例53:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/葉酸0.2mg膠囊的制備處方氯沙坦50g阿托伐他汀10.Og葉酸0.2g淀粉60.Og微晶纖維素20.Og羧甲基淀粉鈉20.Og5%聚維酮k-30水溶液適量1%硬脂酸鎂__制成1000粒制備方法將原輔料粉碎過80目篩，千燥備用。取氯沙坦50g、阿托伐他汀10g、葉酸0.2g按照等量遞增法混合均勻，加入60g淀粉、20g微晶纖維素、20g羧甲基淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用5。/。聚維酮k-30水溶液制成軟材，20目篩制粒，60。C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將干燥后的顆粒與處方量的P/。硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢領(lǐng)U，測定含量，裝入空心膠囊，即得1000粒膠囊。制備過程中注意避光。成品檢驗合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方膠囊中每粒含氯沙坦50rag、阿托伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例5495:制備不同含量配比的利尿劑+他汀類降脂藥物+葉酸類化合物膠囊制備方法與實施例53相同，按照表16所示配方獲得的顆粒制成膠囊劑。表16實施例5495膠囊劑配方組成(單位克)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例94//150//10.4502020適量1%實施例95//150//20.4502020適量1%實施例54制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例55制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀'10mg、葉酸O.8mg。實施例56制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、葉酸1.Omg。實施例57制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例58制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦IOO呢、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例59制成的復(fù)方氯沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦100mg、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。實施例60制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀5mg、葉酸0.4mg。實施例61制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、葉酸0.2mg。實施例62制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀10rag、葉酸0.4mg。實施例63制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀10nig、葉酸0.8mg。實施例64制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.4mg。實施例65制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦100mg、辛伐他汀10rag、葉酸O.4mg。實施例66制成的復(fù)方氯沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦100mg、辛伐他汀20mg、葉酸0.8mg。'實施例67制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例68制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.8mg。實施例69制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦50mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。實施例70制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦100mg、匹伐他汀lmg、葉酸0.4mg。實施例71制成的復(fù)方氯沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含氯沙坦100mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.4mg。實施例72制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例73制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.4mg。實施例74制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。實施例75制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例76制成的復(fù)方替米沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀40mg、葉酸O.4mg。實施例77制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀5mg、葉酸O.4mg。實施例78制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.2mg。實施例79制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀.10mg、葉酸O.4mg。實施例80制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.8mg。實施例81制成的復(fù)方替米沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀20mg、葉酸O.4mg。實施例82制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.2mg。實施例83制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.4mg。實施例84制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、葉酸O.8mg。實施例85制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、葉酸0.4mg。實施例86制成的復(fù)方替米沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.8mg。實施例87制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀5mg、葉酸O.4mg。實施例88制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、葉酸O.4呢。實施例89制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、葉酸0.8mg。.實施例90制成的復(fù)方厄貝沙坦阿托伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、阿托伐他汀150mg、葉酸O.4mg。實施例91制成的復(fù)方厄貝沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、辛伐他汀5mg、葉酸O.4mg。實施例92制成的復(fù)方厄貝沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、辛伐他汀10mg、葉酸O.4mg。實施例93制成的復(fù)方厄貝沙坦辛伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、辛伐他汀150mg、葉酸O.4mg。實施例94制成的復(fù)方厄貝沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、匹伐他汀.lmg、葉酸O.4mg。實施例95制成的復(fù)方厄貝沙坦匹伐他汀葉酸膠囊劑中每粒含厄貝沙坦150mg、匹伐他汀2mg、葉酸O.4mg。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑；(2)藥用劑量的他汀類降脂藥物；(3)藥用劑量的葉酸類化合物；及(4)藥劑學(xué)上可接受的載體；其中，所述血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、依普沙坦、纈沙坦或奧美沙坦中的一種；所述他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀、或西立伐他汀中的一種；所述藥用劑量的葉酸類化合物選自葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種。2.權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于所述血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦、替米沙坦或厄貝沙坦中的一種，其中氯沙坦含量為50100mg、替米沙坦含量為4080mg、厄貝沙坦含量為150300mg;所述他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀中的一種，其中阿托伐他汀含量為1080mg、辛伐他汀含量為540mg、匹伐他汀含量為l4mg;所述藥用劑量的葉酸類化合物選自葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種，含量為0.21.6mg，優(yōu)選O.21.0mg。3.權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦，含量為50100mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為阿托伐他汀，含量為1080mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.0mg。4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥用劑量的血管緊張素n受體拮抗劑為氯沙坦，含量為50100mg;所述藥用劑量的他汀類降脂藥物為辛伐他汀，含量為540mg;所述葉酸類化合物為葉酸，含量為0.21.0mg。5.權(quán)利要求14中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。6.權(quán)利要求14中任一項所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途。7.權(quán)利要求15中任一項所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途。8.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害是腦卒中。9.權(quán)利要求15中任一項所述的藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。10.權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性是指降低腦卒中的發(fā)生率。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類降脂藥物和葉酸類化合物的藥物組合物。該藥物組合物包含藥用劑量的血管緊張素II受體拮抗劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物、藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途以及高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。文檔編號A61P9/12GK101590240SQ20081011422公開日2009年12月2日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者徐希平,陳光亮,陳明俠申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司