專利名稱：用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥新劑型技術領域，涉及一種滴丸劑，具體涉及一種用于治療感冒咳嗽的 中藥滴丸劑，并且還涉及到其制備方法。
背景技術：
感冒是感受觸冒風邪或時行病毒，引起肺衛(wèi)功能失調(diào)，出現(xiàn)鼻塞，流涕，噴嚏，頭痛， 惡寒，發(fā)熱，全身不適等主要臨床表現(xiàn)的一種外感疾病。感冒為常見多發(fā)病，其發(fā)病之廣， 個體重復發(fā)病率之高，是其它任何疾病都無法與之相比的。 一年四季均可發(fā)病，以冬春季為 多。輕型感冒雖可不藥而愈，重癥感冒卻能影響工作和生活，甚至可危及小兒、老年體弱者 的生命，尤其是時行感冒暴發(fā)時，迅速流行，感染者眾多，癥狀嚴重，甚至導致死亡，造成 嚴重后果。而且，感冒也是咳嗽、心悸、水腫、痹病等多種疾病發(fā)生和加重的因素。故感冒 不是小病，須積極防治。中醫(yī)藥對普通感冒和時行感冒均有良好療效，對已有流行趨勢或流 行可能的地區(qū)、單位，選用相應中藥進行預防和治療，可以收到顯著的效果。
感冒一般可分為風寒感冒與風熱感冒兩大類。二者的病因不同，所表現(xiàn)的癥狀也不同。 前者癥狀可見惡寒重、發(fā)熱輕、無汗、頭痛、身痛、鼻塞、流清涕、咳嗽、吐稀白痰、口不 渴或渴喜熱飲；后者癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱重、微惡風、頭脹痛、有汗、咽喉紅腫疼痛、咳嗽、痰 黏或黃、鼻塞流黃涕、口渴喜飲。早在《內(nèi)經(jīng)》已經(jīng)認識到感冒主要是外感風邪所致?！端貑?，骨 空論》說"風從外人，令人振寒，汗出，頭痛，身重，惡寒。"漢《傷寒論》已經(jīng)論述了寒 邪所致感冒的證治，所列桂枝湯、麻黃湯為感冒風寒輕重兩類證候的治療作了示范。隋《諸 病源候論*風熱候》指出；"風熱之氣，先從皮毛人于肺也?！錉钍谷藧猴L寒戰(zhàn)，目欲脫， 涕唾出，……有青黃膿涕"，己經(jīng)認識到風熱病邪可引起感冒并較準確地描述其臨床證候?！吨T 病源候論》所指的"時氣病"之類，應包含有"時行感冒"。至于感冒之病名，則首見于北宋
《仁齋直指方，諸風》篇，茲后歷代醫(yī)家沿用此名，并將感冒與傷風互稱。元《丹溪心法， 傷風》明確指出本病病位在肺，治療"宜辛溫或辛涼之劑散之"。明《萬病回春*傷寒附傷風》 說"四時感冒風寒者宜解表也"。清代不少醫(yī)家已認識到本病與感受時行病毒有關，《類證治 裁 傷風》就有"時行感冒"之名。《證治匯補 傷風》等對虛人感冒有了進一步認識，提出 扶正祛邪的治療原則。
感冒后久咳指時行感冒的鼻塞流涕、發(fā)熱畏寒、頭痛身痛等表證消除后，發(fā)生或遺留下 超過3周以上的持續(xù)或反復發(fā)作性咳嗽，屬于西醫(yī)的"慢性咳嗽"范疇。感冒后咳嗽發(fā)病率 較高，常常持續(xù)幾個月甚至幾年，給患者身心造成很大的損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的主要技術問題是提供一種新型的治療感冒咳嗽的中藥制劑，以克服現(xiàn)有品 種的不足，發(fā)揮本發(fā)明滴丸劑療效好、用藥便捷、吸收迅速、藥物生物利用度高等優(yōu)勢。本 發(fā)明還提供了該滴丸劑的制備方法，目的是實現(xiàn)該類制劑的工業(yè)生產(chǎn)化，以控制藥品質(zhì)量。
本發(fā)明的上述目地是通過以下技術方案實現(xiàn)的
1、本發(fā)明是由下述重量配比的中藥原料制成的
連翹12 30份 金銀花6 20份 廣藿香3 12份
丹參6 12份 薄荷2 10份
百部15 45份 梔子5 18份 蒼術6 12份 茵陳6 15份 桔梗6 30份甘草6 15份
