專利名稱：：一種體外培育牛黃及含有它的固體口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種體外培育牛黃及含有它的固體口服制劑。
背景技術(shù)：
：牛黃是中醫(yī)學(xué)常用珍貴藥，其作用為清熱解毒、鎮(zhèn)驚消腫、強(qiáng)心利膽等。天然牛黃的自然發(fā)生率僅為0.921%，藥源匱乏。自1972年國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門陸續(xù)批準(zhǔn)了3個(gè)牛黃代用品，即人工牛黃、培植牛黃和體外培育牛黃。國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代。其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種體外培育牛黃，使所得體外培育牛黃在藥學(xué)應(yīng)用上能夠與天然牛黃接近并替代部分天然牛黃的使用，緩解天然牛黃資源的匱乏。本發(fā)明另一個(gè)的目的在于提供一種含有該體外培育牛黃的口服固體制劑。一種體外培育牛黃，其特征在于利用天然牛膽汁，加入特定組分，在體外模擬牛膽結(jié)石的形成方式培育牛黃；其中，特定組分為膽紅素、膽酸、去氧膽酸、膽固醇、硫酸鎂、硫酸亞鐵、磷酸氫鈣和牛磺酸；所得到的體外培育牛黃中膽酸不低于6%,膽紅素不低于35%。上述體外培育牛黃具體是通過(guò)以下方法制備的(1)取新鮮的牛膽汁，按照以下比例加入膽紅素3040%、膽酸814%、去氧膽酸36%、膽固醇12%、硫酸鎂O.51.5%、硫酸亞鐵0.20.8%、磷酸氫鈣12%、?；撬?3%(所述的百分比為各組分占新鮮的牛膽汁重量體積百分比(g/ml));(2)經(jīng)過(guò)(1)步得到的牛膽汁混合物中按新鮮牛膽汁葡萄糖醛酸酶為510:l的體積比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均勻，密封，37土rc振蕩水浴中保持4io小時(shí)，之后每隔l小時(shí)測(cè)定牛膽汁混合物的pH值，當(dāng)pH在34時(shí)，停止振蕩水浴；(3)將上述混合物用離心機(jī)分離出沉淀，用蒸餾水洗凈，測(cè)定混合物膽紅素和膽酸含量，使混合物中膽紅素重量百分含量不低于40%，膽酸的重量百分含量不低于10%;(4)將第(3)步所得混合物按每100mg固體加入50150ml水的比例加入蒸餾水得到混懸液，攪拌均勻，用?；撬嵴{(diào)節(jié)混懸液pH值至56之間，按每100ml混懸液加入510ml的比例加入多糖粘蛋白，混合均勻；(5)將第(4)步驟所得的混合物超聲1530分鐘，溫度控制在2030'C之間，然后轉(zhuǎn)入低速離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為15002500r/分鐘，待發(fā)現(xiàn)有球狀固體形成時(shí)，轉(zhuǎn)入搖床，以100200轉(zhuǎn)/分鐘的速率保持2小時(shí)，停機(jī)，靜止26小時(shí)，取出球狀固體；(6)將球狀固體在305(TC溫度下減壓干燥后即得體外培育牛黃，水分含量不高于體外培育牛黃重量的9%。上述體外培育牛黃的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)取新鮮的牛膽汁，按照以下比例(g/ml)加入膽紅素3040%、膽酸814%、去氧膽酸36%、膽固醇12%、硫酸鎂O.51.5%、硫酸亞鐵O.20.8%、磷酸氫鈣l2%、?；撬?3%;(2)經(jīng)過(guò)(1)步得到的牛膽汁混合物中按新鮮牛膽汁3-葡萄糖醛酸酶為510:l的體積比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均勻，密封，37土rc振蕩水浴中保持4io小時(shí)，之后每隔1小時(shí)測(cè)定牛膽汁混合物的pH值，當(dāng)pH在34時(shí)，停止振蕩水??；(3)將上述混合物用離心機(jī)分離出沉淀，用蒸餾水洗凈，測(cè)定混合物膽紅素和膽酸含量，使混合物中膽紅素含量不低于40%，膽酸的含量不低于10%;(4)將第(3)步所得混合物按每100mg固體加入50150ml水的比例加入蒸餾水得到混懸液，攪拌均勻，用?