專利名稱：：復方南星止痛膏巴布劑組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體涉及一種復方南星止痛膏巴布劑組合物，以及這種中藥組合物的制備方法。技術背景外用止痛貼膏劑是一種常用藥物。據(jù)調查，關節(jié)肌肉疼痛發(fā)病率較高，嚴重影響了人們的工作和學習，治療此類疾病的口月l、注射的中西藥雖然4艮多，但大多數(shù)存在著不同程度的副作用，所以外用貼敷治療筋骨疼痛仍是最簡便、最受歡迎的方法。目前外用貼膏劑占有越來越大的市場份額。其中，除了傳統(tǒng)的黑膏藥外，涂藥膠布(橡膠膏劑)是一種使用量很大的劑型。例如，復方南星止痛膏(藥物組合物)是1998年3月開始生產的中藥三類新藥，該藥物組合物的構成是生天南星267g生川烏200g丁香167g肉桂167g白芷，g細辛125g川穹200g徐長卿125g乳香(制)83g沒藥(制)83g樟腦63g水片63g輔料松香267g石蠟1330g凡士林800g液體石蠟223g水楊酸曱酯160g該藥物組合物的制備方法是以上十二味藥物，除樟腦、水片外，取天南星等十味，低溫干燥，粉碎成細粉，過篩，混合均勻，備用。另取松香267g、石蠟1330g、凡士林800g、液體石蠟223g，加熱至約100。C，熔融，〗寺溫度降至60。C時，依次加入水楊酸曱酯160g，樟腦、水片及上述藥粉混勻，制成涂料，進行涂膏、切段、蓋襯、切片，制成1000片，即得。由于療效顯著，近年來這種復方南星止痛膏藥物組合物的產值和經濟效益均有較大幅度的上升。但是，該復方南星止痛膏也存在諸多不足，主要有以下問題存在(1)粘性較強時撕拉疼痛，或貼敷不牢時容易移位；(2)臨床使用過敏率較高，刺激性較強，少數(shù)病人產生較為嚴重的過敏反應。(3)油性基質易污染皮膚與衣物。
發(fā)明內容針對現(xiàn)有技術的上述不足，本發(fā)明的目的是對現(xiàn)有的復方南星止痛膏藥物組合物進行改進，提供一種新的復方南星止痛膏組合物，該組合物的藥物包容量將成倍的提高，以加大外用給藥量；并提高對皮膚層的滲透力，加強藥物治療效果；還將大幅度降低藥物的刺激性，明顯降低臨床過敏率，消除嚴重的過敏反應；并同時解決膏藥的貼敷粘度問題和油性基質污染皮趺與衣物的問題。本發(fā)明還將提供這種復方南星止痛膏組合物的制備方法。完成上述發(fā)明任務的技術方案是一種復方南星止痛膏巴布劑組合物，其特征在于，該組合物原料藥的組分及重量如下生天南星260g275g生川烏190g210g200810124406.5說明書第3/28頁丁香160g175g肉桂160g175g白芷285g315g細辛120g130g川芎190g210g徐長卿120g130g乳香(制)80g86g沒藥(制)80g86g樟腦60g66g水片60g66g;同時，該組合物輔料的組分及重量如下NP-7001.4kg1.6kg甘羥鋁55g65g酒石酸55g65gEDTA12g18g甘油5.5kg6.5kg交聯(lián)聚維酮350g374g純化水10kg12kg明膠90g110g氮酮卯g110g丙二醇190g210g水楊酸甲酯150g170g共制成1000片巴布劑藥膏。本申請推薦以下優(yōu)化比例，該組合物原料藥的組分及重量如下生天南星267g生川烏，g丁香167g肉桂167g白芷，g細辛125g川芎夠徐長卿125g乳香(制)83g沒藥(制)83g樟腦63g水片63g同時，該組合物輔料的組分及重量如下NP-7001.5kg甘羥鋁60g酒石酸甘油純化水氮酮水楊酸曱酯60g6kgllkg畫g160gEDTA交聯(lián)聚維酮明膠丙二醇15g362g100g200g共制成1000片巴布劑藥膏<本發(fā)明的進一步優(yōu)化，有以下優(yōu)化方案，該組合物中，所述的各原料藥組分是指天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥分別為，天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥的乙醇提取液的濃縮浸膏；樟腦、水片為，樟腦、冰片的粉末。更優(yōu)化和更具體地說，所述的各原料藥組分是指天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至密度為1.05-1.15左右的浸膏(50°C);樟腦、水片為粉碎，過80目篩的粉末。以上復方南星止痛膏巴布劑組合物的制備方法是原料藥與輔料分別按照上述比例備料，其特征在于，步驟如下天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香、沒藥十味藥材用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時；回流液濾過，合并濾液，回收乙醇，至浸膏密度為1.05-1.15左右(50。