專利名稱：一種含有抗血栓形成軛合物的醫(yī)療裝置用涂料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及一種應(yīng)用于關(guān)節(jié)表面的至少一段或者關(guān)節(jié)內(nèi)的可植入物的材 料。特別地，該發(fā)明涉及一種含有一種與抗血栓形成組合物軛合的橋lM生物可 吸收聚合物,其中一種抗再狹窄物質(zhì)可包含于生物可吸收聚合物的聚合物基質(zhì) 中。該發(fā)明也涉及一種具有涂于其表面或包含于其中的軛合物的裝置。
背景技術(shù)：
狹窄癥是脂肪，膽固醇，和其他物質(zhì)隨時(shí)間積聚而形成的血管壓縮或狹窄。 重癥時(shí)，狹窄可以完全堵塞血管。介入療法被應(yīng)用于打開狹窄血管。介入療法
的一個例子是冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PCTA)或者球囊冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)。 在這種治療中，一個球囊導(dǎo)管被插入并且在血管的狹窄部位膨脹以清除一個阻 塞。大約三分之一進(jìn)行了 PTCA的患者患有再狹窄，其中血管在治療的約六個 月內(nèi)再次阻塞。這樣，再狹窄的血管可能不得不進(jìn)行再次的血管成形術(shù)。為了 避免額外的PTCA，諸如支架的可植入醫(yī)療器械在PTCA后或代替PTCA己被
置于血管中。但是，再狹窄可能依然會隨著支架的植入而產(chǎn)生。
再狹窄通過包括將支架插入動脈的有效部位以替代，或者，伴隨血管成形 術(shù)的普通療法而被抑制。支架是用金屬或塑料制成的管，其可以具有固壁或網(wǎng) 格壁。大多數(shù)使用中的支架是金屬的并且是自膨脹或球囊膨脹的。進(jìn)行支架插 入療法的決定取決于血管狹窄的某些特征。其包括動脈的大小和狹窄的位置。 支架的作用是支撐近期用血管成形術(shù)擴(kuò)大的動脈，或者，如果沒有使用血管成 形術(shù)的話，支架被用來避免動脈的彈性回縮。支架典型M過導(dǎo)管被植入。在 球囊擴(kuò)張支架的情況中，將支架折疊成小直徑并且將其滑進(jìn)球囊導(dǎo)管。然后導(dǎo) 管被操縱通過患者的血管系統(tǒng)到達(dá)損傷部位或近期被擴(kuò)大的位置。 一旦入位， 支架被擴(kuò)展并且在部位中鎖定。支架將7乂遠(yuǎn)留在動脈中，使其開放，改善通過 動脈的血流，并且減輕癥狀(通常胸痛)。
支架在避免植入部位的再狹窄方面并不完全有效。再狹窄可在超過支架長 度處和/^l支架末端發(fā)生。醫(yī)生最近已經(jīng)應(yīng)用涂上載有可以抑制平滑肌細(xì)胞增殖藥物的薄聚合物膜的新型支架。iM采用諸如翻膝發(fā)術(shù)等的本領(lǐng)域公知 方法在植入動脈前被涂在支架上。,U蒸發(fā)術(shù)將聚合物和藥物在溶劑中混合。 然后包含聚合物，藥物，和翻啲溶液可以M51浸入或噴凃被涂在支架的表面。 然后將支架千燥，這當(dāng)中溶劑被蒸發(fā)，并且聚合材料，與分散其中的藥物一起， 組成了支架上的一層薄膜層。
藥物從聚合材料中的釋放方式取決于聚合材料以及摻入其中的藥物的性 質(zhì)。藥物從聚合物擴(kuò)散聚合物-液體界面，然后駄液體。釋放也可以通過聚合 材料的糊軍發(fā)生。聚合材料的降解可以通過7K解或酶消化過程發(fā)生，從而導(dǎo)致 摻入其中的藥物釋方itA周圍組織。
