專利名稱：：含有氨氯地平系列鹽和普利類藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽，具體包括煙酸鹽、樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽及曱磺酸鹽，和普利類藥物的組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含氨氯地平系列鹽組合物和普利類藥物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)。
背景技術(shù)：
：高血壓已經(jīng)成為危害人類健康的主要?dú)⑹种?。目前，歐美一些國(guó)家高血壓發(fā)病率已高達(dá)20%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有4300萬(wàn)人患高血壓；我國(guó)高血壓平均發(fā)病率為11.88%,我國(guó)超過(guò)1.4億人患高血壓，富裕城市(如北京、上海、廣州)已高達(dá)14。/Q，近年來(lái)，并且還在以每年超過(guò)300萬(wàn)人的速度增長(zhǎng)。'世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為成人血壓超過(guò)21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血壓按發(fā)病分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓，其中原發(fā)性高血壓約占90%;繼發(fā)性高血壓約占5%~10%。血壓升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。原發(fā)性高血壓是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能夭調(diào)所致，病因未完全闡明，但其藥物治療在近幾十年中已有顯著進(jìn)展。由于高血壓的影響，每年又有大量的人患有腦出血、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭等并發(fā)癥'嚴(yán)重的可導(dǎo)致殘疾、甚至死亡。合理應(yīng)用抗高血壓藥物，能控制血壓并減少或防止心、腦、腎等并發(fā)癥，如心衰、猝死等，從而降低發(fā)病率及死亡率，延長(zhǎng)壽命。多數(shù)高血壓患者最終需長(zhǎng)期服藥以控制癥狀，若能配合非藥物治療，如低鹽飲食、減少飲酒、控制體重、改變生活方式等，可取得更好的效果?？垢哐獕旱乃幬锖芏?，根據(jù)藥物的作用機(jī)理及部位，可將抗高血壓藥物分成以下幾類(—一)利尿藥，主要影響血容量的抗高血壓藥，如氯噻嗪類利尿劑；(二)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，影響血管緊張素II形成的抗高血壓藥，如卡托普利；(三)卩受體阻斷藥，如普萘洛爾；(四)鈣拮抗藥，如硝苯地平；(五)交感神經(jīng)抑制藥，包括l.主要作用于中樞部位的抗高血壓藥，如可樂(lè)定；2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥，如美加明；3.抗去曱腎上腺素能神經(jīng)末梢藥，如利血平，胍乙啶等；4.腎上腺素能受體阻斷藥，如哌唑。秦、拉貝洛爾；(六)作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，如肼屈。秦；(七)血管緊張素II受體抑制劑，沙坦類藥物是近年來(lái)研制的一類新型藥物，具有全新的降壓機(jī)理，包括氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦等。.從第一只普利類藥物——卡托普利(開(kāi)博通)于1981年由百時(shí)美施貴寶公司首先開(kāi)發(fā)上市至1998年，全球共計(jì)有16只普利類藥物陸續(xù)上市。而在過(guò)去9年里，又有若干只普利類抗高血壓藥物上市，壯大了普利類藥物的隊(duì)伍，包括卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、鹽酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利。普利類藥物是ACE抑制劑，可通過(guò)作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)來(lái)有效調(diào)節(jié)控制血壓、治療充血性心衰，并能較好地預(yù)防心肌梗死的發(fā)生、改善心梗的預(yù)后，因此在國(guó)外應(yīng)用十分廣泛。截至2005年底，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)已受理了14個(gè)普利類藥物，審核批準(zhǔn)了IO只普利類產(chǎn)品上市，即卡托普利、依那普利、貝那普利、喹那普利、賴諾普利、福辛普利、培。呆普利、西拉普利、雷米普利和咪達(dá)普利?？ㄍ衅绽鳛橐恢粴v史悠久的普利類降血壓老藥，價(jià)格低廉，能為國(guó)內(nèi)眾多低收入病人所接受，也是臨床醫(yī)生的首選降壓藥品之一。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界將卡托普利與氫氯噻。秦或吲達(dá)帕胺等降血壓老藥組成復(fù)方制劑治療原發(fā)性高血壓取得良好效果，預(yù)計(jì)這些新用法將大大拓展卡托普利的用量。國(guó)內(nèi)已有生產(chǎn)復(fù)方卡托普利制劑，銷量增長(zhǎng)較快。依那普利是繼卡托普利后第二只上市的ACE抑制劑藥物，由于其不含巰基，病人服后不會(huì)引起咳嗽和臉部潮紅等副作用，因此受到了歡迎，自上市以后用量增長(zhǎng)很快，在西方國(guó)家已基本取代卡托普利用于臨床。但在我國(guó)，由于依那普利的價(jià)格較貴，因此在我國(guó)銷量始終很小，遠(yuǎn)不如卡托普利高。雖然其降壓效果優(yōu)于卡托普利，且副作用小于后者，但在價(jià)格上難以與老藥卡托普利竟?fàn)?。