專利名稱：：一種愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿的復(fù)方緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：感冒是由很多不同類型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要癥狀常為鼻塞、打噴嚏、輕微咽喉痛及發(fā)熱等，系統(tǒng)癥狀有周身不適、頭痛和肌痛等。因無(wú)特異治療可言，故病毒堅(jiān)定則無(wú)必要，只能采用對(duì)癥治療促使感冒的諸多癥狀緩解。由于還沒有一種藥物緩解并存的諸多癥狀，因此有各種復(fù)方制劑陸續(xù)上市。這些復(fù)方制劑選用不同療效的藥物組成復(fù)方用于緩解同時(shí)存在的不同癥狀。如病人存在多種癥狀，特別是在感冒初期，則對(duì)癥應(yīng)用適宜的復(fù)方制劑比用幾種單項(xiàng)藥物更為合適，有時(shí)也更為經(jīng)濟(jì)。愈創(chuàng)木酚甘油醚系祛痰鎮(zhèn)咳藥，是愈創(chuàng)木酚醚類衍生物，口服后對(duì)胃黏膜有刺激性，能反射性地引起支氣管腺體分泌增加，降低痰液粘度，屬惡心祛痰劑。愈創(chuàng)木酚甘油醚還兼有輕度鎮(zhèn)咳和消毒防腐作用，可減輕痰液的惡臭味。大劑量時(shí)尚有平滑肌松馳作用。主要治療的疾病為兒童急慢性呼吸道感染，以及老年慢性支氣管炎、肺氣腫、肺結(jié)核等。本品為療效顯著而副作用小的祛痰劑，此成分的祛痰劑在歐、美為銷量第一的祛痰藥。偽麻黃堿又稱異麻黃堿，是麻黃堿的旋光異構(gòu)體，二者均由麻黃草或木賊麻黃草中提取所得，目前已可人工合成。偽麻黃堿通過(guò)刺激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，間接起到擬交感神經(jīng)作用，其抗呼吸道與鼻充血的作用與麻黃堿相同，但升壓作用僅為麻黃堿的1/5，增強(qiáng)心率和收縮血管的作用僅為麻黃堿的1/4，在擴(kuò)張支氣管平滑肌方面僅為其1/2。偽麻黃堿收縮血管具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通暢，用于收縮鼻粘膜血管以減輕鼻塞癥狀，療效顯著且副作用小，使用中通常用其鹽酸鹽或硫酸鹽。將愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿制備成緩釋制劑，能克服感冒相關(guān)的癥狀，包括同時(shí)伴有咳嗽、痰多、發(fā)熱性鼻塞、打噴嚏等癥狀。由于愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿使用劑量，釋放速度，吸收率等方面的差異，需要提供一種兩者釋放、吸收達(dá)到同步，以便更好的起到協(xié)同作用的復(fù)方制劑，減少用藥次數(shù)和方便病人用藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復(fù)方制劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下-本發(fā)明所述的以愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，包括釋放系統(tǒng)，所述釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯與包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。所述愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。所述的"部分"，可以是二種活性成分中之一或者之二，或者是二種活性成分中之一或之二的一部分。該釋放系統(tǒng)由愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。本發(fā)明所述的特征在于愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。本發(fā)明所述的特征在于每個(gè)劑量單位中含有愈創(chuàng)木酚甘油醚100—1200mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽5—120mg。本發(fā)明所述的特征在于每個(gè)劑量單位中含有愈創(chuàng)木酚甘油醚200—800mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽30—120mg。本發(fā)明所述的特征在于所述偽麻黃堿生理上可接受的鹽是偽麻黃堿鹽酸鹽或偽麻黃堿硫酸鹽。本發(fā)明所述的片芯和/或丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維5素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的粘合劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉槳、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上。本發(fā)明所述的成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述制劑是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或混懸劑。本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于愈創(chuàng)木酚甘油醚的釋放特征為lh:10%—45%，2h:30%_55%，4h:45%—80%，8h:75%以上。本發(fā)明所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:20—65%，2h:40—85%，4h:60—90%，8h:75%以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復(fù)方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑二種活性成分的釋放、吸收達(dá)到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來(lái)的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小、生物利用度高、安全性高的特點(diǎn)。具體實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的以愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1處方-<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法:(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素E5、微晶纖維素，分別過(guò)篩，與愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸偽麻黃堿和巴西棕櫚蠟混合均勻，以5。/。聚維酮K:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6CTC干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml,攪拌1小時(shí)，備用。(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素、微晶纖維素，分別篩，混合混勻，再與愈創(chuàng)木酚甘油醚和鹽酸偽麻黃堿混合均勻，以8%聚維酮K3。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60。C干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備取鹽酸偽麻黃堿溶于水中，加入歐巴代，混合均勻，備用。(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表2所示。表2不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例3處方包衣處方:愈創(chuàng)木酚甘油醚600g硫酸偽麻黃堿60g預(yù)膠化淀粉110g羧甲基淀粉鈉20g羥丙甲基纖維素K47g羥乙基纖維素72g微晶纖維素60g巴西棕櫚蠟50g聚維酮K:,。