2、 本發(fā)明組方的各原料最佳重量配比是 連翹22份 金銀花15份 廣藿香8份 百部30份 梔子12份 丹參9份 蒼術9份 茵陳10份 薄荷5份 桔梗15份甘草8份
3、 該用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑，其制備方法包括如下步驟
步驟(1):取廣藿香，精餾提取揮發(fā)油，通過精餾塔進行油水分離，溫度適宜，得揮發(fā)
油賃 備用5
步驟(2):取薄荷研碎成細粉備用；其余連翹、金銀花等九味混合，加水煎煮兩次，第 一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮
至相對密度為1.16 1.22 (60°C)的清膏，干燥，制成干膏粉，備用；
步驟(3):將干膏粉與適宜基質(zhì)按比例為l:4 2:9的重量比例，攪拌均勻后，于80 100
"C水浴加熱成熔融狀，再加入揮發(fā)油和薄荷細粉，拌勻密閉并50 8(TC保溫，然后用內(nèi)徑大
小為1.0 6.0mm的滴管滴入0 l(TC的冷凝液中，將成形的滴丸瀝盡并擦除表面冷凝液，選
丸，檢驗，分裝，即得。
其中步驟(1)中所述的精餾過程的溫度為35 75t:。
其中步驟(2)中所述的清膏干燥成干膏粉的方法可用烘干法或噴霧干燥法制得。 其中步驟(3)中所述的適宜基質(zhì)可以為聚乙二醇(2000、 4000、 6000、 8000、 10000、
20000)、硬脂酸鈉、甘油明膠、吐溫一80、甘油、聚氧乙烯聚氧丙烯醚類等；優(yōu)選為聚乙二
醇4000和6000、聚氧乙烯聚氧丙烯醚類中的泊洛沙姆188。
其中步驟(3)中所述的冷凝液可以為液體石蠟、植物油、二甲基硅油，優(yōu)選為二甲基硅油。
本發(fā)明所述滴丸劑的功能主治是清熱祛濕、涼血解毒、祛風止咳，癥見感冒、流感等 病毒性感染后出現(xiàn)的久咳不止、咽癢久而不愈，舌尖紅，苔白或黃等癥狀。
用法與用量吞服或舌下含服。
一次6 8丸， 一日3次，15天為一個療程；或遵醫(yī)囑。
所制得的滴丸劑的規(guī)格是每丸重15 30mg。
為了驗證本發(fā)明滴丸劑臨床用藥的安全性和具有良好的治療效果，我們進行了動物急、
毒性實驗和一般臨床研究，具體如下所示
(一)小鼠的急性毒性實驗和大鼠的長期毒性實驗 1.實驗材料 1. 1實驗藥品
本發(fā)明所制得的治療感冒咳嗽的滴丸劑。 1. 2實驗動物
1. 2. 1 ICR小鼠，18士2g，雌雄各半，清潔級，北京維通利華實驗動物技術有限公司 提供。許可證編號京動許字SCXK (京)2006-0003號。
1. 2. 2 Wistar大鼠，5 6周齡，110 130g，雌雄各半，清潔級，北京維通利華實驗 動物技術有限公司提供。許可證編號京動許字SCXK (京)2006-0007號。
2. 小鼠急性毒性實驗 2. l試驗方法
取18 22g的昆明種小鼠20只，雌雄各半，按55. 268/5的濃度，每日灌胃給藥2次， 每次0.35ml/10g，觀察給藥后7d內(nèi)動物反應、進食、精神活動及死亡情況。實驗結(jié)束后測 體重并隨機解剖部分動物，肉眼觀察臟器變化。
2. 2實驗結(jié)果
給藥后連續(xù)觀察7d，所有動物毛發(fā)光澤，進食、活動均正常，觀察結(jié)束時無動物死亡， 且體重增加。部分動物解剖后肉眼觀察心、肝、肺、脾、腎、消化道等臟器均未見異常改變。 計算得到該滴丸劑的最大給藥量為45g / kg，相當于成人每千克體重日用量的100倍。
3. 大鼠長期毒性實驗 3. l試驗方法
取健康大鼠80只，按性別、體重隨機分4組，每組20只，雌雄各半，分別為①高劑