賴諾普利是依那普利的賴氨酸鹽，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷量較小，主要用于出口。由于國(guó)外需求殷切且國(guó)產(chǎn)品價(jià)格比較低廉，國(guó)際市場(chǎng)供不應(yīng)求。值得注意的是，近年來(lái)，貝那普利在我國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)異軍突起。此藥對(duì)原發(fā)性高血壓治療效果非常好，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生紛紛改用貝那普利治療原發(fā)性高血壓和頑固性高血壓。目前在國(guó)內(nèi)外，不少?gòu)S商在積極研制普利類新藥。而且，普利類藥物在2006牛全球500種最暢銷藥物排名榜上仍有12個(gè)品種上榜，表明了普利類雖然面臨沙坦類的巨大壓力，但仍有很大的市場(chǎng)空間。SFDA已受理的普利類仿制新藥有佐芬普利、阿拉普利、鹽酸螺普利和鹽酸莫西普利等。國(guó)內(nèi)廠商正在開(kāi)發(fā)中的普利類新品還有地拉普利、泰納普利、群多普利和莫維普利等?？偠灾?，在可以預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，我國(guó)普利類藥物仍將有強(qiáng)大生命力，市場(chǎng)前景令人樂(lè)觀。氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開(kāi)于美國(guó)專利4,572,909，該文在此引作參考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國(guó)專利4，879，303，該文在此引作參考，公開(kāi)了氨氯地平笨磺酸、對(duì)曱笨磺酸、曱磺酸、琥珀酸、水楊酸、馬來(lái)酸、乙酸及鹽酸鹽的制備及藥學(xué)性質(zhì)研究結(jié)果。中國(guó)專利申請(qǐng)99117428也公開(kāi)了氨氯地平甲磺酸鹽，該文在此引作參考。中國(guó)專利申請(qǐng)03164956公開(kāi)了氨氯地平焦谷氨酸鹽，該文在此引作參考。中國(guó)專利申請(qǐng)03820876公開(kāi)了氨氯地平樟腦磺酸鹽，該文在此引作參考。中國(guó)專利申請(qǐng)00,124.812公開(kāi)了氨氯地平煙酸鹽，該文在此引作參考。由于高血壓是一個(gè)病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，'既有神經(jīng)也有體液方面的異常，且往往影響到機(jī)體各器官、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，患者多數(shù)同時(shí)伴有其它疾病如心、腦、腎或血管疾病、胰島素敏感性降低、血脂異常等。因此，合用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以增強(qiáng)治療效果，同時(shí)照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險(xiǎn)因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率；其次，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，不僅不會(huì)增加，反而可能下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯的提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。抗高血壓的小劑量固定的復(fù)方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，2002年6月21日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了苯磺酸氨氯地平鹽酸貝那普利(Lotrel)10/20mg膠囊。近年來(lái)Lotrel穩(wěn)步發(fā)展為諾華公司心血管藥物的組成部分，現(xiàn)今是美國(guó)增長(zhǎng)最快的抗高5血壓品牌藥物之一。Lotrel在美國(guó)的專利保護(hù)到2017年12月。目前Lotrel只在美國(guó)銷售，是諾華最賺錢的產(chǎn)品之一，去年銷售額達(dá)13.5億美元。對(duì)全身器官和糖代謝具有保護(hù)作用的RAS抑制劑(ACEI或ARB)與其他藥物(如CCB)聯(lián)用,應(yīng)作為目前應(yīng)對(duì)高血壓的優(yōu)化治療方案?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)表明,ACEI(如貝那普利)與CCB(如氨氯地平)聯(lián)合治療可能是最佳的藥物組合之一,可能成為新一代治療高血壓的常規(guī)方法。然而，苯磺酸氨氯地平在水中，特別是接近生理的pH7.4的狀態(tài)下時(shí)沒(méi)有足夠好的溶解度，眾所周知，氨氯地平本身即具有起效較緩慢的弱點(diǎn)，這將進(jìn)一步影響氨氯地平的生物利用度及起效時(shí)間，此外，苯磺酸氨氯地平?jīng)]有足夠的耐光性及高溫穩(wěn)定性。同時(shí)，在生產(chǎn)過(guò)程中使用苯磺酸存在缺點(diǎn)，即苯磺酸因腐蝕性和毒性而難以在工業(yè)上處理，其高度吸濕性也要求特定的運(yùn)輸和使用步驟。因而以其為成分的組合物將有.進(jìn)一步的空間改善其在水溶液中的溶解度和/或提高耐光性。因此，本發(fā)明期望能夠提供具有好的生物利用度的制劑或者提供具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的包括氨氯地平及普利類藥物或其可藥用鹽的穩(wěn)定組合物。