專利名稱：：尼莫地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種緩釋藥物組合物，特別涉及一種抗高血壓藥物尼莫地平緩釋藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：尼莫地平(nimodipime)是二氫吡啶類鈣拮抗劑，可以選擇性地抑制鈣離子向血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)流，同時抑制動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度增高，動脈平滑肌松弛，全身小動脈擴(kuò)張、血管阻力降低，用于治療輕中度高血壓。尼莫地平于20世紀(jì)80年代中期由德國拜耳公司首先推出，由于其選擇性擴(kuò)張腦血管的確切療效，幾年之內(nèi)便在世界范圍內(nèi)被廣泛接受。近年隨著藥理作用的深入研究，尼莫地平在治療腦血管病方面的臨床應(yīng)用更為廣泛臨床常用于預(yù)防和治療腦梗死、腦出血、偏頭疼、腦血管痙攣等。由于臨床使用安全性好，副作用少，臨床應(yīng)用非常廣泛。正常情況下，平滑肌的收縮依賴于Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起跨膜電流的去極化。尼莫地平通過有效地阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮，達(dá)到解除血管痙攣之目的。動物實(shí)驗(yàn)證明，尼莫地平對腦動脈的作用遠(yuǎn)較全身其他部位動脈的作用強(qiáng)許多，并且由于它具有很高的嗜脂性特點(diǎn)，易透過血腦屏障。當(dāng)用于蛛網(wǎng)膜下隙出血的治療時，腦脊液中的濃度可達(dá)12.5ng/ml。由此推論，臨床上可用于預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血后的血管痙攣，然而在人體應(yīng)用該藥的作用機(jī)制仍不清楚。此外尚具有保護(hù)和促進(jìn)記憶、促進(jìn)智力恢復(fù)的作用。所以可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷。尼莫地平(Nimodipine)，此藥是治療缺血性中風(fēng)的鈣離于桔抗劑，為脂溶性藥物，易透過血腦屏障選擇性作用于腦血管?？诜湛欤?小時達(dá)最高血濃度，半衰期為1.5—2.0小時。常規(guī)量每次20~40毫克，口服，每日3次。目前一般認(rèn)為，中劑主要是通過阻止細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣離子通道，使細(xì)胞膜外游離鈣離子不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而降5低細(xì)胞內(nèi)鈣離予濃度。動物實(shí)驗(yàn)證明，它可使腦血流增加70%;可減少缺血區(qū)腦組織中ATP的下降，在缺血后恢復(fù)再循環(huán)時用尼莫地平組，ATP的恢復(fù)比不用藥組快；該藥可穩(wěn)定缺血組織中pH值而不下降；缺血前或后，應(yīng)用本劑均可縮小梗塞灶及改善神經(jīng)損害，且在缺血前應(yīng)用更為有效。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腦血管病的康復(fù)期應(yīng)用此藥較為適宜，不僅可治療本次腦卒中，而且對預(yù)防腦卒中再發(fā)也有一定作用。尼莫地平普通口服制劑。半衰期短，約為2h，藥效維持時間短，每日需要用藥3次，給患者造成不便；且血藥濃度波動較大，有峰谷現(xiàn)象，由于血藥濃度波動造成的不良反應(yīng)發(fā)生率高。采用緩釋技術(shù)，將尼莫地平制成每日用藥一次的緩釋制劑。它與傳統(tǒng)的制劑相比具有明顯的優(yōu)勢-1、能夠?qū)⑺幬镝尫排c腦梗死等疾病的發(fā)病特點(diǎn)相結(jié)合，在大多數(shù)時間平穩(wěn)釋藥，而在最易發(fā)病的時間段(凌晨2點(diǎn)6點(diǎn))藥物釋放增加，血藥濃度升高，從而發(fā)揮最佳預(yù)防和保護(hù)作用。2、每日一次，用藥更方便。采用緩釋技術(shù)控制藥物按照規(guī)定的模式釋放，延長藥物作用時間，在每日晚飯后用藥一次即可。3、藥物釋放緩慢、平穩(wěn)，不產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象，需要濃度平穩(wěn)，從而能夠保證血壓平穩(wěn)，減少由于血壓波動引起的不良反應(yīng)。4、藥物釋放速度均一，避免了出現(xiàn)個別制劑釋放異常的問題。5、生產(chǎn)工藝采用常規(guī)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)，工藝簡便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種含有尼莫地平的緩釋藥物組合物，它由有效劑量的尼莫地平和生理上可接受的輔料組成。本發(fā)明制備的尼莫地平緩釋藥物組合物，可以使尼莫地平的持續(xù)釋放，降低了食物效應(yīng)和增加了生物利用度。本發(fā)明所述的尼莫地平的緩釋藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的尼卡地平生理上可接受的藥用輔料，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料選自緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。其中所述的藥物制劑，尼莫地平有效劑量為10mg至約480mg，優(yōu)選為30mg至90mg，尼莫地平用量占處方量的0.560%。其中所述緩釋材料可選用羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。緩釋材料用量占處方量的060%。其中所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的065%。其中所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的040%。其中所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。著色劑用量占處方量的05%。其中所述潤滑劑可選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上制成。潤滑劑用量占處方量的0.1~5%。其中所述濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮中的一種或一種以上。濕潤劑用量占處方量的030%。其中所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.510%。