專利名稱：：菊油環(huán)酮在制備治療冠心病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及菊油環(huán)酮的應(yīng)用方法，尤其是在制備治療冠心病藥物中的應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
：菊油環(huán)酮(Chrysanthenone)是菊花C—扁A畫附Mn/o"鵬Ramat揮發(fā)油中含有的一種化學(xué)成分[《中華本草》編委會.中華本草(第7冊).上?？萍汲霭嫔?，805頁]，分子式為C1()H140，CAS:473-06-3，分子量為150.22，結(jié)構(gòu)式如下現(xiàn)有技術(shù)中僅僅披露了其作為香水原料或作為前體合成其它物質(zhì)的用途。如美國專利文獻(xiàn)US2004/0242452A1公開了一種香水組合物，菊油環(huán)酮被作為其中的一種成分；日本專利文獻(xiàn)JP07109240A記載了一種菊醇的制備方法，其中菊油環(huán)酮被作為合成菊醇的前體。菊花作為常用中藥，具有清熱解毒的作用，而菊油環(huán)酮作為其中的一種化學(xué)成分，其醫(yī)藥用途并沒有得到有效的發(fā)掘和應(yīng)用。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是應(yīng)用菊油環(huán)酮制備治療冠心病的藥物，制成的藥物能顯著改善心肌缺血的癥狀。本發(fā)明用于制備治療冠心病藥物時，其口服或非口服給藥均是安全有效的?？诜o藥可以制成任何常規(guī)劑型，如散齊U、顆粒、膠囊、片、口崩片、滴丸、軟膠囊等；非口服給藥，可制成各種常規(guī)劑型，如注射液等。本發(fā)明用于制備治療冠心病藥物時，其輔料及制備方法可選用任何藥學(xué)可接受的形式。本發(fā)明的劑量可根據(jù)服用方式、病人的年齡、病情嚴(yán)重程度等因素而改變，成人口服劑量為l-200mg/曰，成人注射劑量為l-50mg/日。菊油環(huán)酮治療冠心病的效果，是通過其抗心肌缺血試驗表現(xiàn)的試驗例1、菊油環(huán)酮對犬急性心肌缺血的保護(hù)作用1、材料與方法1.1藥品菊油環(huán)酮，自制，由菊花揮發(fā)油中分離而得(純度98.0%)。地奧心血康膠囊由成都地奧制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)。氯化硝基四氮唑藍(lán)(NBT)、磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)、游離脂肪酸(FFA)、過氧化脂質(zhì)(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH—Px)測定試劑盒由南京建成生物科技有限公司生產(chǎn)。1.2動物健康成年雜種犬24只，雌雄兼用，體重12-16kg，由中國藥科大學(xué)實(shí)驗動物中心部提供。1.3儀器RM-6000型多道生理記錄儀，日本光電公司。SC—3型電動呼吸機(jī)，上海醫(yī)療器械廠。E0S880型半自動血液生化分析儀，意大利。SSW電熱恒溫水槽，上海博迅實(shí)業(yè)有限公司。輸液泵，保定蘭格恒流泵有限公司。醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)，成都泰盟科技公司。電子秤，沈陽龍騰電子稱量儀器有限公司。LD25—2型離心機(jī)，北京離心機(jī)廠
發(fā)明內(nèi)容1.4模型制備雜種犬24只，隨機(jī)分為4組，每組6只。生理鹽水對照組(NS)、陽性藥物對照組(地奧心血康膠囊，50.0nig/kg)、菊油環(huán)酮(5.0、10.0mg/kg)組。犬用戊巴比妥鈉(30.0mg/kg)iv麻醉，背位固定，切開頸部皮膚，氣管插管，連接電動呼吸機(jī)。于左側(cè)第4肋間施開胸術(shù)，暴露心臟，剪開心包，分離冠狀動脈左前降支主干中下l/3交界處，穿線以備結(jié)扎，用多點(diǎn)濕布式吸附法標(biāo)測心外膜電圖(EECG)，標(biāo)測點(diǎn)24個，分正常區(qū)(對照點(diǎn))，梗死邊緣區(qū)和梗死中心區(qū)。術(shù)畢，穩(wěn)定20min，記錄各點(diǎn)EECG。結(jié)扎冠狀動脈，制備實(shí)驗性急性心肌梗死模型。分離十二指腸給藥，記錄結(jié)扎即刻、給藥后30、60、90、120、150、180、240、360min各點(diǎn)EECG，以ST段升高總幅度(S—ST，mV)表示缺血程度；以ST段升高》2mV的導(dǎo)聯(lián)數(shù)(N—ST)表示缺血范圍。記錄360min后，從靜脈取血，分離血清，用EOS880型半自動血液生化分析儀測血清中CPK、LDH活性。根據(jù)試劑盒方法測定血清LPO水平及SOD、GSH—Px活性，按一次提取比色法測定FFA水平。取下心臟，沿冠狀溝剪去大血管根部和心房，將左心室均勻橫斷切成5片，置于NBT染液中，在37'C恒溫水浴箱中染色15min。