發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面提供了一種涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的一種氨氯地平系列鹽；b)—定量的一種普利類藥物；及C)可藥用載體或稀釋劑，本發(fā)明的第二方面涉及上述組合物本發(fā)明的第三方面涉及上述組合物本發(fā)明的第四方面涉及上述組合物本發(fā)明的第五方面涉及上述組合物本發(fā)明的第六方面涉及上述組合物本發(fā)明的第七方面涉及上述組合物本發(fā)明的第八方面涉及上述組合物本發(fā)明的第九方面涉及上述組合物本發(fā)明的第十方面涉及上述組合物本發(fā)明的第十一方面涉及上述組合物，其中普利類藥物為賴諾普利。6其中氨氯地平鹽為煙酸鹽。其中氨氯地平鹽為焦谷氨酸鹽。其中氨氯地平鹽為L(zhǎng)-門冬氨酸鹽其中氨氯地平鹽為馬來(lái)酸鹽。其中氨氯地平鹽為甲磺酸鹽。其中氨氯地平鹽為樟腦磺酸鹽。其中普利類藥物為貝那普利。其中普利類藥物為依那普利。其中普利類藥物為卡托普利。說(shuō)明書(shū)第5/12頁(yè)本發(fā)明的第十二方面涉及上述組合物，其中普利類藥物為培哚普利。本發(fā)明的第十三方面涉及上述組合物，其中普利類藥物為福辛普利。本發(fā)明的第十四方面涉及上述組合物，其巾-普利類藥物為咪達(dá)普利。本發(fā)明的第十五方面涉及上述組合物，其中普利類藥物為雷米普利。本發(fā)明的第十六方面涉及上述組合物，其中普利類藥物為喹那普利。本發(fā)明的第十七方面涉及上述組合物，其中普利類藥物為西拉普利。本發(fā)明的第十八方面涉及在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的以下稱為"藥盒A"的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的一種氨氯地平系列鹽以及可藥用栽體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種普利類藥物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明的第十九方面涉及上述組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和Z或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。由于二氫吡啶環(huán)的4位不對(duì)稱，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S對(duì)映體可按Ai-rowsrdth等人(JMedChem,1986，26，1696所述方法制備。氨氯地平的化通道阻斷活性基本上局限在S-異構(gòu)體,在異構(gòu)體的外消旋混合物中(見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP94/02697)R異構(gòu)體較少或者說(shuō)根本沒(méi)有鉤通道阻斷活性。但是，R(+)異構(gòu)體是有效的平竭肌細(xì)胞遷移抑制劑。因此，R(+)異構(gòu)體被用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)PCT95/00847)。基于上述觀點(diǎn)，專業(yè)技術(shù)人員可以選4奪R(+)異構(gòu)體，S(-)異構(gòu)體以及R(+)異構(gòu)體和S(-)異構(gòu)體的外消旋混合物聯(lián)合用于本發(fā)明。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有氨氯地平系列鹽和/或普利類藥物的藥物組合物。氨氯地平可以很容易地按照美國(guó)專利4.572,909所述方法制備，該文在此引作參考。氨氯地平系列鹽可以很容易地按照美國(guó)專利4,879,303或中國(guó)專利CN00,124,812所述方法制備，其在此51作參考。氨氯地平和氨氯地平系列鹽都是有效的長(zhǎng)效4丐通道阻斷劑。所述的"普利類"藥物指卡托普利，賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、7鹽酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利，優(yōu)選卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利。此處所述的組合物可自身施用于患者，也可與其它活性成分，或合適的載體或賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。本申請(qǐng)的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見(jiàn)于"Remington'spharmaceutical"MackPublishingCo.,Eastern,PA,18thedition,1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以儲(chǔ)庫(kù)型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇性吸收。可以已知的方式生產(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過(guò)傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成錠、研磨、乳化、包囊、或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種生理學(xué)上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑?？墒褂帽绢I(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形劑，如上述Remington's藥學(xué)中所述的。對(duì)于口服施用，可通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖裝劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過(guò)將一或多種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時(shí)加入合適的輔料，將產(chǎn)生的混合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。