4OT涂布支架一個重要的考慮是藥物從涂布層的釋方i(3I率。我們期望在一 個合理的時(shí)間段內(nèi)有效治療量的藥物從支架中釋放以使其在隨后的生物學(xué)過程 和血管成形術(shù)過程或支架植入過程中起作用。爆發(fā)釋放，即植入后立即一個高 釋放速率，是不期望的并且是一個持久的問題。當(dāng)?shù)湫偷貙颊邿o害時(shí)，爆發(fā) 釋放M51釋放數(shù)倍于所需量的藥物從而"浪費(fèi)"有限的藥物供給并且縮短了釋 放時(shí)間。幾項(xiàng)技術(shù)已被研發(fā)以斷氐爆發(fā)釋放。例如，在US專利6258,121B1中， Yang等揭示了通過共混具有不同釋方M率的兩種聚合物并且將它們摻入同一個 層來改變釋方，率的方法。
藥物涂層支架(DES)植入的一個潛在著的缺點(diǎn)是在植A^膨開后的不同 時(shí)間可能發(fā)生血栓形成。血栓形成是血凝塊在或臨近于血管中的可植入裝置的 形成。凝塊通常通過血液因子的聚集形成，主要是血小板和纖維蛋白，包括細(xì) 胞因子。血栓形成，就像狹窄，常常在其發(fā)生處引起血管堵塞。狹窄和血栓形 成都是兩個需要醫(yī)學(xué)介入的嚴(yán)重的潛在的致命狀況。支架表面的血栓形成常常 是致命的，并且在遭受血管中血栓形成的患者中間導(dǎo)致2040%的死亡率。
盡管在降低再狹窄時(shí)有效，涂層的一些用于避免再狹窄的部分可能提高血 栓形成的危險(xiǎn)。藥物凃?qū)又Ъ艿湫偷嘏c急性和亞急性血栓形瘋SAT)，或支架植 A^后中期血栓形成(支架I6A后30天)的升高不是密切相關(guān)的。但是，長期 臨床隨訪研究表明這些裝置可能與升高的長期血栓形成(LST)發(fā)生率有關(guān)。盡 管LST的升高己經(jīng)被發(fā)現(xiàn)小于1X，但是高致死率通常與LST密切相關(guān)。避免 其的一種方式包括在體上的一層具有諸如肝素的抗凝劑的涂層。
對付支架血栓形成的一種方式^131利用諸如肝素的抗凝劑。肝素是公知具有抗凝活性的物質(zhì)。己經(jīng)知道應(yīng)用采用溶齊職發(fā)術(shù)將載有肝素的薄膜聚合物
涂層涂在在支架表面上例如，在US專利號5837313中，Ding等描述了一禾中制 備肝素涂層組合物的方法。使用肝素的缺點(diǎn)是其與避免血栓形成的藥物不能很 好的共處。例如，如果肝素與一種抗血栓混合于一個聚合物涂層中，肝素的親 水活性將干擾所期望的抗血栓劑的釋放曲線。例如，治療藥物通過自U處理被 埋入聚合物涂層基質(zhì)中。如果一種抗凝劑也被埋入聚合物基質(zhì)，它將以無法控 制的方式吸水。這可能在制造或者當(dāng)被涂層裝置被植入時(shí)發(fā)生并將可逆地影響 藥物的穩(wěn)定性或有效性和/或干擾所期望的釋放曲線。
但是， 一些方法可以被用來在可植入醫(yī)療裝置中混合抗血栓形成和治療藥 物。US專利號5525348—Whitbourne公開了一種將藥物(包括肝素)與季銨化 合物或其他離子型表面活性劑配合在一起并且與7jC不溶性聚合物結(jié)合作為一種 一種抗血栓形成涂層組合物的方法。該方法可能引入纖維素，或其衍生物等天 然來源的聚合物，皿性質(zhì)上是非均質(zhì)的并且可能在植入部位弓胞的感染反應(yīng)。 這些從諸如肝素的抗血栓形成藥劑到帶相反電荷的載體聚合物的離子配合物可 能也相反地影響涂層整合，并且如果存在額外藥物，可能影響放置穩(wěn)定性和這 些藥物的釋放動力學(xué)。
一種稍微不同的方法在US專利號6702850， 6245753和7129224—Byuu 中被揭示，其中抗血栓形成藥劑，例如肝素，在用于涂層形成前，被共價(jià)軛合 到一個諸如丙烯酸的不可吸收的聚合物上。這些軛合物的疏水性進(jìn)一步用諸如 十八胺這樣的具有長碳?xì)滏湹陌返氖杷镔|(zhì)調(diào)節(jié)。這種方法具有一些潛在的缺 點(diǎn)，例如肝素體內(nèi)代謝后丙烯酸的已知毒性。i^K性胺的加入也提高了對組織 相容性和每一步的置換反應(yīng)的再產(chǎn)生的顧慮。另外，涂層的殘余物質(zhì)不是生物 可降解的。