量組，8800mg/kg，相當于臨床用量的20倍；②中劑量組，2900mg / kg，相當于臨床用量的
6. 3倍；③低劑量組，880mg/kg，相當于臨床用量的2倍；④正常對照組，灌胃等容量的
生理鹽水。各組大鼠均雌雄分籠飼養(yǎng)，每籠5只，詞以顆粒飼料，室溫24土2'C。動物每日
定時灌胃給藥1次，連續(xù)15d，并每周測體重1次，根據(jù)各鼠體重的變化及時調(diào)整灌胃量。 給藥期間注意觀察動物的中毒癥狀，對出現(xiàn)明顯中毒反應的動物，爭籠飼養(yǎng)重點觀察，對死 亡動物及時尸檢，做好記錄。停藥次日，采血、尿標本，進行血常規(guī)、尿常規(guī)及血液生化檢 査；處死動物稱重、解剖，取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮等 臟器稱重，按下式計算臟器系數(shù)臟器系數(shù)一臟器重量/體重，并將以上臟器及胃以10%甲 醛固定，HE染色后進行病理組織學檢査，重點檢查高劑量組和對照組動物。隨機抽查中、低 劑量組動物，若發(fā)現(xiàn)異常則全部檢査。定量檢査的各組數(shù)據(jù)以x士s表示，組間差異的顯著性 用t檢驗。
3. 2實驗結(jié)果
3. 2. 1對動物一般情況和體重增長的影響實驗過程中各組動物活動、進食、行為、大小 便等均無明顯異常，動物體重增長各組間無顯著差異。
3. 2. 2對動物血、尿常規(guī)及生化指標的影響動物給藥15d后，經(jīng)尿常規(guī)檢查均未發(fā)現(xiàn)有 潛血、尿糖和蛋白尿，血常規(guī)檢査顯示高劑量組動物白細胞(WBC)、血小板(PLT)降低，紅細 胞(RBC)升高，其他指標無明顯異常，見下表。
表1該滴丸劑給藥15d對大鼠血常規(guī)的影響(x士s)
nWBCRBCHGBPLTW-SCR
(X109/L)(X1012/L)(X/g L-l)(X109/L)(%)
高劑量組2010. 78±1.088. 78±2.88153. 78±0. 37897. 78±20. 470. 76±0. 07
中劑量組2013.61±0.867. 78±2.88151.78±2. 59925. 78±36. 870. 73±0. 02
低劑量組2012.71±1.617. 78±2.88154. 78±4. 19954. 78±55.460. 76±0. 12
對照組2013. 41±4.037. 78±2.88152. 78±3. 47987. 78±69. 150. 78±0.08
與對照組比較承P〈0. 05
4.結(jié)論
4.1本實驗根據(jù)《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》和《中藥、天然藥物長期毒性研究技 術指導原則》等技術要求，將該滴丸劑按成人臨床用品(成人休重70kg，每日用量30g, 430呢 /kg)的20倍、6. 3倍和2倍三個劑量給大鼠灌胃，并設等容量生理鹽水對照組，灌胃給藥 15d，對大鼠的攝食、行為、活動、體重變化無明顯影響；臟器系數(shù)、血常規(guī)、尿常規(guī)、血液 生化等指標多數(shù)未發(fā)現(xiàn)異常。雖少數(shù)動物的血常規(guī)、血生化等指標偏離正常，但無明顯的劑 量反應關系，多數(shù)檢査項目組間無顯著差異。
4. 2給予小鼠該滴丸劑相當于成人日用量的IOO倍后，連續(xù)觀察7d，未見明顯的急性 毒性反應，說明臨床用藥安全。
4. 3所設高(臨床成人用量的20倍)、中(臨床成人用量的6. 3倍)、低(臨床成人用量 的2倍)三個劑量給大白鼠連續(xù)灌胃15d，對大鼠攝食、行為、體重增長與對照組相比較無影 響，血、尿常規(guī)和血液生化等指標與對照組相比大多數(shù)無顯著性差異。