可口服使用的藥學(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠嚢和由明膠制成的密封軟膠囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠囊可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖，粘合劑，如淀粉和/或潤(rùn)滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑。口服施用的所有制劑應(yīng)為適于口服施用的劑型。對(duì)于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式。化合物還可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，如可可油或其它甘油酯。8除前述制劑外，化合物還可制成儲(chǔ)庫(kù)型制劑。這些長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入，例如，皮下或肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細(xì)分散固體，它用在和細(xì)分散活性成分的混合物中。或者，可使用疏水藥學(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的介質(zhì)或載體的眾所周知的實(shí)例。也可使用某些有機(jī)溶劑，如二曱基亞砜，盡管通常具有更大的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物，如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴于其化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放的膠囊可釋放化合物幾周，多達(dá)100多天。.適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)治療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開(kāi)。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑量形式其本身可以是膠囊，片劑，扁囊劑或錠劑，或者可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的一種氨氯地平鹽；'b)—定量的一種普利類藥物；及C)可藥用載體或稀釋劑。氨氯地平鹽包括煙酸鹽、樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽及甲磺酸鹽。這些氨氯地平系列鹽能夠改善組合物中氨氯地平的溶解性、高溫穩(wěn)定性和/或汰善光穩(wěn)定性，進(jìn)而增強(qiáng)組合物的藥理活性。同時(shí)，苯磺酸具有較強(qiáng)的腐蝕性和毒性，能夠與氧化劑劇烈反應(yīng)；極易吸附環(huán)境中的堿性氣體及固體懸浮物；能夠嚴(yán)重腐蝕常用大多數(shù)金屬給儲(chǔ)存、運(yùn)輸造成困難；能夠在空氣中形成有害濃度的顆粒，對(duì)皮膚、呼吸道、眼睛等具有較大的危害性，生產(chǎn)中需有特殊防護(hù)。此外，苯磺酸具有強(qiáng)吸濕性，J吸濕高達(dá)自身重量的10%的水份，給苯磺酸氨氯地平的計(jì)量制備生產(chǎn)帶來(lái)極大的不便。所述的"普利類"藥物指卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利，咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、鹽酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利。'所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠判斷出獲得預(yù)期療效所必需的活性成分的劑量。該劑量取決于溫血?jiǎng)游锏奈锓N、年齡和個(gè)體情況以及給藥方式。通常，在口服給藥的情況下，對(duì)于體重約70kg的患者而言，氨氯地平系列鹽口服的大致日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選l-25mg，更優(yōu)選2.5-10mg(以氨氯地平堿計(jì)算)。所述的"普利類"藥物指卡托普利、賴諾普利、?！镀绽?、貝那普利、依那普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、鹽酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利，其每天用量為卜S00mg,更優(yōu)選10-300mg，例如貝那普利最優(yōu)選10-80mg，依那普利最優(yōu)選5-20mg。本發(fā)明還涉及制備在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的該組合物制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等。本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的以下稱為"藥盒A"的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的一種氨氯地平系列鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種普利類藥物以及可藥用載體或稀釋齊':的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明氨氯地平與普利類藥物的復(fù)方制劑符合高血壓聯(lián)合用藥的治療原則。首先，從藥理學(xué)上來(lái)說(shuō)，該二類藥合用時(shí)'普利類藥物通過(guò)原發(fā)性抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(系統(tǒng))來(lái)發(fā)揮作用；而氨氯地平則作用于血壓調(diào)節(jié)過(guò)程中各種神經(jīng)體液因素的靶器官-血管壁張力，二者可以從藥理學(xué)作用機(jī)制上進(jìn)行互補(bǔ)，加強(qiáng)二者的降壓作用。