C),備用；樟腦、水片粉碎至80目，過篩，備用；將甘羥鋁加至甘油中，充分混勻，分別加入上述浸膏、EDTA、交聯(lián)聚維酮、氮酮、丙二醇、樟腦、水片、水楊酸曱酯，繼續(xù)攪拌；放入NP-700,攪拌均勻；酒石酸、明膠用純化水溶解后放入甘油相，連續(xù)抽真空攪拌約30min;取出膏體、涂布、覆蓋防粘層、切片，即得。以上步驟中純化水用量是llkg。根據(jù)傳統(tǒng)的理論，要改進藥品的療效或減少毒、副作用，主要應該考慮改變原料藥的組分及重量比例。改變工藝、輔料(基質)在其中的作用是很次要的；只改變工藝、輔料無法達到改進藥品的療效或減少毒、副作用的目的。而本發(fā)明克服了上述傳統(tǒng)偏見，本發(fā)明的方案是在吸收傳統(tǒng)膏藥精華的基礎上，保持現(xiàn)有技術中復方南星止痛膏橡膠膏劑的原料藥的組分及重量比例，利用現(xiàn)代貼布技術和促進透皮吸收技術，克服了傳統(tǒng)膏藥在基質配方、制備工藝、臨床療效、使用上的諸多缺點，具有載藥量大、保水、保濕、透氣性好、透皮性好、重復揭帖性好、可反復使用；無過敏、無刺激等副作用，是一種理想的中藥外用制劑。具體優(yōu)點有1、包容藥量更大(40%):巴布劑的基質厚度約2至5毫米，而一般的透氣橡皮膏巴布劑基質和藥物層僅O.l毫米左右厚度，相比增加了數(shù)十倍以上的基質和藥物層的厚度，使容藥量成倍的提高，加大了外用給藥量，加強了藥物治療效果。(復方南星止痛膏處方藥物總量為1843g/1000片)2、透皮效果更強巴布膏中含有水溶性大分子作為基質助滲促進劑，極大增強了透皮效果，實現(xiàn)了對皮膚層的強力滲透。3、透氣性更好采用大網眼無紡布，透氣性能更好。4、不會產生刺激作用巴布膏基質獨特，對皮膚不產生刺激。而橡皮膏由于采用橡膠基質，長時間貼敷，對皮膚產生刺激，出現(xiàn)刺癢甚至紅斑等。5、可反復揭貼一般外用貼劑的共同缺點是粘度過強且不可改變，使用時一旦揭下，不僅易粘帶體毛，還難以保持和恢復粘度繼續(xù)使用。而巴布劑的基質，可根據(jù)需要調節(jié)粘度，成品在使用時可以反復揭貼，不會粘帶體毛，是貼用舒適的外用劑型。以下是本發(fā)明技術效果的大量對比試驗數(shù)據(jù)。一、處方基質:生天南星267g生川烏，g丁香167g肉桂167g白芷，g細辛125g川芎，g徐長卿125g乳香(制)83g沒藥(制)83g樟腦63g水片63gNP-7001.5kg甘羥鋁60g酒石酸60gEDTA15g甘油6kg交聯(lián)聚維酮362g純化水llkg明膠100g氮酮勵g丙二醇00g水楊酸曱酯160g共制成1000片二、藥材提取工藝對于君藥天南星、川烏，所含的生物堿為鎮(zhèn)痛的主要有效成分，目前文獻中所得到的信息主要以烏頭堿類的成分為可測指標，而烏頭堿類的成分確實具有鎮(zhèn)痛的功效，因此發(fā)明人確定以烏頭堿類為所測指標成分，根據(jù)文獻初步以酸水(以鹽酸調節(jié)PH值至1.5)、堿水(以氬氧化鈉調節(jié)PH值至9)、低濃度乙醇(30%乙醇)、高濃度乙醇(85%乙醇)四種提取方案進行初步篩選。具體方法為取十分之一處方量的原藥材(天南星26.7g、川烏20g)，分別以上述四種提取溶劑8倍量進行回流提取，提取時間1.5小時，提取次數(shù)3次，分別合并提取液，高速離心(5000r/m),取上清液濃縮至200ml，分別取lml高速離心(12000r/m),以0.45um微孔濾膜濾過，進入高效液相色i普儀進行分析。色譜條件安捷倫1200高效液相色語儀色鐠柱大連依利特HypersilBDSC18,4.6x250mm,5^m流動相甲醇水氯仿二乙胺(80:38:2:0.1)檢測波長232nm柱溫35°C流速0.8ml/min進樣量:2(^1。供試品處理分別取lml樣品濃縮液裝于離心管，高速離心(12000r/min)5min,取上清液以0.45jirn微孔濾膜濾過后直接進樣。對照品配制精密稱取烏頭堿4.94mg、新烏頭堿5.04mg、次烏頭堿5.04mg,用甲醇定容于同一100ml容量瓶中，備用。結果經高效液相分析，雖然出現(xiàn)的雜質峰較多，對特征峰產生了較大影響，但是可以發(fā)現(xiàn)總烏頭堿在酸水提取和高濃度醇提取中得率相對較高，與其他兩種提取方法相比具有明顯性差異。因此發(fā)明人對這兩種提取溶劑再分別進行正交試驗，使提取工藝的參數(shù)在今后大生產過程中更加合理經濟化。1、天南星、川烏酸水提取正交試驗取天南星26.7g、川烏20g(十分之一處方量)，平行稱取9份按下面正交表中設計方案展開試驗附正交因素水平表:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>色鐠條件色譜條件安捷倫1200高效液相色譜儀色鐠柱大連依利特HypersilBDSC18,4.6x250mm,5nm流動相甲醇水氯仿二乙胺(65:38:2:0.1);險測波長232nm柱溫35°C流速0.8ml/min進樣量20|il。供試品處理將上述9種酸水提取液離心后取上清液分別進行加熱，濃縮至體積為200ml,精密量取20ml，用水稀釋至40ml后倒入分液漏斗中，用氯仿50ml、50ml、50ml進行3次萃取，合并氯仿層，以無水碳酸鈉脫水，13濾過，減壓回收蒸干，用二氯曱烷定容至5ml容量lf瓦中，液相備用。