4. 4該滴丸劑對大白鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胃、睪丸、卵巢、子宮等實質(zhì) 臟器的發(fā)育、組織結(jié)構(gòu)、大多數(shù)臟器系數(shù)無明顯影響。
4. 5該滴丸劑在臨床成人用量的20倍及其以下的劑量，連續(xù)應用15d，對大白鼠比較 安全，幾無毒性，顯示該滴丸劑的無毒劑量為小于8800mg/kg。 (二)臨床研究資料
1. 一般資料
155例均為醫(yī)院咳嗽?？崎T診及急診患者，隨機分為兩組。治療組105例，男50例，女 55例；年齡14 83歲，平均46. 82±15. 16歲；病程最短3周，最長156周，平均15. 73 ±30. 33周。對照組50例，男24例，女26例；年齡15 80歲，平均44. 63±17. 17歲； 病程最短2周，最長75周，平均15. 16±30. 57周。全部病例都用過1種以上抗生素或其 他中西藥物的治療。
參照《中醫(yī)臨床診療術語證候部分》將感冒后久咳分為陰虛內(nèi)熱型、氣虛痰濕型、肝郁 氣滯型。治療組陰虛內(nèi)熱型55例(男/女=27 / 28)，氣虛痰濕型40例(男/女=19/21)，肝 郁氣滯型10例(男/女=4/6);對照組陰虛內(nèi)熱型25例(男/女=12/13)，氣虛痰濕型15例 (男/女=7/8)，肝郁氣滯型10例(男/女=5/5)。中醫(yī)證候治療組咽癢71例，咽痛7例， 無咽部癥狀者27例；痰少(包括干咳無痰)62例，痰多(包括痰中量)43例，痰白56例，痰黃 (包括黃白相間痰)33例；中醫(yī)辨證夾濕者68例，夾瘀者79例。對照組咽癢34例，咽痛3 例，無咽部癥狀者13例；痰少(包括干咳無痰)30例，痰多(包括痰中量)20例，痰白27例， 痰黃(包括黃白相間痰)15例；中醫(yī)辨證夾濕者32例，夾瘀者38例。
2. 納入標準
參考《內(nèi)科疾病診斷標準》、《中醫(yī)病證診斷療效標準》、《中醫(yī)臨床診療術語疾病部分》
制定以下標準
① 年齡為14 83歲的門診及急診患者；
② 發(fā)病前有風熱犯肺證或風寒襲肺證等邪侵肺衛(wèi)見證；
③ 時行感冒癥狀消失后，發(fā)生或遺留下超過3周以上的持續(xù)或反復發(fā)作性咳嗽；
④ 干咳或咳吐少量粘性痰或痰多，或伴少量血絲痰，咽喉或有癢、痛；
⑤ 咽部正常或有輕度充血，咽后壁淋巴濾泡增生或有頜下淋巴結(jié)腫大；
⑥ 雙肺呼吸音正?；蛏源?，雙肺x線攝片檢查正常或肺紋理增粗；⑦ 末梢血白細胞總數(shù)及嗜中性白細胞數(shù)正常；
⑧ 曾接受抗生素、止咳、驅(qū)痰藥物治療無效，現(xiàn)己停藥。
3. 排除標準
① 胸肺部X線攝片有實變、占位及有胸腔、縱膈病變者；
② 有心、肺衰竭和其他系統(tǒng)嚴重病變者；
③ 發(fā)病前無感冒癥狀者。
4. 治療結(jié)果
4. 1療效評定標準
① 咳嗽基本消失，并維持2周以上，有咽部體征者基本消失為痊愈；
② 咳嗽時間、強度明顯減少減輕，有痰者痰量明顯減少，有咽部體征者明顯減輕為顯效;
③ 咳嗽時間、強度有所減少減輕，有痰者痰量有所減少，有咽部體征者有所減少為有效;
④ 咳嗽時間、強度無減少減輕，有痰者痰量無減少，有咽部體征者無變化為無效。 4. 2療效分析
治療組105例中痊愈69例(65. 71%)，顯效16例(15. 24%)，有效15例(14. 29%), 無效5例(4. 76%)，總有效率為95. 24%;對照組50例中痊愈23例(46. 00%)，顯效7 例(14. 00%),有效6例(12. 00%)，無效14例(28. 00%)，總有效率為72. 00%。兩組 痊愈率與總有效率比較，經(jīng)檢驗，P〈0. 05或P〈0. 01，均有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對 照組。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。以下 實例基于本發(fā)明上述主題范圍，但不限于以下實例。