其中所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。用于本發(fā)明制備尼莫地平緩釋藥物組合物的活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中所述的緩釋片的制備方法，包括但不限于如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的尼莫地平和/或粘合劑制成310%(W/W)的粘合劑或分散體，備用；(2)制粒將尼莫地平和/或填充劑與緩釋釋材料、濕潤劑一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑和/或著色劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片。其中所述的緩釋制劑的包衣工藝，包括但不限于如下步驟(l)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加濕潤劑使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3040'C之間，噴入包衣液。放置于40'C的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至濕潤劑中，并加濕潤劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至50'C80'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約3%，即得。其中所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑按照中國藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測定法第一法，采用溶出度測定法第一法的裝置，以十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時、3小時、6小時時，分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)充上述溶液10ml，精密量取續(xù)濾液適量，分別加上述溶劑定量稀釋成每lml中約含25昭的溶液，照中國藥典2005年版二部附錄IVA分光光度法，在360rnn的波長處分別測定吸收度；另取在105'C干燥至恒重的尼莫地平對照品約12.5mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加十二烷基硫酸鈉2.75g，水60ml，溫?zé)峋従徴駬u約1小時，使尼莫地平溶解，加水至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不同時間的溶出量。本品每粒在1小時、3小時、6小時時的溶出量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的35%60%、60%85%和75%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。具體實(shí)施例實(shí)施例l素片處方:尼莫地平30g乙基纖維素60g羧甲基纖維素15g乳糖80g聚維酮20g硬脂酸鎂2g乙醇適量制成1000片制劑工藝1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成5。/。(w/w)的粘合劑，備用；2制粒將尼莫地平、乳糖、乙基纖維素、羧甲基纖維素混合均勻，加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片，即得。9實(shí)施例2素片處方尼莫地平共聚維酮微晶纖維素聚乙二醇羥丙甲纖維素K100M羥丙甲纖維素E5硬脂酸鎂乙醇包衣液處方歐巴代II水60g30g70g15g60g40g2g12g制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備分散體取處方量的尼莫地平、共聚維酮溶于乙醇，制成6%(w/w)共聚維酮乙醇分散體，備用；1.2制粒將羥丙甲纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入共聚維酮乙醇分散體進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒進(jìn)行濕整粒。烘干后，過篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代II加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為5%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至6(TC75'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C，包衣增重約4%，即得。實(shí)施例3素片處方尼莫地平巴西棕櫚蠟甘露醇聚氧乙烯聚維酮硬脂酸鎂乙醇包衣液處方醋酸纖維素聚乙二醇癸二酸二丁酯丙酮制成60g90g40g20g40g5g適量50g10g5g1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成5%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將尼莫地平、巴西棕櫚蠟、甘露醇一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的聚氧乙烯、硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片。2包衣工藝取醋酸纖維素，加丙酮600ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在4045'C之間，噴入包衣液。放置于40'C的環(huán)境中揮干溶劑，即得。實(shí)施例4素片處方尼莫地平羥丙甲基纖維素K4M微晶纖維素乳糖微粉硅膠硬脂酸鎂水包衣液處方歐巴代水制成60g80g60g30g20glg適量5g1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的羥丙甲基纖維素K4M40g溶于水，制成5%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將尼莫地平、羥丙甲基纖維素K4M40g、微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為5%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至6(TC75'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在4550'C，包衣增重約2%,即得。