；撬嵴{(diào)節(jié)混懸液pH值至5~6之間，按每100ml混懸液加入510ml的比例加入多糖粘蛋白，混合均勻；(5)將第(4)步驟所得的混合物超聲1530分鐘，溫度控制在2030。C之間，然后轉(zhuǎn)入低速離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為15002500r/分鐘，待發(fā)現(xiàn)有球狀固體形成時(shí)，轉(zhuǎn)入搖床，以100200轉(zhuǎn)/分鐘的速率保持2小時(shí)，停機(jī)，靜止26小時(shí)，取出球狀固體；(6)將球狀固體在305(TC溫度下減壓干燥后即得體外培育牛黃，水分含量不高于體外培育牛黃重量的9%。本發(fā)明體外培育牛黃在制備治療感冒藥物中應(yīng)用，特別是指固體口服制劑中用體外培育牛黃替代人工牛黃。一種治療感冒的口服固體制劑，其特征在于包括上述本發(fā)明體外培育牛黃。該口服固體制劑還可以含有對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和馬來(lái)酸氯苯那敏中的一種或幾種，優(yōu)選為對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏三種組合。本發(fā)明優(yōu)選的對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏和體外培育牛黃的重量比為250:15:1:10。本發(fā)明所述的口服固體制劑優(yōu)選片劑或膠囊劑，四味主藥可以混勻后灌膠囊或壓片，也可以加入適量藥劑學(xué)上可接受的輔料后再灌膠囊或壓片。本發(fā)明的含有體外培育牛黃的治療感冒用固體口服制劑的具體制法有兩種1、將按配方取所有原輔料混合均勻后制粒、干燥、整粒，加入適量藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑，混合均勻后制成所需劑型。2、或者按重量比例取對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因及其他口服固體制劑的填充劑混合均勻制得混合物，取1/3混合物與體外培育牛黃混合均勻后制粒；剩下的混合物用口服固體制劑粘合劑制粒，分開(kāi)干燥、整粒后合并，加入藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑，混合均勻后制成所需劑型。本發(fā)明所用的原料均可市售獲得。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明中的體外培育牛黃是根據(jù)牛膽結(jié)石形成機(jī)理結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)原理，在仿生學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)上模仿牛膽內(nèi)的生物環(huán)境研究而成，成分和結(jié)構(gòu)均與天然牛黃非常接近。我們對(duì)其剖面和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了光鏡及電鏡分析，結(jié)果與天然牛黃十分相似。本發(fā)明體外培育牛黃在重金屬含量方面比天然牛黃更容易控制，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)藥理藥效方面的各項(xiàng)指標(biāo)與天然牛黃的對(duì)比分析和實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果均無(wú)顯著性差異。在此基礎(chǔ)上，在全國(guó)多家醫(yī)院進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，其臨床療效優(yōu)于目前的人工牛黃。試驗(yàn)例本發(fā)明臨床觀察試驗(yàn)1、本發(fā)明單味體外培育牛黃膠囊治療乙腦風(fēng)痰閉竅癥和中風(fēng)痰熱閉窮癥的臨床觀察。一般資料病例120例。治療方法每日口服2次，每次2粒，療程為1周。結(jié)果表明單味體外培育牛黃膠囊對(duì)乙腦風(fēng)痰閉竅癥和中風(fēng)痰熱閉窮癥有顯著的治療作用。