對照品制備精密稱取新烏頭堿3.64mg、烏頭堿3.88mg、次烏頭堿3.66mg對照品，用二氯甲烷定容至25ml容量瓶中。精密量取1.5ml溶于5ml二氯甲烷中，配成濃度依次為0.04368mg/ml、0.04656mg/ml、0.04392mg/ml。實驗數(shù)據(jù)(表中濃度為定容至5ml容量瓶計算所得)經正交統(tǒng)計分析，結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由R值直觀分析及方差分析結果可知各因素對提取的影響大小順序為A>C>D〉B,A因素為第一因素，C因素為第二因素，D因素為第三因素，B因素為第四因素，但是各因素的R值之間無顯著性差異，相互影響較小，有表可見，最優(yōu)水平為A!B2C3D3。考慮到成本及其他因素，發(fā)明人對提取條件做了進一步的篩選。提取溶劑酸度越大，提取效果越好，故ph值以選1為宜；提取時間以1.5h最好；提取次數(shù)上以3次最好，但是2次提取效果與其相差不大；提取倍數(shù)上以8倍量效果最好，綜合以上各方面因素最終選擇了如下優(yōu)水平A^2C2D3。2、天南星、川烏醇提正交試驗取天南星26.7g、川烏20g(十分之一處方量)，平行稱取9份按下面正交表中設計方案試驗，具體情況如下附正交因素水平表:因素水平乙醇濃度(％)提取時間(h)提取次數(shù)溶劑倍數(shù)1751142851.5263952.538色譜條件同前。樣品處理將上述9種提取液分別進行減壓回收乙醇，濃縮至體積為100ml，精密量取25ml后倒入分液漏斗中，用氯仿30ml、30ml、30ml進行3次萃取，合并氯仿層，以無水碳酸鈉脫水，濾過，減壓回收蒸干，以二氯曱烷定容至5ml容量瓶中，液相備用。在萃取過程中發(fā)現(xiàn)，因為仍然存在部分乙醇，考慮到該溶劑既溶于氯仿也可能有部分溶于水中，所以剩下的溶液濃縮到25ml，取5ml用水稀釋至10ml后，用氯仿15、15、15ml萃取3次，收集氯仿液，用無7jc碳酸鈉脫水，過濾，所得氯仿液減壓回收至蒸干，冷卻后用二氯甲烷定容至5ml容量瓶，液相備用。對照品配制精密稱取新烏頭堿3.64mg、烏頭堿3.88mg、次烏頭堿3.66mg對照品，用二氯曱烷定容至25ml容量瓶中。取精密量取1.5ml溶于5ml二氯甲烷中，配成濃度依次為0.04368mg/ml、0.04656mg/ml、0.04392mg/ml。實驗數(shù)據(jù)(表中濃度為定容至5ml容量瓶計算所得)經正統(tǒng)計分析后，結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由R值直觀分析及方差分析結果可知各因素對提取的影響大小順序為B>D>A>C，B因素有非常顯著性差異，D也有顯著性差異。由表可見，最優(yōu)水平為A3BiC2D2?？紤]到成本及其他因素，我們對提取條件做了進一步的篩選。提取溶劑的三個水平之間綜合分析后以95%醇提效果最好，但是85%醇提與其相差不大選擇后者無論從經濟上還是安全性方面考慮都比較適宜；提取時間上，以lh最好；提取次數(shù)上以2次最好，但是差異性不大;提取倍數(shù)上以6倍量最好，所以最終的優(yōu)化水平為A2B^2D2。3、兩種藥材正交實l全分析與討i侖高濃度醇提與酸水提取兩種工藝的比較中，從總烏頭堿的提取得率來看，酸水提取比高濃度醇提的略高。但是發(fā)明人發(fā)現(xiàn)高濃度醇提所得的提取液比較澄清，酸水所得提取液中淀粉與粘液質的量比較多，導致提取液很難離心,且放置過夜后仍有沉淀析出，對于今后的生產可能產生較大影響。4、八味藥材正交實驗藥材取量(處方十分之一)白芷30g、川芎20g、肉桂16.7g、丁香16.7g、細辛12.5g、徐長卿12.5g，乳香8.3g、沒藥8.3g總重125g附正交因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>色語條件安捷倫1200高效液相色i普儀色譜柱phenomenex.C18，4.6xl50mm，5jim流動相曱醇水磷酸(50:50:0.2)檢測波長276nm柱溫30°C流速1,Oml/min進樣量5jx1供試液配制將上述9種提取液分別減壓回收乙醇，濃縮至體積為100ml，精密量取lml，用50。/。乙醇定容至5ml，取其中部分樣品放置于離心管內高速離心(12000r/min)5min，運轉結束取上清液，液相備用。對照品配制取丹皮酚、丁香酚對照品，用曱醇分別配制成濃度為0.019mg/ml、0.221mg/ml。