具體實施例方式
實施例1:
采用以下處方
連翹15份 金銀花10份 廣藿香6份
百部20份 梔子9份 丹參6份
蒼術8份 茵陳8份 薄荷3份
桔梗10份 甘草6份
其制備方法包括如下步驟
步驟(1):取廣藿香，精餾提取揮發(fā)油，通過精餾塔進行油水分離，溫度控制在60'C， 得揮發(fā)油，備用；
步驟(2):取薄荷研碎成細粉備用；其余連翹、金銀花等九味混合，加水煎煮兩次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮 至相對密度為1.22 (6(TC)的清膏，用烘干法干燥，制成干膏粉，備用；
步驟(3):將干膏粉與聚乙二醇6000按2:5的重量比例，攪拌均勻后，于100'C水浴加 熱成熔融狀，再加入揮發(fā)油和薄荷細粉，拌勻密閉并65'C保溫，然后用內(nèi)徑大小為4.0mm的
滴管滴入or的二甲基硅油中，將成形的滴丸瀝盡并擦除表面的二甲基硅油，選丸，檢驗， 分裝，即得。 實施例2:
采用以下處方
連翹22份 金銀花15份 廣藿香8份
百部30份 梔子12份 丹參9份
蒼術9份 茵陳10份 薄荷5份
桔梗15份 甘草8份
其制備方法包括如下步驟
步驟(1):取廣藿香8份，精餾提取揮發(fā)油，通過精餾塔進行油水分離，溫度控制在65 'C，得揮發(fā)油，備用；
步驟(2):取薄荷研碎成細粉備用；其余連翹、金銀花等九味混合，加水煎煮兩次，第 一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮 至相對密度為1.20 (60°C)的清膏，用噴霧干燥法干燥，制成干膏粉，備用；
步驟(3):將干膏粉與聚乙二醇4000按1:6的重量比例，攪拌均勻后，于9(TC水浴加熱 成熔融狀，再加入揮發(fā)油和薄荷細粉，拌勻密閉并70'C保溫，然后用內(nèi)徑大小為2.0mm的滴 管滴入O'C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除表面的液體石蠟，選丸，檢驗，分裝， 即得。
實施例3:
采用以下處方
連翹27份 金銀花20份 廣藿香12份
百部40份 梔子15份 丹參12份
蒼術12份 茵陳10份 薄荷8份
桔梗25份 甘草12份
其制備方法包括如下步驟
步驟(1):取廣藿香12份，精餾提取揮發(fā)油，通過精餾塔進行油水分離，溫度控制在70 °C，得揮發(fā)油，備用；
步驟(2):取薄荷8份研碎成細粉備用；其余連翹、金銀花等九味混合，加水煎煮兩次， 第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，合并水煎液，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.18 (6(TC)的清膏，用烘干法干燥，制成干膏粉，備用；
步驟(3):將干膏粉與泊洛沙姆188按1:3的重量比例，攪拌均勻后，于8(TC水浴加熱 成熔融狀，再加入揮發(fā)油和薄荷細粉，拌勻密閉并6(TC保溫，然后用內(nèi)徑大小為3.0mm的滴 管滴入5'C的二甲基硅油中，將成形的滴丸瀝盡并擦除表面的二甲基硅油，選丸，檢驗，分 裝，即得。
權利要求
