專利名稱：：非洛地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以非洛地平為活性物質(zhì)的緩釋制劑及其制備方法。能夠有效地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：非洛地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，與尼群地平和(或)其他鈣通道阻滯劑可逆性競爭二氫吡啶結(jié)合位點，可阻斷血管平滑肌和人工培養(yǎng)的兔心房細(xì)胞的電壓依賴性Ca2+電流，并阻斷K+誘導(dǎo)的鼠門靜脈攣縮。體外研究表明，非洛地平對血管平滑肌選擇性抑制作用強于對心肌作用；在體外可檢測到負(fù)性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。非洛地平可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關(guān)，并有伴隨反射性心率增加。非洛地平的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關(guān)。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加510次/分鐘，e—受體阻滯劑可對抗此作用。非洛地平單用或與e—受體阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，非洛地平單用或與e—受體阻滯劑合用對心臟傳導(dǎo)(P-R、P-Q和H-V間期)沒有顯著影響。非洛地平的抗高血壓治療與原來存在的左心室肥厚的明顯恢復(fù)相關(guān)。在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)明確的負(fù)性肌力作用。在對高血壓患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)非洛地平可增加血漿去甲腎上腺素水平。非洛地平能減少腎小管對濾過的鈉的重吸收而產(chǎn)生利鈉和利尿作用。這就消除了其它血管擴張劑常見的水鈉潴留作用。非洛地平不影響日常的鉀的排泄。非洛地平降低腎血管阻力。正常的腎小球濾過率不變。腎功能損害的患者，其腎小球濾過率會增加。非洛地平不影響尿清蛋白的排出。5對腎移植后接受環(huán)孢菌素治療的患者，非洛地平可降低血壓，改善腎血流和腎小球濾過率。非洛地平也能改善早期移植物的功能。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉増多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質(zhì)。非洛地平通過改善心肌氧供而發(fā)揮抗心絞痛和抗缺血作用。非洛地平通過擴張心外膜的動脈和小動脈而減少冠脈血管阻力，增加冠脈血流和心肌氧供。非洛地平可有效的緩解冠脈痙攣。非洛地平所致外周血壓的下降使得左心室的后負(fù)荷及心肌氧的需求下降。對穩(wěn)定型勞力性心絞痛，非洛地平能改善運動耐受能力，減少心絞痛的發(fā)作。非洛地平可減少血管痙攣性心絞痛患者的有癥狀和無痛性心肌缺血的發(fā)生。非洛地平可單獨使用或與e—受體阻滯劑合用，治療穩(wěn)定型心絞痛。無論患者的年齡和種族，非洛地平都是有效的而且耐受性好，即使對伴有充血性心衰、哮喘及其它阻塞性肺病、腎功能損害、糖尿病、痛風(fēng)、高脂血癥、雷諾癥或接受腎移植的患者也有很好的耐受性。非洛地平緩釋片具有以下優(yōu)勢1、不引起體位性低血壓。非洛地平緩釋片通過降低外周血管阻力而降低動脈血壓，由于對小動脈平滑肌的高度選擇性，非洛地平緩釋片在治療劑量范圍內(nèi)對心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)無直接作用；又因?qū)o脈平滑肌和腎上腺素能血管張力調(diào)節(jié)無影響，故不引起體位性低血壓；2、非洛地平緩釋片有輕微的排鈉利尿作用，所以不引起體液潴留；3、非洛地平緩釋片對各期高血壓均有效；4、非洛地平緩釋片可單獨使用，也可與其他抗高血壓藥物合用；5、患者對非洛地平緩釋片的耐受性良好，即使患有心絞痛和充血性心力衰竭，也可使用本品；6、非洛地平緩釋片在用藥后24小時內(nèi)能維持有效血藥濃度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種含有非洛地平的緩釋制劑及其制備方法，能夠有效地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。本發(fā)明的非洛地平緩釋制劑，它包括有片芯和薄膜，片芯內(nèi)含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的藥用輔料，其中所述緩釋制劑同時顯示出下列中的性質(zhì)-(l)體外釋放曲線，其中緩釋制劑按照標(biāo)準(zhǔn)釋放度試驗在l小時之內(nèi)，非洛地平的釋放量在20%以下；(2)對于健康成年人單劑量的非洛地平體內(nèi)吸收曲線，非洛地平的血藥濃度經(jīng)時過程并計算得受試及參比制劑中藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下C分別為2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分別為3.9±1.3h和3.3±0.9h，W2(Kel)分別為19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分別為25.20±6.15h和24.66±4.36h。其中所述的緩釋制劑，其特征是由非洛地平、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料組成，按重量百分比計算非洛地平120%，緩釋材料060%，填充劑055%，粘合劑020%，著色劑05%,潤滑劑0.15%，濕潤劑045%，成膜材料0.510%。其中所述的緩釋制劑，包含約0.5mg至約40mg非洛地平，優(yōu)選約lmg至約20mg的非洛地平。非洛地平用量占處方量的120%。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述填充劑可選用聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、7赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。其中所述的緩釋制劑，其特征在于體外釋放曲線，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第二法裝置，以0.4%十六烷基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液(P服.5)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘200轉(zhuǎn)，溫度37'C的條件下，或基本相當(dāng)?shù)臈l件下進行釋放度試驗，在放置緩釋制劑進行釋放度試驗后1小時內(nèi)，非洛地平的釋放量在20%以下。