(1)丹皮酚實驗數(shù)據(jù)(表中濃度為定容至5ml容量瓶計算所得)經過正交統(tǒng)計分析，結果如下微號ABCD丹皮酚含量乙醇濃度提取時間(h)提取次數(shù)溶劑倍數(shù)(mg/ml)111110.04212220.05313330.03421230.2022310.36623120.25731320.6183210.51933210.66&0.130.860.811.06<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由R值直觀分析及方差分析結果可知各因素對提取的影響大小順序為A>D〉C>B，A因素的三水平之間有顯著性差異，其他因素顯著性不大，從數(shù)據(jù)分析最終的優(yōu)水平AsBgCsD"從表中可見采用85%乙醇提取效果最好；提取時間上采用2.5小時最好，但1.5小時提取與其相差不大,宜選用1.5小時。同樣提取次數(shù)選用2次最好；提取溶劑用量方面，考慮到提取效果及成本問題，采用六倍量比較適宜，綜合以上各方面因素最終選定的優(yōu)水平為(2)丁香酚實驗數(shù)據(jù)(表中濃度為定容至5ml容量瓶計算所得)經過正交統(tǒng)計分析，結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由R值直觀分析及方差分析結果可知各因素對提取的影響大小順序為A>D>C>B,A因素的三水平之間有顯著性差異，其他因素之間差異性較小，乂人表中數(shù)據(jù)直觀分析，最優(yōu)水平為AsBsCsDh提取溶劑采用85%乙醇效果最好；提取時間上采用2.5小時最好，但1.5小時提取與其相差不大,宜選用1.5小時；同樣提取次數(shù)宜選用2次；提取溶劑用量方面，考慮到有效成分含量提出率并結合成本，采用6倍量比較適宜，綜合以上各方面因素最終選定的優(yōu)水平為AsB2C2Di。正交總結八味藥材的提取最終選定了如下的提取方案白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香、沒藥用6倍量85°/。乙醇回流提取2次，每次1.5小時，收集提取藥液，減壓回收乙醇至濃縮液密度為1.05-1.15左右(50°C)。兩味藥材的醇提考慮到成本問題所以選定優(yōu)水平為A2B!dDi,但根據(jù)數(shù)據(jù)分析，發(fā)明人也可以考慮按照八味藥材提取方法進行。上述十種藥材是否考慮混合一同進行醇提:十味藥材用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，收集提取藥液，減壓回收乙醇至濃縮液密度為1.05-1.15左右(50°C)。綜合以上正交結果，將天南星、川烏、白芷、川穹、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香、沒藥十味藥材用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至浸膏密度為1.05-1.15左右(50°C),備用；既能兼顧十味主藥的有效成分的提出，又能節(jié)約能源、資源以及提高生產效率。我們選擇了以下幾種提取組合方案來制成透皮吸收及藥理試驗樣品以驗證工藝的合理性1、全浸膏(十味藥材醇提浸膏)藥材處理以上天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香、沒藥十味藥材用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至浸膏密度為1.05-1.15左右(50°C)，備用；樟腦、水片粉碎至80目，過篩，備用。成型處理將甘羥鋁加至甘油中，充分混勻，分別加入上述浸膏、EDTA、交聯(lián)聚維酮、丙二醇、樟腦、冰片、水楊酸曱酯，繼續(xù)攪拌，最后放入NP-700,攪拌均勻。酒石酸、明膠用純化水溶解后放入甘油相，連續(xù)抽真空攪拌約30min后，取出、涂布、覆蓋防粘層、切片，即得。按此工藝在成型過程中加入透皮吸收劑氮酮，準備一份樣品進行試驗。2、粉末、四味藥材浸膏、揮發(fā)油包合物藥材處理天南星、川烏低溫粉碎，過120目篩，備用。白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿進行C02超臨界萃取法提取揮發(fā)性成分，并將揮發(fā)性成分進行環(huán)糊精包合，包合溫度506(TC，時間為45h,所得包合物備用。白芷、川芎、乳香、沒藥用80%乙醇提取，回收乙醇，浸膏濃縮成密度為1.101.2(25°C)，備用。成型處理將甘羥鋁加至甘油中，充分混勻，分別加入上述藥粉及浸膏、EDTA、交聯(lián)聚維酮、氮酮、丙二醇、樟腦、冰片、水楊酸甲酯，繼續(xù)攪拌,最后放入NP-700，攪拌均勻。酒石酸、明膠用純化水溶解后放入甘油相，連續(xù)抽真空攪拌約30min后，取出、涂布、覆蓋防粘層、切片，即得。3、藥粉及八種藥材提取浸膏藥材處理天南星、川烏粉碎，過120目篩，備用。白芷、川芎、細辛、徐長卿、丁香、肉桂、乳香、沒藥八味藥材用85%乙醇回流提取2次，每次1.5h，回收乙醇，浸膏濃縮成密度為1.101.20(25°C),備用。