專(zhuān)利名稱：：一種治療青光眼的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療青光眼的藥物組合物，是由膠原蛋白和縮瞳、降壓類(lèi)藥物組成的，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：青光眼是眼科一種常見(jiàn)病，危害視力功能極大，也是最常見(jiàn)的致盲眼病之一，由于種種原因會(huì)給患者帶來(lái)失明的痛苦。青光眼常見(jiàn)眼內(nèi)壓增高且伴有角膜周?chē)溲?，瞳孔散大、視力急劇減退、頭痛、惡心嘔吐等癥狀。青光眼的眼壓超過(guò)了眼球內(nèi)組織，尤其是視網(wǎng)膜所能承受的限度時(shí)，則會(huì)帶來(lái)眼睛功能性的病變，給廣大患者帶來(lái)極大的痛苦。西藥在治療這些疾病時(shí)，具有顯著的效果。膠原蛋白是由動(dòng)物的皮、骨或跟腱經(jīng)水解或酶解方式制得的含肽類(lèi)物質(zhì)，是組成動(dòng)物結(jié)締組織重要的蛋白質(zhì)，結(jié)締組織除了含6070%的水分外，膠原蛋白占了約2030%，是人體重要的細(xì)胞外基質(zhì)成分，具有優(yōu)良的成纖性能、止血性能、細(xì)胞間相互作用性能、促進(jìn)傷口愈合與組織修復(fù)等良好的生物學(xué)特性；對(duì)細(xì)胞、組織乃至器官行使正常功能并對(duì)外傷修復(fù)有重大影響，可引導(dǎo)上皮細(xì)胞遷入缺損區(qū)，在細(xì)胞遷移時(shí)起潤(rùn)滑作用；是新生細(xì)胞合成利用的基質(zhì)，同時(shí)有粘連細(xì)胞作用，增強(qiáng)新生細(xì)胞粘附作用；充填新生細(xì)胞之間的膠原能減少生長(zhǎng)細(xì)胞接觸抑制。作為理想的組織工程生物材料，膠原蛋白一直應(yīng)用于化妝品和止血類(lèi)醫(yī)療器械中，具有廣闊的發(fā)展前景。在膠原蛋白滴眼液的專(zhuān)利申請(qǐng)中(公開(kāi)號(hào)CN1927391A)中，其所應(yīng)用的膠原蛋白未明確有效成分群，在制備膠原蛋白時(shí)工藝參數(shù)不明確，導(dǎo)致了所制得的的有效部位不明確；該專(zhuān)利申請(qǐng)中采用了胃蛋白酶或木瓜蛋白酶進(jìn)行酶解，由于胃蛋白酶的酶解專(zhuān)屬性限制，其不能酶解膠原中的脯氨酸肽鍵，即是說(shuō)胃蛋白酶無(wú)法將膠原酶解成膠原蛋白，故該專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的膠原蛋白并非實(shí)際意義上的膠原蛋白(相對(duì)分子量不高于100kD),故該專(zhuān)利申請(qǐng)不具有可行性；在復(fù)合膠原蛋白滴眼液的專(zhuān)利申請(qǐng)中(公開(kāi)號(hào)CN1927392A)中加入了化藥抗生素來(lái)和膠原蛋白聯(lián)合應(yīng)用，但同樣未明確膠原蛋白的有效成分群，混淆了膠原和膠原蛋白的概念。可見(jiàn)現(xiàn)有技術(shù)并沒(méi)有真正解決膠原蛋白在眼科用藥中的技術(shù)問(wèn)題。故現(xiàn)在迫切需要進(jìn)一步明確膠原蛋白在眼用制劑中應(yīng)用的有效部位群，以保證應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性，并通過(guò)與縮瞳、降壓類(lèi)化學(xué)藥物的結(jié)合應(yīng)用來(lái)進(jìn)一步提高療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一目的在于提供一種治療青光眼的藥物組合物，該藥物組合物是由膠原蛋白3和縮瞳、降壓類(lèi)藥物組成的。第二目的是提供該藥物組合物在治療各種先天性青光眼、原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼和混合型青光眼方面的應(yīng)用。具體的說(shuō)本發(fā)明提供了一種治療青光眼的藥物組合物，該藥物組合物有效成分的原料藥為膠原蛋白和以下眼科常用縮瞳、降壓類(lèi)藥物中的至少一種鹽酸可樂(lè)定、水楊酸毒扁豆堿、硝酸毛果蕓香堿、拉坦前列素、曲沃前列素、比馬前列素、噻嗎心胺、酒石酸溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、美替洛爾、溴莫尼定、布林佐胺、鹽酸左旋布諾洛爾、布那唑嗪、馬來(lái)酸塞馬洛爾、左沙托垸。本發(fā)明藥物組合物有效成分中膠原蛋白與藥物成分的重量配比為1:0.11:20，更優(yōu)選的重量配比為1:0.31:10。