觀察結(jié)果見(jiàn)表l表1單味體外培育牛黃膠囊對(duì)乙腦風(fēng)痰閉竅癥和中風(fēng)痰熱閉窮癥的治療作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2、含本發(fā)明體外培育牛黃的牛黃上清丸治療牙齦腫痛和咽喉腫痛的臨床觀察。一般資料病例120例。治療方法每日口服2次，每次2粒，療程為1周。結(jié)果表明含本發(fā)明體外培育牛黃的牛黃上清丸對(duì)牙齦腫痛和咽喉腫痛有顯著的治療作用。結(jié)果見(jiàn)表2。表2含本發(fā)明體外培育牛黃的牛黃上清丸治療牙齦腫痛和咽喉腫痛的治療作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具體實(shí)施方法實(shí)施例1(1)取新鮮牛膽汁1000ral。(2)加入下列組分膽紅素300g膽酸100g去氧膽酸50g膽固醇10硫酸鎂10g硫酸亞鐵5g磷酸氫鈣10g?；撬?5g(3)將上述組分與e-葡萄糖醛酸酶混懸液100ml混合均勻，密封，37土1'C振蕩水浴中保持5小時(shí)，之后每隔1小時(shí)測(cè)定牛膽汁的pH值，當(dāng)pH在34時(shí)，停止振蕩水浴。(4)將上述混合物用離心機(jī)分離出沉淀，用蒸餾水洗凈，測(cè)定膽紅素和膽酸含量，補(bǔ)加膽紅素和膽酸，使混合物中膽紅素含量41%，膽酸的含量12.6%。(5)將第(4)步所得混合物加入適量蒸餾水(按每100mg固體加入150ml水的比例添加)得到混懸液，攪拌均勻，用牛磺酸調(diào)節(jié)混懸液pH值至5.5，加入適量多糖粘蛋白(每100ml混懸液加入5nil)，混合均勻。(6)將第(5)步驟所得的混合物超聲20分鐘，溫度控制在2030'C之間，然后轉(zhuǎn)入低速離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為2000r/分鐘，待發(fā)現(xiàn)有球狀固體形成時(shí)，轉(zhuǎn)入搖床，以200轉(zhuǎn)/分鐘的速率保持保持2小時(shí)，停機(jī)，靜止6小時(shí)，取出球狀固體。(7)將球狀固體在3(TC溫度下減壓干燥，即得藥用體外培育牛黃607.5g，其中膽酸含量為16°/。，膽紅素含量為49%，水分7%。實(shí)施例2(1)取新鮮牛膽汁1000ml。(2)加入下列組分膽紅素310g膽酸80g去氧膽酸40g膽固醇15硫酸鎂15g硫酸亞鐵8g磷酸氫鈣10g牛磺酸25g(3)將上述組分與P-葡萄糖醛酸酶混懸液100ml混合均勻，密封，37土rC振蕩水浴中保持5小時(shí)，之后每隔l小時(shí)測(cè)定牛膽汁的pH值，當(dāng)pH在34時(shí)，停止振蕩水浴。(4)將上述混合物用離心機(jī)分離出沉淀，用蒸餾水洗凈，測(cè)定膽紅素和膽酸含量，補(bǔ)加膽紅素和膽酸，使混合物中膽紅素含量為43%，膽酸的含量為11.3%。(5)將第(4)步所得混合物加入適量蒸餾水(按每100mg固體加入50ml水的比例)，攪拌均勻，用?；撬嵴{(diào)節(jié)混懸液pH值至5.5，加入適量多糖粘蛋白(每100ml混懸液加入10ml多糖粘蛋白)，混合均勻。(6)將第(5)步驟所得的混合物超聲20分鐘，溫度控制在2030'C之間，然后轉(zhuǎn)入低速離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為1500r/分鐘。待發(fā)現(xiàn)有球狀固體形成時(shí)，轉(zhuǎn)入搖床，以100轉(zhuǎn)/分鐘的速率保持2小時(shí)，停機(jī)，靜止6小時(shí)，取出球狀固體。(7)將球狀固體在5(TC溫度下減壓干燥，測(cè)定水分為6.2%，即得藥用體外培育牛黃，共589g，所得體外培育牛黃中膽酸含量為14%，膽紅素含量為54%。實(shí)施例3對(duì)乙酰氨基酚250g馬來(lái)酸氯苯那敏lg咖啡因15g體外培育牛黃10g乙醇(40%)適量硬脂酸鎂0.4g1000粒將稱量好馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因、體外培育牛黃(按實(shí)施例1方法制備得到)加入高效濕法混合機(jī)混合10分鐘后，再和對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混合均勻。