成型處理將甘羥鋁加至甘油中，充分混勻，分別加入上述藥粉及浸膏、EDTA、交聯(lián)聚維酮、丙二醇、樟腦、水片、水楊酸甲酯，繼續(xù)攪拌，最后放入NP-700,攪拌均勻。酒石酸、明膠用純化水溶解后放入甘油相，連續(xù)抽真空攪拌約30min后，取出、涂布、覆蓋防粘層、切片，即得。按此工藝在成型過程中加入透皮吸收劑氮酮，準備一份樣品進行試驗。三、透皮吸收實-瞼實驗儀器TP-5智能透皮吸收儀試驗方法將大鼠皮固定擴散池的給藥室和接受池之間，將巴布膏劑樣品貼于離體皮膚的角質層表面，使之與皮膚密切接觸。真皮一側與接受液接觸，排凈氣泡。水浴溫度為(37±0.5)°C,轉速為300r/min，接受池體積為15.5ml，每次取樣為lml。所配接受液如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>結果上述四種接受液經過預試比較，結果發(fā)現(xiàn)40%乙醇和0.9%生理鹽水10%聚乙二醇400=1:1(含40%乙醇)兩種接受液接受效杲較好，結合考慮到模仿人體體液的粘稠相似度，選用0.9%生理鹽水10°/。聚乙二醇400=1:1含40%乙醇這一4婁受液進行試驗。發(fā)明人共采用五種不同原輔料配比的巴布劑進行透過率試驗，分別在1、3、5、8、10、12、24小時取樣，以丹皮酚及水楊酸曱酯作為考察指標，以高效液相法測定其藥物透過率，測定色譜條件如下流動相甲醇水磷酸(50:50:0.2),4全測波長為276nm，柱溫為30。C，流速為1.0ml/min。透皮吸收試驗數(shù)據(jù)匯總(0.9°/。生理鹽水10%聚乙二醇400=1:l含40%乙醇)峰面積(dpf)含量(dpf)ng/g透過轉移率％峰面積(sysjz)含量<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>四、復方南星止痛膏巴布劑藥效試-瞼——不同制備工藝抗炎止痛作用比豐文1.實-瞼目的觀察本發(fā)明復方南星止痛膏(巴布劑)不同制備工藝對大鼠足趾腫脹及壓痛的影響。2.實驗材料2.1藥物2.1.1受試藥(1)復方南星止痛膏批號051217,由江蘇南星藥業(yè)有限責任公司提供；(相當于含1.84克生藥/片)。(2)復方南星止痛膏(巴布劑)編號070501，由江蘇南星藥業(yè)有限責任公司提供；(相當于含1.84g生藥/片；藥粉及八種藥材提取浸膏處方)。(3)復方南星止痛膏(巴布劑)編號070502,由江蘇南星藥業(yè)有限責任公司提供；(相當于含1.84g生藥/片；藥粉及八種藥材提取浸膏處方，同時基質中添加1%氮酮)。(4)復方南星止痛膏(巴布劑)編號070503,由江蘇南星藥業(yè)有限責任公司提供；(相當于含1.84g生藥/片；全浸膏處方)。(5)復方南星止痛膏(巴布劑)編號070504，由江蘇南星藥業(yè)有限責任公司提供；(相當于含1.84g生藥/片；全浸膏處方，同時基質中添加1%氮酮)。(6)吲哚美辛腸溶片(消炎痛)25mg/片，批號0609018,由江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司生產。2.1.2試劑胰蛋白酶25g/瓶，批號1837A33,由Amresco公司生產2.2儀器YLS-3E電子壓痛儀由山東醫(yī)學科學設備站生產YLS-7A足趾容積測量儀由山東醫(yī)學科學設備站生產2.3實驗動物SD大鼠雄性140-170g由南京中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供3.實驗分組及給藥劑量實驗分為空白組6只，其余各組均為12只。模型組外貼膏藥基質陽性對照組巧l哚美辛腸溶片6.75mg/kg用蒸餾水配成0.675mg/ml溶液。復方南星止痛膏組0.1656g生藥/kg復方南星止痛膏(巴布劑)藥粉組0.1803g生藥/kg復方南星止痛膏(巴布劑)藥粉組(N):0.1803g生藥/kg復方南星止痛膏(巴布劑)浸膏組0.1803g生藥/kg復方南星止痛膏(巴布劑)浸膏組(N):0.1803g生藥/kg4.方法:將大鼠分籠飼養(yǎng)，每籠6只，適應性喂養(yǎng)三天。致炎前測右后足正常痛閾值及足趾容積，并按痛閾值與足趾容積按上述分組隨機分為八組后，除空白組不注射致炎，其余各組在每鼠右后足跖皮下注射0.25。/。胰蛋白酶0.1mL誘發(fā)局部炎癥發(fā)生，受試藥組注射后立即用膠布纏繞致炎部位粘貼給藥，陽性組灌胃給藥，分別于致炎后15min、30min、lh、1.5h(第3、4批大鼠于至炎后15min、30min、lh、1.5h、2h、3h、4h、6h)利用YLS-3E型電子壓痛儀大鼠炎性足測定痛閾值，以大鼠炎性足受壓后疼痛引起的嘶叫或4爭扎時所給的重量作為痛閾值，并于致炎后lh、2h、3h、4h、6h，用YLS-7A足趾容積測量儀測量足趾容積計算腫脹率及腫脹抑制率。