其中所述的緩釋制劑，在所述試驗的0.5小時內(nèi)，非洛地平的釋放量在8%以下。其中所述的緩釋制劑，在所述試驗的4小時時釋放量為40%70%，優(yōu)選為50%60%。其中所述的緩釋制劑，在所述試驗的7小時時釋放量在為80以上，優(yōu)選在90%以上。其中所述的緩釋制劑，在健康成年人單劑量經(jīng)口給藥后的非洛地平體內(nèi)吸收曲線，非洛地平的血藥濃度經(jīng)時過程并計算得受試及參比制劑中藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下Cmax分別為2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/raL，Tmax分別為3.9±1.3h和3.3±0.9h,t1/2(Kel)分別為19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分別為25.20±6.15h和24.66±4.36h。其中所述的緩釋制劑，一日僅需口服藥一次，明顯減少了非洛地平的給藥次數(shù)，提高了患者的依從性。同時臨床試驗證明，與目前已經(jīng)上市的非洛地平緩釋片(波依定)生物等效。其中所述的緩釋制劑，其在單劑量給藥10mg后顯示出的非洛地平最大血藥濃度(Cmax)為3.28ng/raL。其中所述的緩釋制劑，在給藥后非洛地平達(dá)到最大血藥濃度(Qnax)的時間為至少約6小時，優(yōu)選至少約4小時。其中所述的緩釋制劑，其藥代動力學(xué)曲線符合穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其波動率基本上不大于同等日劑量的非洛地平緩釋片(波依定)對照藥的波動率。其中所述的緩釋制劑，其包含能有效提供所述體外非洛地平釋放曲線和/或所述體內(nèi)非洛地平吸收曲線的釋放改進方式。其中所述的緩釋制劑，每個劑量單位中非洛地平的量按照一次給藥一個到幾個劑量單位的方式足以提供日劑量。用于本發(fā)明制備非洛地平緩釋制劑的活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明所述的非洛地平緩釋制劑的制備方法，包含如下步驟1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取處方量非洛地平加濕潤劑攪拌使溶解，再加入粘合劑攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將填充劑與骨架材料攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量濕潤劑沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續(xù)攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份小于3%)后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在37KG范圍內(nèi)。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量成膜材料加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度加熱至5(TC80'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%，即得。為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第二法裝置，測定了本發(fā)明實施例3制備的非洛地平緩釋片的體外釋放度。以0.4X十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液(pH6.5)(取lmol/L磷酸二氫鈉溶液206ml，0.5mol/L磷酸氫二鈉溶液196ml,十六垸基三甲基溴化銨20.0g，加水至5000ml)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘200轉(zhuǎn)，依法操作，在1、4和7小時分別取溶液5ml濾過，并即時在操作容器中補充相同溶液5ml，取續(xù)濾液，照含量測定項下的方法測定。另精密稱取經(jīng)105'C干燥至恒重的非洛地平對照品適量，加流動相溶解并定量稀釋成每lml含10ug的溶液，同法測定。分別計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在0.5小時、l小時、4小時、7小時、9小時時的釋放量。時間(h)00.51479釋放度(％)5~~^^~~~"^[^5~根據(jù)實施例3制備的非洛地平緩釋片與非洛地平緩釋片(波依定)在不同pH值釋放介質(zhì)中釋放曲線比較研究的結(jié)果，見附圖14。試驗結(jié)果表明，根據(jù)實施例3制備的非洛地平緩釋片與非洛地平緩釋片(波依定)體外釋放行為具有一致性。為了進一步驗證根據(jù)實施例3制備的非洛地平緩釋片療效，進行了生物等效性試驗。20名男性健康受試者分兩組進行單劑量試驗，測定根據(jù)實施例3制備的非洛地平緩釋片相對于阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的非洛地平緩釋片波依定)的生物利用度。單劑量口服非洛地平緩釋試驗片和參比片(均為非洛地平5mg/片x2片)后，測定非洛地平的血藥濃度經(jīng)時過程并計算得受試及參比制劑中藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下Cmax分別為2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分別為3.9±1.3h和3.3±0.9h，W2(Kel)分別為19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分別為25.20±6.15h和24.66±4.36h;AUC0—60分別為31.27±9.54ngh/mL和29.48±6.90ngh/mL,AUC?！謩e為34.52±9.28ngh/mL和32.55±7.48ngh/mL。20名受試者單劑量口服參比制劑非洛地平緩釋片10mg(5mg/片x2片)和受試制劑非洛地平緩釋片10mg(5mg/片x2片)后非洛地平的平均血漿藥-時曲線見附圖5。結(jié)果表明，根據(jù)實施例3制備的非洛地平緩釋片與非洛地平緩釋片波依定)，按AUC?！猠。計算，單劑量試驗時試驗制劑中非洛地平的相對生物利用度為106.5±14.9%。AUC和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析檢驗，Tmax經(jīng)Wilcoxon符號秩檢驗，表明均無顯著性差異。