其次，合用后可降低各藥的相對(duì)用量，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的用藥依從性，達(dá)到提高高血壓控制率的目標(biāo)。再次，兩類藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本相似，均可一日用藥一次即可維持24小時(shí)降壓作用，有藥代動(dòng)力學(xué)相適配的特征。此外，二者對(duì)輕、中度高血壓病人的降壓總有效率均較高，可達(dá)到80%以上，合用可能提高總有效率。因而，本發(fā)明還涉及將上述組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。才艮據(jù)本發(fā)明，以貝那普利為例，下面是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定的雙重治療劑量組合。貝那普利氨氯地平系列鹽作為活性成分作為活性成分102.5102.520520540ID4010給藥的如上所述活性成分的組合，對(duì)例如患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和高脂血合并癥和/或血膽固醇過(guò)多的患者的疾病和癥狀的治療和對(duì)出現(xiàn)心臟病危險(xiǎn)征兆的患者的治療。試劑盒包括固體劑量形式和容器。典型地，試劑盒包括劑量形式給藥說(shuō)明。容器可以是本領(lǐng)域已如的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒，玻璃瓶或塑料瓶。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合于哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物可選自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長(zhǎng)類，如猴、猩猩及猿和人，特別是人，用于治療心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化，特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。下面的非限制性實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的方法本發(fā)明的普利類藥物以貝那普利為例，氨氯地平系列鹽以鹽酸氨氯地平為例，制備氨氯地平系列鹽貝那普利組合物。11實(shí)施例實(shí)施例1鹽酸貝那普利/煙酸氨氯地平普通片一般制備方法鹽酸貝那普利、煙酸氨氯地平分別粉碎，過(guò)80目篩，備用；乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮K30、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩，備用。將聚維酮K30或預(yù)膠化淀粉以純水制成合適粘度的粘合劑。除硬脂酸鎂外，將其他原料和輔料按照等遞加稀釋法混勻，再用已經(jīng)配置好的粘合劑制'成軟材，80。C以下干燥，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成片?；蛘邔⑻幏搅康脑虾洼o料，除硬脂酸鎂外，按照等量遞加法的原則混合均勻，加入純化水適量，制成均勻軟材，過(guò)20目篩制粒，于80。C下干燥2小時(shí)，加入處方量硬脂酸鎂，過(guò)20目篩整粒，混合均勻。測(cè)定顆粒含量，根據(jù)顆粒含量結(jié)果在標(biāo)示范圍內(nèi)調(diào)節(jié)片重。壓片，控制片硬度為4~9kg。實(shí)施例2鹽酸貝那普利/氨氯地平系列鹽復(fù)方膠嚢的一般制備方法復(fù)方膠嚢包括6種劑量組合的鹽酸貝那普利及煙酸氨氯地平，分別包括煙酸氨氯地平(以氨氯地平堿計(jì))及鹽酸貝那普利(以貝那普利鹽酸鹽計(jì))2.5mg/10mg、5mg/10mg、5mg/20mg、10mg/20mg、5mg/40mg及10mg/40mg。其制備方法如下(制備量為IOOO粒)原輔料名稱處方1處方2處方3處方4處方5處方6鹽酸貝那普利101020204040煙酸氨氯地平2.55510510鹽酸貝那普利101020204040煙酸氨氯地平3.206.406.4012.806.4012.80乳糖16.4532.9032.9065.8032.9065.80預(yù)膠化淀粉2.55510510交聯(lián)聚維酮122424微晶纖維素51010201020羥丙曱基纖維素2.454.卯4.909'.804.909.80聚山梨醇酯800..060.120.120.240.120.24磷酸二氫鈣31.5636312663126硬脂酸鎂122424純化水適量適量適量適量適量適i先制備鹽酸貝那普利囊芯物，制備方法為將鹽酸貝那普利、乳糖及預(yù)膠化淀粉粉碎、混和，然后加入水制粒。然后將濕粒過(guò)篩后干燥。再與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素混和粉碎。然后將所得混合物壓制成囊芯物。囊芯物再以羥丙曱基纖維素、聚山梨醇酯80包衣液包衣。再將煙酸氨氯地平與微晶纖維素磷酸二氫鈣混和、過(guò)篩、再混和然后單獨(dú)將硬脂酸鎂過(guò)篩，與氨氯地平混合物混和。最后將上述混合物裝入膠囊。實(shí)施例3耐光性實(shí)驗(yàn)研究品氨氯地平系列鹽(5mg)和鹽酸貝那普利(80mg)的藥物組合物如實(shí)施例1-4所述(具體如下表)。將研究品與對(duì)照品(笨磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利組合物)暴露在5(TC和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V，100W)下4周，然后分別測(cè)定各組合物有關(guān)物質(zhì)。