計算方法如下致炎后足跖容積-致炎前足跖容積腫脹率(％)=-x100致炎前足跖容積模型組腫脹率-給藥組腫脹率抑制率(％)=-xioo模型組腫脹率5.1復方南星止痛膏不同劑型對胰酶致大鼠足趾壓痛的影響消炎痛組、復方復方南星止痛膏組及浸膏(N)組顯著升高15min、30min、lh、1.5h、2h、3h、4h的痛閾值，藥粉組顯著升高30min、lh、3h、4h的痛閾值，藥粉(N)組顯著升高30min、lh、1.5h、2h的痛閾值，浸膏組則顯著升高30min、1.5h、3h的痛閾值，與模型組比較有顯著性差異(表1)。消炎痛組、復方復方南星止痛膏組及浸膏(N)組顯著增加15min、30min、lh、1.5h、2h、3h的壓痛差值，藥粉組顯著增加15min、30min、lh、3h的壓痛差值，藥粉(N)組顯著增加30min、lh、1.5h、2h的壓痛差值，浸膏組則顯著升高30min、3h的壓痛差值，與模型組比較有顯箸性差異(表2)。表l.對胰酶致大鼠足趾壓痛的影響(？士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>模型組消炎痛復方藥粉(N)浸膏(N)126.7512165.612藥粉180.312.180.312浸膏l(xiāng)肌312跳312245.58196.55186.40169.70188.35185.17189.9±217.25216.06±30.29±27.15±18.75±21.81±24.30±18.9114.96±14.34±34.58247.54±41.79262.79±37.93290.65±45.52265.42±21.29238.25±38.36233.39±29.18262.99±29.70270.36±39.91265.53±31.94252.08±30.57266.62±14.16231.25±48.33258.05±47.50248.43±27.26+*255.28通27255.58±26.20274.0S±16.25254.19±30.66237.15±26.29214.15±26.37209.37±30.18224.59±30.07210.19±30.21200.73±36.41247.12±24.81*水255.05±32.48236.94±40.92260.87士36.82224.35±38.07221.44±50.53承255.87±35.29*226.75±52.60*236.72±42,16221.48±37.78236.04±29.33208.35±38.69256.90±33.04220.58±54.64238.14±43.38218.79±45.83223.74±50.48213.23242.36±21.04218.68土26.36238.35±35.96263,69259.47±51.70244.17±39.72247.17±47.62236.15±41.50219.93±20.38236.28±31,65250.35±33.33251.59±38.67±25.80與模型對照組比，*P<0.05;**P<0.01(下同)表2對胰酶致大鼠足趾壓痛差值的影響^iSD)齊糧繊組別數(shù)!<g(n)痛閾差值(g)15min30min60min卯min120min180min240min360min空白組612.65±8.5H.52i28.2.85±46.318.07±32.7.56±25.916.36±37.15.13±1.815.03±16.3**35**3**48**7**18**7**37*<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>5.2復方南星止痛膏不同劑型對胰酶致大鼠足趾腫脹的影響與空白對照組比較，模型組足趾容積顯著增加。與模型組比較，消炎痛組在3h足趾容積顯著降低，復方復方南星止痛膏組、浸膏(N)組、藥粉(N)組在2h、3h足趾容積顯著降低，并且藥粉(N)組在4h、6h足趾容積也顯著降^f氐(表3)。與模型組比4交，消炎痛組在2h、3h、4h、6h足趾差值顯著降低，復方復方南星止痛膏組及浸膏(N)組在2h、3h、4h足趾差值顯著降低，藥粉(N)組在lh、3h、4h、6h趾差值顯著降低，并且在相應的時間段中各組足趾胂脹率也較模型組顯著降低(表4、表5),表3對大鼠胰酶致足趾容積的影響(》土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>模型組消炎痛復方南星藥粉藥粉(N)浸膏浸膏(N)121.57±0.102.08±0.212.18±0.166.75121.60±0.142.01±0.222.04±0.23165.6180.3180.32.18±0.161.96±0.252.14±0.142.01±0.071.99±0.251.94±0.201.99±0.221.97±0.19121.57±0.101.99±0.232.05±0.181.93±0.16121.59±0.222.16±0.31121.58±0.121.90±0.24180.3121.58±0.142.0枉0.24180.3121.57±0.131.99±0.172.24±0.282.03±0.162.13±0.182.04±0.122.22±0.351.97±0.172.14±0.172.01±0.192.00±0.271.96±0.19*2.03±0.191.98±0.23±1.98±0.271.89±0.151.98±0.191.89±0.21表4對大鼠胰酶致足趾容積差值的影響(？