梗死區(qū)不著色，非梗死區(qū)被NBT染為藍(lán)色。用醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)測量心肌梗死面積。1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用nean士S表示，t檢驗判斷組間差異顯著性。2、結(jié)果2.1對急性心肌梗死犬心肌梗死面積及血清CPK、LDH活性的影響NBT染色法觀察心肌缺血梗死面積的結(jié)果表明，菊油環(huán)酮5.0、10.0mg/kg組和地奧心血康膠囊50.Omg/kg組的動物心肌梗死面積明顯低于NS組，差異顯著(P〈0.05、0.01、0.001)。生化測試結(jié)果表明菊油環(huán)酮5.0、10.Omg/kg組和地奧心血康膠囊50.Omg/kg組與NS組比較明顯降低血清CPK、LDH活性(P〈0.05、0.05、0.0)，試驗結(jié)果見表1。表1菊油環(huán)酮對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(mean土S,r^6)組別劑量(mg/kg)心肌梗死面積(%)CPK(U/L)LDH(U/L)NS19.32±3.421774.7±365.3236.4±50.2地奧心血康50.011.97±3.11*1224.3±403.1*132.4±43.8*菊油環(huán)酮5.010.03±2.78"1021.8±377.5*112.6±43.5*菊油環(huán)酮10.07.63±3.2廣*888.2±383.4"97.6±52.6"與NS組比較'P〈0.05，"P<0.01，，P〈0.001〈下表同)2.2對急性心肌梗死犬心肌缺血程度(2—ST)的影響菊油環(huán)酮5.0mg/kg組給藥后90-180min與NS組比較明顯降低心肌缺血區(qū)S—ST,差異顯著(P<0.05)。菊油環(huán)酮IO.0mg/kg組給藥后60-240min作用明顯(P<0.05、0.01);地奧心血康膠囊50.0mg/kg組給藥后60-180min作用明顯(P〈0.05)，試驗結(jié)果見表2。表2菊油環(huán)酮對急性心肌梗死犬S—ST的影響(mean士S,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2.3對急性心肌梗死犬心肌缺血范圍(N—ST)的影響菊油環(huán)酮5.0mg/kg組給藥后90-180min作用明顯(P<0.05)，菊油環(huán)酮10.0mg/kg組給藥后60-240min作用明顯(P〈0.05、0.01)，地奧心血康膠囊50.Omg/kg組給藥后60-180min作用明顯(P〈0.05),試驗結(jié)果見表3。表3菊油環(huán)酮對急性心肌梗死犬N—ST的影響(niean士S,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>2.4對急性心肌梗死犬血清FFA、LPO水平及SOD、GSH—Px活性的影響菊油環(huán)酮5.0、10.Omg/kg組和地奧心血康膠囊50.Omg/kg組與NS組比較明顯降低血清FFA及LPO水平(P〈0.05、0.01)，提髙SOD及GSH—Px活性(P〈0.05、0.01)。表明菊油環(huán)酮對抗急性心肌缺血作用可能與對抗氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶活性有關(guān)，試驗結(jié)果見表4。表4菊油環(huán)酮對急性心肌梗死犬血清FFA、LPO水平及SOD、GSH—Px活性的影響(mean土S,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實(shí)施方式實(shí)施例1片劑菊油環(huán)酮6g,淀粉194g，制粒，壓片制成1000片。服用方法成人一次1片，一日3次。實(shí)施例2膠囊菊油環(huán)酮6g，微晶纖維素194g混勻，制成1000粒。服用方法成人一次l片，一日3次。權(quán)利要求1、菊油環(huán)酮在制備治療冠心病藥物中的應(yīng)用。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述菊油環(huán)酮的應(yīng)用，其特征在于所述的冠心病可以是無癥狀型冠心病、心絞痛型冠心病、心肌梗死型冠心病、缺血性心肌病型冠心病、猝死型冠心病中的一種或幾種。全文摘要本發(fā)明涉及菊油環(huán)酮在制備治療冠心病藥物中的應(yīng)用方法。應(yīng)用菊油環(huán)酮制備治療冠心病的藥物，制成的藥物能顯著改善心肌缺血的癥狀。文檔編號A61P9/00GK101288667SQ200810123908公開日2008年10月22日申請日期2008年6月12日優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日發(fā)明者劉東鋒,楊成東,范淦彬申請人:南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司