1、用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑，其特征在于它包括重量單位按份計的以下中藥原料制得連翹12～30份 金銀花6～20份 廣藿香3～12份百部15～45份 梔子5～18份丹參6～12份蒼術6～12份 茵陳6～15份薄荷2～10份桔梗6～30份 甘草6～15份。
2、 如權利要求l所述的用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑，其特征在于各原料藥的最佳重 量配比是連翹22份 金銀花15份 廣藿香8份百部30份 梔子12份 丹參9份蒼術9份 茵陳10份 薄荷5份桔梗15份 甘草8份。
3、 如權利要求l一2所述的用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑，其特征在于其制備方法包 括如下步驟步驟(1):取廣藿香，精餾提取揮發(fā)油，通過精餾塔進行油水分離，溫度適宜，得揮發(fā)油羅備用5步驟(2):取薄荷研碎成細粉備用；其余連翹、金銀花等九味混合，加水煎煮兩次，第 一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1小時，合并水煎液，濾過，濾液濃縮 至相對密度為l. 16 1.22 (6(TC)的清膏，干燥，制成干膏粉，備用；步驟(3):將干膏粉與適宜基質(zhì)按l:4 2:9的重量比例，攪拌均勻后，于80 10(TC水 浴加熱成熔融狀，再加入揮發(fā)油和薄荷細粉，拌勻密閉并50 80。C保溫，然后用內(nèi)徑大小為 L0 6.0國的滴管滴入0 1(TC的冷凝液中，將成形的滴丸瀝盡并擦除表面冷凝液，選丸， 檢驗，分裝，即得。
4、 如權利要求3所述的用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述的精餾過程的溫度為35 75°C。
5、 如權利要求3所述的用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的清膏干燥成干膏粉的方法可用烘干法或噴霧干燥法制得。
6、 如權利要求3所述的用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于步驟(3) 中所述的適宜基質(zhì)可以為聚乙二醇(2000、 4000、 6000、 8000、 10000、 20000)、硬脂酸鈉、 甘油明膠、吐溫_80、甘油、聚氧乙烯聚氧丙烯醚類等；其中優(yōu)選為聚乙二醇4000和6000、 聚氧乙烯聚氧丙烯醚類中的泊洛沙姆188。
7、如權利要求3所述的用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑的制備方法，其特征在于步驟(3) 中所述的冷凝液可以為液體石蠟、植物油、二甲基硅油，其中優(yōu)選為二甲基硅油。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療感冒咳嗽的中藥滴丸劑，屬于中藥新劑型技術領域。它是由連翹、金銀花、廣藿香、百部、梔子、丹參、蒼術、茵陳、薄荷、桔梗、甘草組成。其制備工藝是經(jīng)提取藥物有效成分后，和優(yōu)選基質(zhì)混懸，滴制，冷卻，洗丸，干燥，選丸，質(zhì)檢，分裝等常規(guī)滴丸劑制備方法制得。本發(fā)明藥物具有清熱祛濕、涼血解毒、祛風止咳的作用，癥見感冒、流感等病毒性感染后出現(xiàn)的久咳不止、咽癢久而不愈，舌尖紅，苔白或黃等癥狀。
文檔編號A61K9/20GK101342334SQ200810119078
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月28日 優(yōu)先權日2008年8月28日
發(fā)明者王麗娟 申請人:天科仁祥技術(北京)有限責任公司