AUC和Cmax對數(shù)轉(zhuǎn)換后經(jīng)雙單側(cè)t-檢驗表明，試驗制劑和參比制劑生物等效。附圖1為0.4X十六烷基三甲基溴化胺磷酸鹽緩沖液(PH6.5)中釋放度比較附圖2為0.4%十六垸基三甲基溴化胺水溶液中釋放度比較附圖3為0.4%十六烷基三甲基溴化銨9-1000鹽酸溶液中釋放度比較附圖4為0.4%十六烷基三甲基溴化胺PH4.0枸櫞酸磷酸氫二鈉緩沖液溶液釋放度比較附圖5為20名受試者單劑量口服參比制劑非洛地平緩釋片10mg(5mg/片x2片)和受試制劑非洛地平緩釋片10mg(5mg/片x2片)后非洛地平的平均血漿藥-時曲線1具體實施方式實施例1處方素片處方非洛地平5g共聚維酮20g微晶纖維素41蔗糖82g羥丙甲纖維素50g硬脂酸鎂2g乙醇適量包衣液處方歐巴代30g水適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取非洛地平5g加乙醇60g攪拌使溶解，再加入20g共聚維酮攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將蔗糖粉碎，過80目篩，再與微晶纖維素、羥丙甲纖維素一同裝入濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量乙醇沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續(xù)攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份小于3%)后用12目篩整粒，備用。1.3壓片12將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在510KG范圍內(nèi)。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為15%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度加熱至6(TC卯'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3045'C，包衣增重約4%，即得。實施例2處方素片處方非洛地平5g聚維酮20g微晶纖維素40g蔗糖40g羥丙甲纖維素40g淀粉40g硬脂酸鎂2g乙醇適量包衣液處方歐巴代20g水適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取非洛地平5g加乙醇70g攪拌使溶解，再加入20g聚維酮攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將蔗糖粉碎，過80目篩，再與微晶纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉一同裝入濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量乙醇沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續(xù)攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于6(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份小于3%)后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在614KG范圍內(nèi)。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌60分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為20%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度加熱至6(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3045'C,包衣增重約4%，即得。實施例3處方素片處方非洛地平5g共聚維酮20g淀粉40g52g羥丙甲纖維素75g微粉硅膠5g硬脂酸2g乙醇適量包衣液處方歐巴代20g水適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備含主藥粘合劑取非洛地平5g加乙醇53g攪拌使溶解，再加入20g共聚維酮攪拌使溶解，避光放置備用。1.2制粒將蔗糖粉碎，過80目篩備用。取處方量的蔗糖粉與微粉硅膠過40目篩預(yù)混，再與淀粉、羥丙甲纖維素一同裝入濕法混合制粒機中，攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量乙醇沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續(xù)攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份小于3%)后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9mm淺凹沖壓片，硬度控制在37KG范圍內(nèi)。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為18%的均一水分散體，備用。2.2包衣15將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%,即得。實施例4處方素片處方非洛地平5g聚維酮20g蔗糖110g羥丙甲纖維素65g羥丙基甲基纖維素5g聚乙二醇60000.硬脂酸鎂2g氧化鐵0.5g乙醇適量制成1000片制備工藝取處方量非洛地平粉碎加入90ml乙醇中超聲溶解,加入處方量聚乙烯吡咯烷酮(K30)，攪拌溶解后備用。將處方量蔗糖粉碎后與羥丙基甲基纖維素(K4M)投入濕法混合造粒機干混2min，加入非洛地平聚乙烯吡咯烷酮(K30)溶液制成顆粒，60'C烘干，整粒后混入硬脂酸鎂混勻后9mra沖壓片。取羥丙基甲基纖維素(5厘泊)5g，聚乙二醇60000.5g，溶于100ml70X乙醇，混入氧化鐵0.5g備用。在鍋溫達(dá)到4(TC時開始噴入包衣液，配合熱風(fēng)吹干，包衣后包裝即得。權(quán)利要求1、一種含有非洛地平的緩釋制劑，它包括有片芯和薄膜，片芯內(nèi)含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的藥用輔料，其中所述緩釋制劑同時顯示出下列中的性質(zhì)(1)體外釋放曲線，按照標(biāo)準(zhǔn)釋放度試驗在1小時之內(nèi)，非洛地平的釋放量在20％以下；(2)對于健康成年人單劑量的非洛地平體內(nèi)吸收曲線，非洛地平的血藥濃度經(jīng)時過程并計算得受試及參比制劑中藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下Cmax分別為2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分別為3.9±1.3h和3.3±0.9h，t1/2(Kel)分別為19.53±8.16h和18.53±7.31h，MRT分別為25.20±6.15h和24.66±4.36h。