水溶液適量滑石粉20g歐巴代n30g純水1000ml制備方法(1)處方中各組份分別過(guò)IOO目篩，備用；(2)速釋顆粒制備將處方量預(yù)膠化淀粉、1/2量羧甲基淀粉鈉充分混勻，與愈創(chuàng)木酚甘油醚混合均勻，以5%聚維酮1(:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入l/2量羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，測(cè)定中間體含量，計(jì)算出片重；(3)緩釋顆粒制備將處方量羥丙甲基纖維素K4與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素的混合粉以等量遞增法充分混勻，再以等量遞增法與愈創(chuàng)木酚甘油醚混合均勻，以5%聚維酮K:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定中間體含量，計(jì)算出片重；(4)將微晶纖維素、巴西棕櫚蠟，分別過(guò)80目篩，混合混勻，再與硫酸偽麻黃堿混合均勻，以7%聚維酮1(:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，1020目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定中間體含量，計(jì)算出片重；(5)將上述三種顆粒用20H9mm沖頭壓制三層片。(6)包衣液的配制將歐巴代II30g加至純水中，并加純水至1000ml，攪拌1小時(shí)。(7)將(5)所得素片，放至包衣機(jī)內(nèi)，鼓風(fēng)加熱至5(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，邊噴入包衣液邊鼓風(fēng)加熱，使素片溫度保持在45-50'C，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。所得劑型中活性成分的釋放特征如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例4處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>包衣處方:歐巴代30g純水加至lOOOml制備方法(1)愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸制備I、將適量聚維酮K30加適量無(wú)水乙醇配成5。/。(w/w)溶液，備用；II、將硬脂酸加適量無(wú)水乙醇配制成5%(W/W)溶液，備用；III、取適量處方量空白丸芯置包衣鍋中；IV、稱取配好的硬脂酸無(wú)水乙醇溶液噴灑于空白丸芯上；V、依次噴灑聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液，噴液間歇期并加入愈創(chuàng)木酚甘油醚，待愈創(chuàng)木酚甘油醚粘附于丸芯表面再重復(fù)上述過(guò)程，直至加粉完畢；VI、取出制得微丸干燥12小時(shí)；W、用14目篩和20目進(jìn)行篩分。即得愈創(chuàng)木酚甘油醚含藥微丸，備用。(2)硫酸偽麻黃堿緩釋微丸I、配制腦HPMCE5水溶液，備用；II、取蘇麗絲水分散體加水，搖勻備用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%硫酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對(duì)硫酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得硫酸偽麻黃堿含藥微丸，備用。(3)包衣液的配制將歐巴代30g加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時(shí)。(4)取(1)、(2)微丸進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(5)在(4)所得顆粒中加入適量月掛醇硫酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(6)在(1)、(2)所得微丸中加入適量月掛醇硫酸鎂，混合均勻，壓片，取(3)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。12(7)取(1)、(2)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(8)取(1)、(2)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表4所示。表4不同劑型中活性成分的釋放特征釋放度(％)1小時(shí)2小時(shí)4小時(shí)8小時(shí)愈創(chuàng)木酚甘油醚偽麻黃堿愈創(chuàng)木酚甘油醚偽麻黃堿愈創(chuàng)木酚甘油醚偽麻黃堿愈創(chuàng)木酚甘油醚偽麻黃堿片28.5935,2042.5454.5564.7763.8988.4883.42包衣片29.5831.6445.2351.2667.0166,6891.0780.58膠囊37.2644,5850.1161.4472.8175.6196.0196.25顆粒41.0743.4748.1865.1074.4583.93100.38100.411權(quán)利要求1、一種以愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯和/或包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分的剩余部分存在于包衣中。所述愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。所述的“部分”，可以是二種活性成分中之一或者之二，或者是二種活性成分中之一或之二的一部分。該釋放系統(tǒng)由愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。2、上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。3、上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個(gè)劑量單位中含有愈創(chuàng)木酚甘油醚100—1200mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽5—120mg。4、上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個(gè)劑量單位中含有愈創(chuàng)木酚甘油醚200—800mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽30—120mg。5、上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述偽麻黃堿生理上可接受的鹽是偽麻黃堿鹽酸鹽或偽麻黃堿硫酸鹽。6、上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的片芯和/或丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。所述粘合劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上。所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上。所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上。7、根據(jù)上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述制劑是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或混懸劑。8、根據(jù)上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于愈創(chuàng)木酚甘油醚的釋放特征為lh:10%_45%，2h:30%_55%，4h:45%—80%，8h:75%以上。9、根據(jù)上述權(quán)利要求所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:20—65%,2h:40—85%，4h:60—90%,8h:75%以上。全文摘要本發(fā)明涉及一種以愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑。提供了一種能克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復(fù)方制劑。文檔編號(hào)A61K9/28GK101658507SQ20081011886公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年8月26日優(yōu)先權(quán)日2008年8月26日發(fā)明者鄭順利申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司