另一種抗血栓形，層方法在US專利號6559132—Holmer， 6461665 — Scholander以及6767405—Eketrop中被揭示，其中一個諸如殼聚糖的載體W 被軛合到一個活化的醫(yī)療裝置的金屬表面。然后，肝素被共價(jià)軛合到一個中間 分子上。該ai呈可能被重復(fù)若干次直到一個得到理想的抗血栓層。任選地，該 涂層肖^I多在一個批量工藝模式中被到。但是，該方法不能輕易被應(yīng)用至臉布了 含有藥物的聚合物涂層的醫(yī)療裝置中。這些諸如西羅莫司的抗再狹窄藥物中的 一些可能在軛合過程中被破壞，特別是這些含有涉水過程的M。PCT申請WO2005/097223A1—Stucke等揭示了一種方法，其中一種與光敏 交聯(lián)物軛合的肝素，用諸如聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(乙烯基吡咯烷酮)的 耐久聚合物分散或溶角ra相同的涂層溶液中并且在溶液中或在涂層被應(yīng)用后用 紫外光交聯(lián)。該方法的潛在缺點(diǎn)是功能紫外光可能在交聯(lián)過程中對結(jié)合的藥物 帶來不利影響，或者更糟的是，藥物可能被交聯(lián)到聚合物基質(zhì)上，如果它們具 有可能被紫外能量活化的功能基團(tuán)的話。
另一種常用方法在US2005/0191333A1 ， US2006/0204533A1和 WO2006/099514A2—全被HsiOJ-Chien等，中被揭示，采用一種肝素與反離子 (steaiylkonium肝素)的低舒量配合物，或者一禾中高好量聚電解質(zhì)配合物， 例如葡聚糖，果膠來形成一種抗血栓形成實(shí)體的配合物形式。這些抗血栓形成 配合物進(jìn)一步地分散于可能進(jìn)一步地構(gòu)成藥物的聚合物基質(zhì)中。這些方法創(chuàng)造 了一種藥物的多相基質(zhì)以及肝素的親水性品種，其中該親水性品種在植入前或 后吸水以逆轉(zhuǎn)藥物的穩(wěn)定性和釋放動力學(xué)。另外，肝素和類似物質(zhì)的所需抗血
栓形成功能應(yīng)該更im地處于表面，不能從涂布的醫(yī)療裝置的表面洗出。
這樣，仍然需要一種能夠滿足迫切需求的涂布材料，就像上述的，以涂布 在醫(yī)療裝置的至少一個表面，并且能夠通過一種能相容浸透在涂層中的敏感的 藥學(xué)或治療學(xué)意義上的物質(zhì)的方法而被制備。這有助于滿足一種對、凃?qū)拥囊螅?就是當(dāng)應(yīng)用于藥物涂層支架的夕卜表面時(shí)，既能治療再狹窄同時(shí)可避免血栓形成。
提供一種在肝素和具有自由羧基末端基團(tuán)的梳型生物可吸收聚合物之間 的軛合物以及一種將M合物應(yīng)用于其表面或埋于其結(jié)構(gòu)中的裝置。涂層最外 面的層包含本發(fā)明的軛合物，其避免血栓形成，并且也用于調(diào)節(jié)包含在涂層內(nèi) 層中的藥物的釋放動力學(xué)。
涂層的第一或子層S51將聚合材料和生物活性藥物用MU混合而制備，從 而形成一種均相溶液。該聚合材料能夠從合成材料的大范圍中選擇，但是在一 個特別具體的實(shí)施方式中，應(yīng)用了一種聚(丙交酯一乙交酯(PLGA)。選擇該 生物活性物質(zhì)是基于所希望的治療結(jié)果。例如， 一種諸如紫杉醇的抗癌藥物， 一種諸如雷帕霉素的免疫抑制劑，禾n/或諸如i:艘米松的抗感染藥物，可被包括 在內(nèi)層中。在制備時(shí)，該溶液能通過浸入或噴霧過程而置于裝置中。在干燥過 程中，自U蒸發(fā)，然后一種荷載有生物活性藥物的聚合材料的薄層被留下來涂布于支架上。應(yīng)該說明的是本發(fā)明不限于僅僅一個內(nèi)層或每層都有生物活性藥 物。加入一種或更多不同生物活性藥物到每一層中和/或具有荷載有一種生物活 性藥物的不止一個內(nèi)層也被包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