加入配制好的重量百分比為40%的乙醇，調(diào)節(jié)好高效濕法混合制粒機(jī)的轉(zhuǎn)速，制成顆粒，干燥，整粒。稱取處方量的硬脂酸鎂與顆?；旌暇鶆蚝螅琹號(hào)膠囊充填，即得。實(shí)施例4對(duì)乙酰氨基酚250g馬來(lái)酸氯苯那敏lg咖啡因15g體外培育牛黃10g微晶纖維素50g乙醇(40%)適量硬脂酸鎂0.4glil1000片將稱量好馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因、體外培育牛黃(按實(shí)施例l方法制備得到)和微晶纖維素加入高效濕法混合機(jī)混合IO分鐘后，再和對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混合均勻。加入配制好的40%乙醇，調(diào)節(jié)好高效濕法混合制粒機(jī)的轉(zhuǎn)速，制成顆粒，干燥，整粒。稱取處方量的硬脂酸鎂與顆?；旌暇鶆蚝?，測(cè)定中間體含量，壓片，即得實(shí)施例5對(duì)乙酰氨基酚250g馬來(lái)酸氯苯那敏lg咖啡因15g體外培育牛黃10g糊精2.5g20%淀粉漿適量乙醇(40%)適量硬脂酸鎂0.4g制成1000粒將稱量好馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因和糊精加入高效濕法混合機(jī)混合10分鐘后，再和對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混合均勻。將混合好的料粉取出1/3，余下的料粉用20%淀粉漿制成顆粒①；將取出的1/3料粉加入稱量好的體外培育牛黃(按實(shí)施例1方法制備得到)用高效濕法混合機(jī)混合10分鐘，用40%乙醇制成顆粒@;顆粒①和②分別干燥后，整粒合并。稱取處方量的硬脂酸鎂與顆?；旌暇鶆蚝?，1號(hào)膠囊充填，即得。權(quán)利要求1、一種體外培育牛黃，其特征在于利用天然牛膽汁，加入特定組分，在體外模擬牛膽結(jié)石的形成方式培育牛黃；其中，特定組分為膽紅素、膽酸、去氧膽酸、膽固醇、硫酸鎂、硫酸亞鐵、磷酸氫鈣和?；撬?；所得體外培育牛黃中膽酸不低于6％，膽紅素不低于35％。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的體外培育牛黃，其特征在于該體外培育牛黃是通過(guò)以下方法制備得到的(1)取新鮮的牛膽汁，按照以下比例加入膽紅素3040%、膽酸814%、去氧膽酸36%、膽固醇12%、硫酸鎂0.51.5%、硫酸亞鐵0.20.8%、磷酸氫鈣12%、?；撬?3%;(2)經(jīng)過(guò)(1)步得到的牛膽汁混合物中按新鮮牛膽汁e-葡萄糖醛酸酶為510:l的比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均勻，密封，37土rC振蕩水浴中保持410小時(shí)，之后每隔1小時(shí)測(cè)定牛膽汁混合物的pH值，當(dāng)pH在34時(shí)，停止振蕩水??；(3)將上述混合物用離心機(jī)分離出沉淀，用蒸餾水洗凈，測(cè)定混合物膽紅素和膽酸含量，使混合物中膽紅素含量不低于40%，膽酸的含量不低于10%;(4)將第(3)步所得混合物按每100mg固體加入50150ml水的比例加入蒸餾水得到混懸液，攪拌均勻，用牛磺酸調(diào)節(jié)混懸液pH值至56之間，按每100ml混懸液加入510ml的比例加入多糖粘蛋白，混合均勻；(5)將第(4)步驟所得的混合物超聲1530分鐘，溫度控制在2030'C之間，然后轉(zhuǎn)入低速離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為15002500r/分鐘，待發(fā)現(xiàn)有球狀固體形成時(shí)，轉(zhuǎn)入搖床，以100200轉(zhuǎn)/分鐘的速率保持2小時(shí)，停機(jī)，靜止26小時(shí)，取出球狀固體；(6)將球狀固體在305(TC溫度下減壓干燥后即得體外培育牛黃。3、一種權(quán)利要求1所述的體外培育牛黃的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)取新鮮的牛膽汁，按照以下比例加入膽紅素3040%、膽酸814%、去氧膽酸36%、膽固醇12%、硫酸鎂0.51.5%、硫酸亞鐵0.20.8%、磷酸氫鈣12%、?