為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，所述緩釋制劑按照中國藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測定法第一法，采用溶出度測定法第一法的裝置，以十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時時，分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)充上述溶液10ml，精密量取續(xù)濾液適量，分別加上述溶劑定量稀釋成每lml中約含25pg的溶液，照中國藥典2005年版二部附錄IVA分光光度法，在360nm的波長處分別測定吸收度；另取在105'C干燥至恒重的尼莫地平對照品約12.5mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加十二烷基硫酸鈉2.75g，水60ml，溫?zé)峋従徴駬u約1小時，使尼莫地平溶解，加水至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不同時間的溶出量。四個實(shí)施例制備的尼莫地平緩釋片，累計(jì)釋放量為:釋放度(％)1小時2小時3小時4小時5小時6小時7小時8小時實(shí)施例140.552.665.777.285.690.195.298.3實(shí)施例238.157.574.482.890.295.396.9100.2實(shí)施例315.731.549.865.481.796.398.597.7實(shí)施例420.430.743.857.469.176.284.287.8四個實(shí)施例制備的尼莫地平緩釋片的釋放曲線見圖1。1權(quán)利要求1、一種含有尼莫地平的緩釋藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的尼莫地平生理上可接受的藥用輔料，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料選自緩釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑、濕潤劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。2、權(quán)利要求1所述的藥物制劑，尼莫地平有效劑量為10mg至約480mg，優(yōu)選為30mg至90mg，尼莫地平用量占處方量的0.560%。3、權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。緩釋材料用量占處方量的060%。所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的065%。所述粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的040%。所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。著色劑用量占處方量的05%。所述潤滑劑可選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上制成。潤滑劑用量占處方量的0.15%。濕潤劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮中的一種或一種以上。濕潤劑用量占處方量的030%。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.510%。所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。4、權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑的制備方法，包括但不限于如下步驟:(1)制備粘合劑取處方量的尼莫地平和/或粘合劑制成310%(w/w)的粘合劑或分散體，備用；(2)制粒將尼莫地平和/或填充劑與緩釋釋材料、濕潤劑一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過20目篩整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤滑劑和/或著色劑，混合均勻后，檢測含量確定片重，壓片。5、權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑的包衣工藝，包括但不限于如下步驟(1)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加濕潤劑使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3040'C之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至濕潤劑中，并加濕潤劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545C包衣增重約3%,即得。6、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑按照中國藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測定法第一法，采用溶出度測定法第一法的裝置，以十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時、3小時、6小時時，分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補(bǔ)充上述溶液10ml,精密量取續(xù)濾液適量，分別加上述溶劑定量稀釋成每lml中約含25pg的溶液，照中國藥典2005年版二部附錄IVA分光光度法，在360nm的波長處分別測定吸收度；另取在105'C干燥至恒重的尼莫地平對照品約12.5mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加十二垸基硫酸鈉2.75g，水60ml，溫?zé)峋従徴駬u約1小時，使尼莫地平溶解，加水至刻度，搖勻，同法測定吸收度，分別計(jì)算出每粒在不同時間的溶出量。本品每粒在1小時、3小時、6小時時的溶出量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的35%60%、60%85%和75%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有尼莫地平的緩釋藥物組合物，它由有效劑量的尼莫地平和生理上可接受的輔料組成。本發(fā)明制備的尼莫地平緩釋藥物組合物，可以使尼莫地平持續(xù)釋放，降低了食物效應(yīng)和增加了生物利用度。文檔編號A61P9/10GK101669944SQ20081011982公開日2010年3月17日申請日期2008年9月11日優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日發(fā)明者鵬林申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司