iSD)組別劑量動物數(shù)給藥后不同時間足趾容積差值(ml)mg/kg(只)lh2h3h4h6h空白對照60.045±0.09*本0.079±0.15*0.18±0.12**0.19±0.11**0.15土0.14"模型組120.52±0,200.612±0.150.61±0.120.57±0.160.45±0.11消炎痛6.75120.41±0.110.44±0.16*0.36±0.19**0.39±0.20*0.34±0.11*復方南星165.6120.42±0.170.42±0.18**0.40±0.23*0.48±0.19**0.36±0.13藥粉180.3120.56±0.170.65±0.190.63±0.260.40±0.290.39±0.27藥粉(N)l肌3120.32±0.14**0.45±0.15*0.39±0.20**0.38±0.21**0.31±0.16*浸膏180.3120.46±0.200.55±0.200.56±0.170.44±0.250.39±0.25浸膏(N)l肌3120.42±0.130,47±0.13*0.44±0.15**0.41±0.16*0.32±0.18表5對大鼠胰酶致足趾腫脹率的影響(^tSD)力_給藥后不同時間足跖腫脹率(％)和腫脹抑制率(％)劑量別-組別mg/k^⑩lh2h3h4h6hg(只)月中脹率懶摔月WK率瀬蟀月中脹率鵬瞎月中脹率綱棒月中脹率瀬棒<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>與模型對照組比，*P<0.05;**P<0.016.結論復方南星止痛膏、復方南星止痛膏(巴布劑)不同制備工藝均不同程度的提高胰蛋白酶所致大鼠足趾腫脹痛閾值，減輕胰蛋白酶所致足趾腫月長率，具有一定的抗炎止痛作用。其中對于止痛作用而，復方南星止痛膏組、復方南星止痛膏(巴布劑)浸膏組(N)、復方南星止痛膏(巴布劑)藥粉組(N)作用相當；復方南星止痛膏(巴布劑)藥粉組和復方南星止痛膏(巴布劑)浸膏組略差。對于抗炎作用復方南星止痛膏組、復方南星止痛膏(巴布劑)浸膏組(N)、復方南星止痛膏(巴布劑)藥粉組(N)作用相差不大；而復方南星止痛膏(巴布劑)浸膏組和復方南星止痛膏(巴布劑)藥粉組則未見明顯抗炎作用。增加透皮吸收劑(N)抗炎止痛作用均優(yōu)于未加入組。具體實施例方式實施例1,每1000片巴布劑藥膏原料藥的組分及重量如下分別按照上述比例備料，制備步驟如下天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香、沒藥十味藥材用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時；回流液濾過，合并濾液，回收乙醇，至浸膏密度為1.051.15左右，備用；樟腦、水片粉碎，過篩，備用；將甘羥鋁加至甘油中，充分混勻，分別加入上述浸膏、EDTA、交聯(lián)聚維酮、氮酮、丙二醇、樟腦、水片、水楊酸曱酯，繼續(xù)攪拌；放入NP-700，攪拌均勻；酒石酸、明膠用純化水溶解后放入甘油相，連續(xù)抽真空攪拌約30min;取出膏體、涂布、覆蓋防粘層、切片，即得。實施例2，與實施例l基本相同，但有以下改變每1000片巴布劑藥膏原料藥的組分及重量如下生天南星275g生川烏210g丁香175g肉桂175g白芷315g細辛130g川芎210g徐長卿130g制乳香86g制沒藥86g樟腦66g水片66g;同時，該組合物輔料的組分及重量如下NP-7001.6kg甘羥鋁65g酒石酸65gEDTA18g甘油6.5kg交聯(lián)聚維酮374g純化水12kg明膠110g氮酮110g丙二醇210g水楊酸甲酯170g。實施例3，與實施例1基本相同，但有以下改變每1000片巴布劑藥膏原料藥的組分及重量如下生天南星260g生川烏190g丁香160g肉桂160g白芷285g細辛120g川芎190g徐長卿120g制乳香80g制沒藥80g樟腦60g水片60g;同時，該癥且合物輔料的組分及重量如下NP-7001.4kg甘羥鋁55g酒石酸55gEDTA12g甘油5.5kg交聯(lián)聚維酮350g純化水10kg明膠90g氮酮90g丙二醇190g水楊酸曱酯150g。權利要求1、一種復方南星止痛膏巴布劑組合物，其特征在于，該組合物原料藥的組分及重量如下生天南星260g～275g生川烏190g～210g丁香160g～175g肉桂160g～175g白芷285g～315g細辛120g～130g川芎190g～210g徐長卿120g～130g制乳香80g～86g制沒藥80g～86g樟腦60g～66g冰片60g～66g；同時，該組合物輔料的組分及重量如下NP-7001.4kg～1.6kg甘羥鋁55g～65g酒石酸55g～65gEDTA12g～18g甘油5.5kg～6.5kg交聯(lián)聚維酮350g～374g純化水10kg～12kg明膠90g～110g氮酮90g～110g丙二醇190g～210g水楊酸甲酯150g～170g共制成1000片巴布劑藥膏。