該比例系指上述抗炎類(lèi)藥物與膠原蛋白在最終產(chǎn)品中固形物的重量之比。而且，本發(fā)明所得藥物組合物中所述膠原蛋白可以是膠原蛋白或膠原單獨(dú)投料，還可以是膠原蛋白與膠原的混合投料，主要在于二者性質(zhì)相似，只是分子量存在一定差異。膠原是指是由三條肽鏈擰成的螺旋形纖維狀蛋白質(zhì)，是組成動(dòng)物結(jié)締組織重要的蛋白質(zhì)，其主要從豬皮、牛皮、牛跟腱、豬跟腱、豬骨、牛骨等原料中簡(jiǎn)單水解得到，酶解時(shí)一般采用胃蛋白酶、木瓜蛋白酶或無(wú)花果酶等單酶酶解，多在低溫下(IO'C以下)進(jìn)行，防止蛋白變性，不破壞獨(dú)特的右手螺旋結(jié)構(gòu)主體，僅切除非膠原性尾肽部位，其相對(duì)分子量為250300kD，具有完整三螺旋結(jié)構(gòu)；膠原進(jìn)一步水解得明膠，其相對(duì)分子量為100200kD，三螺旋結(jié)構(gòu)已被破壞；膠原蛋白為明膠的更進(jìn)一步酶解產(chǎn)物，其相對(duì)分子量在100kD以下，其中絕大部分以膠原蛋白寡肽的形式存在，相對(duì)分子量在40kD以下。膠原蛋白還可以直接從明膠、阿膠、新阿膠等原料中酶解得到。膠原和明膠的相對(duì)分子量大，水溶性差，粘稠度高，機(jī)械強(qiáng)度大，輔助藥物成型性好，還可以作為眼用制劑藥物的載體，使藥物在結(jié)膜囊內(nèi)逐漸釋放，從而在短時(shí)間內(nèi)使眼內(nèi)藥物達(dá)到較高濃度，并保持較長(zhǎng)時(shí)間，減少藥物的全身毒性，而且在膠原酶的作用下，可酶解成寡肽或氨基酸參與組織生長(zhǎng)；而膠原蛋白的相對(duì)分子量較小，其在眼部應(yīng)用時(shí)具有較好的修復(fù)角膜損傷、促進(jìn)傷口愈合、增加眼部營(yíng)養(yǎng)、緩解視疲勞等多種功效。本發(fā)明所用膠原蛋白是由明膠、阿膠、新阿膠、豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱經(jīng)酶解法制得，其相對(duì)分子量不高于100kD。本發(fā)明所用膠原蛋白主要制備方法為取膠原原料，清水或鹽溶液洗凈，并除去脂肪、殘肉等雜質(zhì)，加酸或堿調(diào)節(jié)適當(dāng)pH值，低溫(010°C)酶解2472小時(shí)，離心，取上清液，調(diào)節(jié)適當(dāng)pH值，加入所需蛋白酶進(jìn)行充分酶解，取上清液，加中性鹽鹽析，透析除雜，進(jìn)一步純化，即得。更確切地說(shuō)，本發(fā)明所用膠原蛋白的主要原料來(lái)源于明膠、阿膠、新阿膠、豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟中的任意一種或幾種，經(jīng)過(guò)徹底酶解制得，其相對(duì)分子量?jī)?yōu)選為10kD以下，進(jìn)一步優(yōu)選為5kD，所述酶解方法可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無(wú)花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一種的單酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無(wú)花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意幾種酶的組合酶解，還可以是完全仿照人體消化吸收過(guò)程的仿生酶解法(即首先采用模擬人體胃部消化過(guò)程及理化參數(shù)的胃蛋白酶酶解法，然后進(jìn)行模擬人體腸道消化吸收過(guò)程及理化參數(shù)的胰(蛋白)酶酶解法，從而得到可供人體直接吸收的低分子寡肽物質(zhì))。本發(fā)明所用膠原是由豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱經(jīng)酶解制得，其相對(duì)分子量為250300kD。本發(fā)明所用膠原主要采用如下制備方法制得取膠原原料，清水或鹽溶液洗凈，并除去脂肪、殘肉等雜質(zhì)，加酸或堿調(diào)節(jié)適當(dāng)pH值，低溫(010°C)酶解2472小時(shí)，離心，取上清液，加中性鹽鹽析，透析除雜，進(jìn)一步純化，即得。