2、權(quán)力要求l所述的緩釋制劑，其特征是由非洛地平、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料組成，按重量百分比計算非洛地平120%，緩釋材料060%，填充劑055%，粘合劑020%，著色劑05%，潤滑劑0.15%，濕潤劑045%，成膜材料0.510%。3、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，包含約0.5mg至約40mg非洛地平，優(yōu)選約lmg至約20mg的非洛地平。4、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。所述填充劑可選用聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上制成。濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。5、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑的制備方法，包含如下步驟(1)素片制備工藝(1.1)制備含主藥粘合劑取處方量非洛地平加濕潤劑攪拌使溶解，再加入粘合劑攪拌使溶解，避光放置備用。(1.2)制粒將填充劑與骨架材料攪拌使混合均勻，混勻后加入含主藥的粘合劑制粒，用適量濕潤劑沖洗容器壁，并加入制粒機中，繼續(xù)攪拌使成顆粒，取出顆粒用12目篩進行濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對干燥顆粒進行水份檢測，檢測合格(顆粒水份小于3%)后用12目篩整粒，備用。(1.3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，用9咖淺凹沖壓片，硬度控制在37KG范圍內(nèi)。(2)包衣工藝(2.1)包衣液的配制將處方量成膜材料加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。(2.2)包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進風(fēng)溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C,包衣增重約3%，即得。6、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，其特征在于體外釋放曲線，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第二法裝置，以0.4X十六烷基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液(pH6.5)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘200轉(zhuǎn)，溫度37。C的條件下，或基本相當(dāng)?shù)臈l件下進行釋放度試驗，在放置組合物進行釋放度試驗后0.5小時內(nèi)，非洛地平的釋放量在8%以下；在放置組合物進行釋放度試驗后1小時內(nèi)，非洛地平的釋放量在20%以下。在放置組合物進行釋放度試驗后4小時時釋放量為40%70%，優(yōu)選為50%60%。在放置組合物進行釋放度試驗后7小時時釋放量在為80以上，優(yōu)選知道在90%以上。7、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，在健康成年人單劑量經(jīng)口給藥后的非洛地平體內(nèi)吸收曲線，非洛地平的血藥濃度經(jīng)時過程并計算得受試及參比制劑中藥物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下Ctnax分別為2.41±0.87ng/mL和2.81±1.68ng/mL，Tmax分別為3.9±1.3h和3.3±0.9h,t1/2(Kel)分別為19.53±8.16h和18.53±7.31h，證分別為25.20±6.15h和24.66±4.36h。8、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，一日僅需口服藥一次，明顯減少了非洛地平的給藥次數(shù)，提高了患者的依從性。同時臨床試驗證明，與目前已經(jīng)上市的非洛地平緩釋片(波依定)生物等效。9、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，其在單劑量給藥10mg后顯示出的非洛地平最大血藥濃度(Cmax)為3.28ng/mL。10、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，在給藥后非洛地平達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)的時間為至少約6小時，優(yōu)選至少約4小時。11、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，其藥代動力學(xué)曲線符合穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其波動率基本上不大于同等日劑量的非洛地平緩釋片(波依定)對照藥的波動率。12、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，其包含能有效提供所述體外非洛地平釋放曲線和/或所述體內(nèi)非洛地平吸收曲線的釋放改進方式。13、上述權(quán)力要求中任一項所述的緩釋制劑，每個劑量單位中非洛地平的量按照一次給藥一個到幾個劑量單位的方式足以提供日劑量。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有非洛地平的緩釋制劑，它包括有片芯和薄膜，片芯內(nèi)含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的藥用輔料。所述緩釋制劑特征是由非洛地平、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料組成。本發(fā)明制備的緩釋制劑能夠有效地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。文檔編號A61K9/24GK101627976SQ200810116750公開日2010年1月20日申請日期2008年7月17日優(yōu)先權(quán)日2008年7月17日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司