2、根據(jù)權利要求1所述的復方南星止痛膏巴布劑組合物，其特征在于，該組合物原料藥的組分及重量如下生天南星267g生川烏200g丁香167g肉桂167g白芷300g細辛125g川芎200g徐長卿125g制乳香83g制沒藥83g樟腦63g水片63g同時，該組合物輔并十的組分及重量如下NP-7001.5kg甘羥鋁60g酒石酸60gEDTA15g甘油6kg交聯(lián)聚維酮362g純化水11kg明膠100g氮酮100g丙二醇200g水楊酸曱酯160g共制成IOOO片巴布劑藥膏。3、根據(jù)權利要求1或2所述的復方南星止痛膏巴布劑組合物，其特征在于，該組合物中，所述的各原料藥組分是指天南星、川烏、白芷、川考、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥分別為，天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥的乙醇提取液的濃縮浸膏；樟腦、水片為，樟腦、水片的粉末。4、根據(jù)權利要求3所述的復方南星止痛膏巴布劑組合物，其特征在于，所述的天南星、川烏、白芷、川穹、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥分別為天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香和沒藥用6倍量85°/。乙醇回流提取2次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至密度為1.05-1.15左右的浸膏；所述的樟腦、冰片為粉碎，過80目篩的^^分末。5、一種權利要求1所述的復方南星止痛膏巴布劑組合物的制備方法,其特征在于，每1000片巴布劑藥膏原料藥的組分及重量如下生天南星260g~275g生川烏190g210g丁香160g175g肉桂160g175g白芷285g315g細辛120g130g川芎190g210g徐長卿120g130g制乳香80g86g制沒藥80g86g樟腦60g66g水片60g66g;同時，該組合物輔料的組分及重量如下:NP-700酒石酸甘油純化水氮酮水楊酸曱酯1.4kg1.6kg55g65g5.5kg6.5kg10kg12kg卯g110g150g170g;甘羥鋁EDTA交聯(lián)聚維酮明膠丙二醇55gMg12g18g350g374g90g110gl卯g210g分別按照上述比例備料，制備步驟如下天南星、川烏、白芷、川芎、肉桂、細辛、丁香、徐長卿、乳香、沒藥十味藥材用6倍量85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時；回流液濾過，合并濾液，回收乙醇，至浸膏密度為1.05~1.15左右，備用；樟腦、冰片4分碎，過篩，備用；將甘羥鋁加至甘油中，充分混勻，分別加入上述浸膏、EDTA、交聯(lián)聚維酮、氮酮、丙二醇、樟腦、冰片、水楊酸曱酯，繼續(xù)攪拌；放入NP-700,攪拌均勻；酒石酸、明膠用純化水溶解后放入甘油相，連續(xù)抽真空攪拌約30min;取出膏體、涂布、覆蓋防粘層、切片，即得。6、根據(jù)權利要求5所述的復方南星止痛膏巴布劑組合物的制備方法，其特征在于，每1000片巴布劑藥膏原料藥的組分及重量如下生天南星丁香白芷川芍制乳香樟腦267g167g300g200g83g63g生川烏肉桂細辛徐長卿制沒藥水片同時，該組合物輔料的組分及重量如下:NP-700酒石酸甘油純化水氮酮水楊酸甲酯1.5kg60g6kgllkg100g160g。甘羥鋁EDTA交聯(lián)聚維酮明膠丙二醇200g167g125g125g83g63g60g15g362g100g200g全文摘要復方南星止痛膏巴布劑組合物，原料藥重量是生天南星267g，生川烏200g，丁香167g，肉桂167g，白芷300g，細辛1250g，川芎200g，徐長卿125g，制乳香83g，制沒藥83g，樟腦63g，冰片63g；輔料重量NP-700，1.5kg，甘羥鋁60g，酒石酸60g，EDTA15g，甘油6kg，交聯(lián)聚維酮362g，純化水11kg，明膠100g，氮酮100g，丙二醇200g，水楊酸甲酯160g，制成1000片巴布劑藥膏。其中樟腦、冰片為粉末，其余藥物為醇提液浸膏。本發(fā)明還提供了該組合物的制備方法。本發(fā)明載藥量大、保水、保濕、透氣性、透皮性好、重復揭帖性好；無過敏、無刺激等副作用。文檔編號A61K31/045GK101306134SQ20081012440公開日2008年11月19日申請日期2008年7月1日優(yōu)先權日2008年7月1日發(fā)明者月夏,李吉峰,林新艷,殷書梅,宓王申請人:江蘇南星藥業(yè)有限責任公司