更確切地講，本發(fā)明所用膠原的主要原料來(lái)源于豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱中的任意一種或幾種，經(jīng)過(guò)適當(dāng)酶解法制得，其相對(duì)分子量為250300kD，所述酶解方法可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無(wú)花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一種的單酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無(wú)花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意幾種酶的組合酶解。上述膠原蛋白或膠原的制備工藝中，所用的噴為酒石酸、蘋(píng)果酸、乙酸、擰檬酸、甘氨酸、或鹽酸中的任意一種或幾種，所用的堿為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任意一種或幾種。上述膠原蛋白或膠原的制備工藝中，鹽析所用的鹽可以是硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈉或磷酸鈉中的任意一種或幾種。本發(fā)明藥物組合物主要采用如下制備方法制得a、取所選用的藥物，采用直接溶解或加入助溶劑溶解制得藥物的溶液，或直接原粉入藥；b、取制得的膠原蛋白溶液或細(xì)粉，加入上述藥物溶液或原粉，加入適當(dāng)眼科藥用輔料，按照藥劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制得所需劑型，如滴眼液、眼用凝膠、眼用即型凝膠、眼膏、眼貼膜、眼用散劑及膜劑等眼用制劑。人角膜主要是由膠原蛋白組成的，將膠原蛋白與縮瞳、降壓類(lèi)藥物配合使用，一方面可5使膠原蛋白直接發(fā)揮組織修復(fù)作用，并起到提供營(yíng)養(yǎng)和延長(zhǎng)滯留時(shí)間的效果；另一方面，縮瞳、降壓類(lèi)藥物的降低眼內(nèi)壓作用從根本上對(duì)青光眼癥狀進(jìn)行改善。兩者配合使用，能起到更好的治療效果。另外，為提高制劑療效，更好的發(fā)揮藥物和膠原蛋白的結(jié)合作用，本發(fā)明藥物組合物還可以加入除所述縮瞳、降壓類(lèi)藥物以外的藥物成分，如加入透明質(zhì)酸鈉來(lái)延長(zhǎng)藥物的釋放度，加入活血類(lèi)藥物來(lái)協(xié)助降低眼內(nèi)壓等。故所有以本發(fā)明中藥物組合物作為基礎(chǔ)而加入其他藥用成分來(lái)制備的眼用制劑都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明中的藥物組合物主要用于在制備治療各種青光眼藥物中的應(yīng)用，更確切地講，是在制備治療各種先天性青光眼、原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼和混合型青光眼等藥物中的應(yīng)用。有益效果為進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明產(chǎn)物的治療作用，發(fā)明人進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)一、本發(fā)明滴眼液對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性高眼壓的影響試驗(yàn)材料Schiotz眼壓汁，蘇州醫(yī)療器械廠生產(chǎn)。1%甲基纖維素取lg甲基纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司生產(chǎn))加入煮沸的注射用林格氏液30ml中，冷卻后再加入注射用林格氏液70ml，高壓消毒滅菌備用。硝酸毛果蕓香堿滴眼液取注射用水800ml，加入尼泊金乙酯0.6g，加熱至70。C，攪拌至澄清，濾過(guò)，加入硝酸毛果蕓香堿5g，再加入膠原蛋白提取液50ml(含膠原蛋白5g)、膠原提取液20ml(含膠原2g)，攪拌均勻，加注射用水至1000g，過(guò)微孔濾膜，無(wú)菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為豬骨和牛骨經(jīng)過(guò)胃蛋白酶和胰蛋白酶仿生酶解得到，經(jīng)過(guò)10kD的的超濾膜超濾；膠原以豬皮和牛皮為原料，加乙酸調(diào)節(jié)pH為2.0，經(jīng)胃蛋白酶酶解制得，相對(duì)分子量在250285kD)試驗(yàn)動(dòng)物新西蘭兔，雌雄兼用，2.22.5kg，共50只，購(gòu)自北京大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部。試驗(yàn)方法1、青光眼模型建立將18只家兔隨機(jī)分為三組，每組6只，分別為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組和硝酸毛果蕓香堿滴眼液組。