；撬?3%;(2)經(jīng)過(guò)(1)步得到的牛膽汁混合物中按新鮮牛膽汁8-葡萄糖醛酸酶為510:l的比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均勻，密封，37土rC振蕩水浴中保持410小時(shí)，之后每隔1小時(shí)測(cè)定牛膽汁混合物的pH值，當(dāng)pH在34時(shí)，停止振蕩水??；(3)將上述混合物用離心機(jī)分離出沉淀，用蒸餾水洗凈，測(cè)定混合物膽紅素和膽酸含量，使混合物中膽紅素含量不低于40%，膽酸的含量不低于10%;(4)將第(3)步所得混合物按每100mg固體加入50150ml水的比例加入蒸餾水得到混懸液，攪拌均勻，用牛磺酸調(diào)節(jié)混懸液pH值至56之間，按每100ml混懸液加入510ml的比例加入多糖粘蛋白，混合均勻；(5)將第(4)步驟所得的混合物超聲1530分鐘，溫度控制在2030'C之間，然后轉(zhuǎn)入低速離心機(jī)，轉(zhuǎn)速為15002500r/分鐘，待發(fā)現(xiàn)有球狀固體形成時(shí)，轉(zhuǎn)入搖床，以100200轉(zhuǎn)/分鐘的速率保持2小時(shí)，停機(jī)，靜止26小時(shí)，取出球狀固體；(6)將球狀固體在3050'C溫度下減壓干燥后即得體外培育牛黃。4、權(quán)利要求1所述的體外培育牛黃在制備治療感冒藥物中的應(yīng)用。5、一種治療感冒的口服固體制劑，其特征在于包括權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的體外培育牛黃。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療感冒的口服固體制劑，還含有對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因和馬來(lái)酸氯苯那敏中的一種或幾種。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療感冒的口服固體制劑，其特征在于對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏和體外培育牛黃的重量比為250:15:1:10。8、根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的一種治療感冒的口服固體制劑，其特征在于所述的口服固體制劑為片劑或膠囊劑。9、一種權(quán)利要求7所述的治療感冒的口服固體制劑的制備方法，其特征在于按重量比例取對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏與其他常用口服固體制劑填充劑混合均勻，取1/3混合物與體外培育牛黃混合均勻后制粒，剩下的混合物用常用口服固體制劑粘合劑制粒，分開(kāi)干燥、整粒后合并，加入適量藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑，混合均勻后制劑；或者按重量比取對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏和體外培育牛黃與藥學(xué)可接受的口服固體制劑輔料混合均勻后制粒、干燥、整粒，加入適量藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑，混合均勻后制劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種體外培育牛黃及含有它的固體口服制劑，利用天然牛膽汁，加入特定組分，在體外模擬牛膽結(jié)石的形成方式培育牛黃；其中，特定組分為膽紅素、膽酸、去氧膽酸、膽固醇、硫酸鎂、硫酸亞鐵、磷酸氫鈣和?；撬幔皿w外培育牛黃中膽酸不低于6％，膽紅素不低于35％。本發(fā)明體外培育牛黃用于制備治療感冒的固體口服制劑。本發(fā)明體外培育牛黃各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)表明，其臨床療效優(yōu)于人工牛黃。文檔編號(hào)A61P29/00GK101284016SQ20081012377公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日發(fā)明者馮井勝,吳永亮申請(qǐng)人:江蘇華陽(yáng)制藥有限公司