從上述結(jié)果明顯看出，與對(duì)照品相比，研究品中除L-門冬氨酸氨氯地平/鹽酸貝那普利及馬來(lái)酸氨氯地平/鹽酸貝那普利組合物外都表現(xiàn)出改善的耐光性(下表中按照產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)相關(guān)組合物的穩(wěn)定性，由高穩(wěn)定性向低穩(wěn)定性排列)。表2.氨氯地平系列鹽的組合物的光穩(wěn)定性_組合物_煙酸氨氯地平/鹽酸貝那普利最穩(wěn)定樟腦磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利丄焦谷氨酸氨氯地平/鹽酸貝那普利丄曱磺酸鹽氨氯地平/鹽酸貝那普利丄苯磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利丄L-門冬氨酸氨氯地平/鹽酸貝那普利丄馬來(lái)酸氨氯地平/鹽酸貝那普利最不穩(wěn)定實(shí)施例4氨氯地平系列鹽溶解度試驗(yàn)足夠的溶解度是藥物獲得良好生物利用度的必要條件，然而苯磺酸氨氯地平在水中，特別是接近生理的pH7.4的狀態(tài)下時(shí)沒(méi)有足夠好的溶解度，因而我們同時(shí)考察了樟腦磺酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、馬來(lái)酸氨氯地平及曱磺酸氨氯地平與笨磺酸氨氯地平(作為對(duì)照品)的溶解度情況眾所周知，同時(shí)考察了上述飽和鹽的pH,與pH7.4愈接近則生物兼容性愈好。從上述結(jié)果可以明顯看出，與對(duì)照品相比，研究品與對(duì)照品相比都表現(xiàn)出改善的溶解度，同時(shí)具有更優(yōu)或相當(dāng)?shù)娘柡蜁r(shí)的pH。表4.氨氯地平系列鹽的溶解度及飽和時(shí)的pH<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含有以下成分的“組合物”a)一定量的一種氨氯地平鹽；b)一定量的一種或多種普利類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。2.權(quán)利要求l所述的組合物，其中氨氯地平鹽為煙酸鹽。3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為焦谷氨酸鹽。4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為L(zhǎng)-門冬氨酸鹽。5.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為馬來(lái)酸鹽。6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為甲磺酸鹽。7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為樟腦磺酸鹽。8.權(quán)利要求1-7所述的組合物，氨氯地平鹽的量為l-25mg。9.權(quán)利要求卜8所述的組合物，氨氯地平鹽的量為2.5-10mg。10.權(quán)利要求l所述的組合物，所述的"普利類'，化合物指卡托普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、依那普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、鹽酸莫西普利、泰納普利、群多普利及莫維普利或其可藥用ii、JJTL。11.權(quán)利要求1或10所述的組合物，所述的"普利類"化合物指卡托普利、依那普利、貝那普利、賴諾普利、培哚普利、福辛普利、咪達(dá)普利、雷米普利、喹那普利、西拉普利或其可藥用鹽。12.權(quán)利要求1或10-11所述的組合物，所述的"普利類"化合物的量為l-500mg13.權(quán)利要求1或10-11所述的組合物，所述的"普利類"化合物的量為5-300mg。14.權(quán)利要求1或10-13所述的組合物，所述的貝那普利的量為10-80mg。15.權(quán)利要求1或10-13所述的組合物，所述的依那普利的量為5-20mg。16.在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的包含權(quán)利要求1所述的組合物的制劑，包括普通片劑、丸齊'J、粉末或顆粒劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等。17.在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果包含權(quán)利要求1所述組合物的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種普利類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。18.權(quán)利要求l-14所述的組合物或藥盒在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)高血壓、糖尿病或心衰疾病上的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽，具體包括煙酸鹽、樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽及甲磺酸鹽，和普利類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，及包含氨氯地平系列鹽組合物和沙坦類化合物組合物的聯(lián)合用藥的藥盒。本發(fā)明組合物含有以下成分a)一定量的一種氨氯地平鹽；b)一定量的一種普利類化合物或其可藥用鹽；及c)可藥用載體或稀釋劑。上述組合物或藥盒可被用于治療患有高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101653440SQ200810118529公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年8月18日優(yōu)先權(quán)日2008年8月18日發(fā)明者付俊昌,王海勇,陳艷明申請(qǐng)人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司