取模型對(duì)照組和硝酸毛果蕓香堿滴眼液組用1%甲基纖維素少量多次注入家兔前房建立高眼壓模型，分別單籠詞養(yǎng)。2、給藥方法空白對(duì)照組、模型對(duì)照組給予注射用水，硝酸毛果蕓香堿滴眼液組給予硝酸毛果蕓香堿滴眼液。給藥4次/d，l滴/次，以造模后12h開(kāi)始用藥，為期9d，每天進(jìn)行觀測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l。表1對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性高眼壓的試驗(yàn)結(jié)果表(Jf±s)組別\時(shí)間<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明，用藥后的第l、3、5、7、9天，硝酸毛果蕓香堿滴眼液組的家兔眼壓值降低均較顯著，在用藥9天后兔眼內(nèi)壓恢復(fù)正常，提示硝酸毛果蕓香堿滴眼液組對(duì)實(shí)驗(yàn)性家兔高眼壓具有較好的治療效果。實(shí)驗(yàn)二本發(fā)明滴眼液體外釋放度考察試驗(yàn)材料硝酸毛果蕓香堿滴眼液(加膠原蛋白)同試驗(yàn)一；硝酸毛果蕓香堿滴眼液(普通)取注射用水800ml，加入尼泊金乙酯0.6g，加熱至70°C，攪拌至澄清，濾過(guò)，加入硝酸毛果蕓香堿5g，攪拌均勻，加注射用水至1000g，過(guò)微孔濾膜，無(wú)菌分裝，即得。島津LC-2010A高效液相色譜儀，島津CLASS-VP工作站；等滲磷酸鹽緩沖液(1000m]溶液中含NaH2POJ.60g，Na異7.58g，NaCl4.32g，調(diào)pH至7.40)試驗(yàn)方法取硝酸毛果蕓香堿滴眼液(加膠原蛋白)和硝酸毛果蕓香堿滴眼液(普通)各10ml,分別置于透析袋中，袋兩頭用尼龍線扎緊(袋內(nèi)除去氣泡)，固定于250ml燒杯中，釋放介質(zhì)為等滲磷酸鹽緩沖液lOOml，袋上沿距離液面lcm，燒杯置于電磁攪拌器上，攪拌子長(zhǎng)約2.5cm，溫度控制(34±1)°C，每隔一定時(shí)間取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)加同體積新鮮的磷酸鹽緩沖液。分別測(cè)定所取各樣品中硝酸毛果蕓香堿的含量，以峰面積表示。按以下公式計(jì)算累加擴(kuò)散釋藥量C產(chǎn)f(Ai)，Qn:100Cn+5ECi(Q卜100di,n=l,2,3...)(Ci為藥物濃度，A為測(cè)得峰面積，Q為藥物累積釋放量，i,n分別為取樣次數(shù)。)試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)采集的數(shù)據(jù)繪制硝酸毛果蕓香堿滴眼液(加膠原蛋白)和硝酸毛果蕓香堿滴眼液(普通)的體外釋放曲線，并將該累積釋放曲線進(jìn)行釋放方程擬合，結(jié)果其具有一級(jí)釋放規(guī)律，回歸方程具有良好的相關(guān)性。一級(jí)釋藥擬合方程為L(zhǎng)og(Yk—Y)=—KrXt/2.303+M。本發(fā)明藥物組合物制成的硝酸毛果蕓香堿滴眼液(加膠原蛋白)的釋放方程為L(zhǎng)og(Y_Y)=-0.1826x+1.3464，相關(guān)系數(shù)為0.9936。結(jié)果表明，硝酸毛果蕓香堿滴眼液(普通)的體外釋藥速度較快，lh時(shí)釋藥達(dá)到791之后進(jìn)入平臺(tái)期；而硝酸毛果蕓香堿滴眼液(加膠原蛋白)在2.5h時(shí)釋藥達(dá)到75M，釋藥速度平緩，具有較好的緩釋特性?？梢?jiàn)，硝酸毛果蕓香堿滴眼液(加膠原蛋白)具有較好的緩釋特性，通過(guò)本發(fā)明的藥物組合物來(lái)提高制劑在眼部的生物利用度具有可行性。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。實(shí)施例一處方鹽酸可樂(lè)定7.5g膠原蛋白提取液90ml(含膠原蛋白9g)制法取注射用水2700ml，加入尼泊金乙酯1.5g，加熱至80'C攪拌使溶解，加入鹽酸可樂(lè)定及膠原蛋白提取液，邊攪拌邊降溫至60'C，再并加注射用水至3000ml，攪勻，過(guò)微孔濾膜(0.22ym)，無(wú)菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為阿膠經(jīng)過(guò)胃蛋白酶和胰酶仿生酶解，再經(jīng)過(guò)5kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例二處方水楊酸毒扁豆堿5g透明質(zhì)酸鈉lg膠原蛋白提取液50ml(含膠原蛋白5g)制法取注射用水1500ml，加入三氯叔丁醇，置沸水浴中，攪拌至澄清，放冷，攪拌下加入水楊酸毒扁豆堿、膠原蛋白提取液，混勻，濾過(guò)，加注射用水至2000ml，加透明質(zhì)酸鈉，充分潤(rùn)脹使溶解，攪勻，過(guò)微孔濾膜(0.22ym)，無(wú)菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為豬皮經(jīng)過(guò)胃蛋白酶和胰酶的仿生酶解，再經(jīng)過(guò)10kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例三-處方硝酸毛果蕓香堿20g膠原蛋白提取液50ml(含膠原蛋白5g)制法取苯氧乙醇加入到lOOOml已加熱至約80。C的注射用水中，攪勻，放冷，加入硝酸毛果蕓香堿，攪拌至完全溶解，加入膠原蛋白提取液，并加注射用水至2000ml，過(guò)微孔濾膜(0.22wm)濾過(guò)，濾液再加熱至5(TC，趁熱加入羥丙甲纖維素(50k70kmpas)，攪拌至室溫，加注射用水至2000g，攪勻，形成均勻的凝膠，濾過(guò)(0.80um)，無(wú)菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為豬皮和牛皮經(jīng)過(guò)胃蛋白酶和木瓜蛋白酶酶解，再經(jīng)過(guò)100kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例四處方拉坦前列素0.lg膠原蛋白3g膠原提取液30ml(含膠原3g)制法取注射用水1600ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入苯扎溴銨lg及透明質(zhì)酸鈉2g，攪勻，加入拉坦前列素及膠原蛋白，攪拌使溶解，再加入膠原提取液，加注射用水至2000ml，混勻，過(guò)微孔濾膜(0.22iim)，放冷，無(wú)菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為豬骨和牛骨經(jīng)過(guò)胰蛋白酶酶解，再經(jīng)過(guò)5kD的的超濾膜超濾得到；膠原以豬皮為原料，加乙酸調(diào)節(jié)pH為2.0，經(jīng)胃蛋白酶酶解制得，相對(duì)分子量在250280kD)實(shí)施例五處方噻嗎心胺5g鹽酸毛果蕓香堿20g膠原蛋白提取液40ml(含膠原蛋白4g)制法取注射用水800ml，加入結(jié)冷膠6g，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯扎溴銨0.6g，攪勻，加入膠原蛋白提取液，加入噻嗎心胺、鹽酸毛果蕓香堿，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml，過(guò)微孔濾膜，無(wú)菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為豬骨、牛骨經(jīng)過(guò)胰酶酶解，再經(jīng)過(guò)5kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例六處方馬來(lái)酸塞馬洛爾5g膠原蛋白2g制法取馬來(lái)酸塞馬洛爾及膠原蛋白，加入到經(jīng)滅菌、濾過(guò)后放冷的液體石蠟20g中，攪勻，再加入到已干熱滅菌、濾過(guò)并冷至約50。C的凡士林890g和羊毛脂40g中攪勻凝固，即得。(注所用膠原蛋白為明膠和新阿膠經(jīng)菠蘿蛋白酶和無(wú)花果蛋白酶酶解，再經(jīng)過(guò)3kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例七處方布林佐胺20g膠原2g制法取布林佐胺和膠原，過(guò)九號(hào)篩，滅菌，即得。(注膠原以豬骨和牛骨為原料，加乙酸調(diào)節(jié)pH為2.0，經(jīng)胃蛋白酶酶解制得，相對(duì)分子量在260280kD)實(shí)施例八處方鹽酸卡替洛爾20g膠原蛋白2g制法取聚乙烯醇30g、甘油5g，加入50ml注射用水中，浸泡至完全潤(rùn)透，至水浴上加熱至80'C溶解，即得成膜材料原液；另取鹽酸卡替洛爾及膠原蛋白，加注射用水20ml使溶解，加入上述成膜材料原液中，攪勻，置8(TC水浴保溫30min，再倒入玻璃板(預(yù)先以液體石蠟涂抹)上，手工制膜約2000cm2，80。C鼓風(fēng)干燥，立即脫膜，取出在紫外燈下滅菌45min，9切小塊，無(wú)菌包裝即得。(注所用膠原蛋白為豬骨經(jīng)仿生酶解，再經(jīng)過(guò)3kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例九處方酒石酸溴莫尼定2g膠原蛋白提取液20ml(含膠原蛋白5g)制法將膠原蛋白提取液中加入酒石酸溴莫尼定，加入甲基丙烯酸羥乙酯、乙二醇，研勻，再加入12%過(guò)硫酸銨溶液和24%偏亞硫酸鈉溶液，充分研勻，分別取5ml混合液于蒸發(fā)皿中，置于37。C超級(jí)恒溫水浴鍋中3h。取出，水洗后置于4。C備用。(注所用膠原蛋白為豬皮和豬骨經(jīng)仿生酶解，再經(jīng)過(guò)100kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例十-取實(shí)施例四所得眼用即型凝膠治療急性青光眼患者28例，共50只眼，其中男性17例，女性11例，年齡為4468歲。給藥4次/d，12滴/次，7天為一療程，2個(gè)療程后觀察。結(jié)果，有效18例，有效率為64%;顯效8例，顯效率為29°/。；無(wú)效2例，無(wú)效率為7%;總有效率達(dá)到93%。權(quán)利要求1、一種用于治療青光眼的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有效成分的原料藥為膠原蛋白和以下縮瞳、降壓類(lèi)藥物中的任一種或多種鹽酸可樂(lè)定、水楊酸毒扁豆堿、硝酸毛果蕓香堿、拉坦前列素、曲沃前列素、比馬前列素、噻嗎心胺、酒石酸溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、美替洛爾、溴莫尼定、布林佐胺、鹽酸左旋布諾洛爾、布那唑嗪、馬來(lái)酸塞馬洛爾、左沙托烷。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有效成分中膠原蛋白與藥物成分的比例為1:0.11:20。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有效成分中膠原蛋白與藥物成分的比例為1:0.31:10。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的藥物組合物，其特征在于其中的膠原蛋白以膠原代替，或以膠原與膠原蛋白的混合物代替。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原蛋白是由明膠、阿膠、新阿膠、豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱經(jīng)酶解制得，其相對(duì)分子量不高于100kD。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原蛋白的相對(duì)分子量不高于10kD。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原蛋白的相對(duì)分子量不高于5kD。8、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原是由豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱制得，其相對(duì)分子量為250300kD。9、權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述藥物組合物在制備用于治療青光眼藥物中的應(yīng)用。10、如權(quán)利要求9所述藥物組合物的用途，其特征在于所述青光眼包括先天性青光眼、原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼或混合型青光眼。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療青光眼的藥物組合物，是由膠原蛋白和縮瞳、降壓類(lèi)藥物組成的，屬藥學(xué)領(lǐng)域。該藥物組合物有效成分的原料藥為膠原蛋白和鹽酸可樂(lè)定、水楊酸毒扁豆堿、硝酸毛果蕓香堿等縮瞳、降壓類(lèi)藥物，并組合現(xiàn)有技術(shù)制成各種眼用制劑。該技術(shù)方案創(chuàng)造性的將膠原蛋白和藥物有效成分結(jié)合來(lái)應(yīng)用于眼用制劑中，擴(kuò)大了膠原蛋白的應(yīng)用范圍，在治療多種青光眼方面取得了較好的效果。文檔編號(hào)A61K38/39GK101648006SQ200810118308公開(kāi)日2010年2月17日申請(qǐng)日期2008年8月13日優(yōu)先權(quán)日2008年8月13日發(fā)明者樸美善,王廣錄申請(qǐng)人:北京和潤(rùn)創(chuàng)新醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司