第二或外層包含抗血栓形成月干素一生物可吸收聚合物軛合物。該涂層可以 用于使用中的內(nèi)部藥物包含層，例如， 一個浸入涂布或噴霧涂布過程。在本發(fā)
明的一^#別的具體實(shí)施方式
中，夕卜層包含育,溶于包含乙酸乙酯(EA)和異 丙醇(IPA)的混合溶劑系統(tǒng)的抗血栓形成肝素一生物可吸收聚合物軛合物。該 溶液隨后被噴到已用包含上述藥物層涂布的裝置的表面。干燥后，該抗血栓形 成肝素生物可吸收聚合物軛合物保留在涂層的外層，并允許內(nèi)層的藥物從那里 流出。
使用一種取決于裝置特性的適當(dāng)?shù)氖侄螌⒈煌坎嫉难b置插進(jìn)身體的受害 區(qū)域，例如，諸如冠狀動脈的血管。一旦到位，該體將撐開血管。該生物活 性藥物將從第一層中釋放，從而提供所需治療結(jié)果，例如抑制平滑鵬胞增殖。 最外層的抗血栓形成肝素生物可吸收聚合物軛合物部分水合并且避免裝置周圍 的血液凝固，從而抑制血栓形成和亞急性裝置血栓形成。另外，最外層的抗血 栓形成肝素生物可吸收聚合物軛合物可額外地降低或避免生物活性藥物從內(nèi)部 藥物包含層的爆發(fā)釋放，從而允許在一個相對延長的時(shí)間段里的釋方文發(fā)生。
任選他，禾,在聚合物基質(zhì)中的梳型聚合物和肝素軛合物作為治療藥物的 載體制備顆粒。在具體實(shí)施方式
中，該藥物某種程度上與梳型聚合物的疏水核 密切相關(guān)。將藥物和軛合物共溶于MU，該^U隨后蒸發(fā)從而產(chǎn)生其核心有藥 物的顆粒。這些顆粒適合于放置在裝置結(jié)構(gòu)內(nèi)。例如， 一種裝置可能具有諸如 含有顆粒于其中的坑，缺口，褶鈹或 。這樣就允許具有不同性質(zhì)的顆粒被 放置在裝置的多個部位。此外，具有至少兩種不同藥物的顆粒能被置于相同的 結(jié)構(gòu)特征中。藥物隨著顆粒降解從結(jié)構(gòu)特征中釋放。同時(shí)，肝素的存在將避免 裝置安置部位的血栓形成。


本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)通過下述的詳細(xì)的說明對于那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人
員^e說時(shí)顯而易見的，其中
圖1是作為構(gòu)成梳型聚合物的引發(fā)齊啲內(nèi)酯二聚物(交酯)與聚乙烯醇
(PVA)的開環(huán)聚合反應(yīng)的圖式表征。圖2是肝素到PVA-弓l發(fā)PLA橋LM生物可糊 聚合物的共軛反應(yīng)的圖式表征。
圖3是本發(fā)明存在于應(yīng)用于裝置表面的外層的具有生物可陶科^M聚酯 肝素軛合物的涂層的圖解。
圖4是顯示了本發(fā)明的生物可,科t型聚酯肝素軛合物第一次與藥物結(jié) 合形成納米顆?；蛭⑶虻氖疽鈭D。
圖5是具有選擇性置入裝置的結(jié)構(gòu)特征中的顆粒的可展開醫(yī)療裝置的等 軸視圖。
圖6是在第一多元孔中具有針對本發(fā)明的顆粒的可展開醫(yī)療，的橫斷圖。
發(fā)明的具體描述
一種或多種聚合物組合物被用于醫(yī)療裝置以提供一種涂布于其上的涂層或 者被荷載迸醫(yī)療裝置的結(jié)構(gòu)特征中。該聚合物組合物表現(xiàn)出多種功能。例如， 一層可包含一種允許附加層粘著于其上的基本涂層。 一種在其聚合物基質(zhì)中能 攜帶生物活性藥物的附加層。任選地，可以使用單一涂層，其中的聚合物組合 物可以使得涂層表現(xiàn)出多樣的功能，例如允許涂層粘附于裝置并包含一種避免 血栓形成的藥物。其他功能包括包含避免再狹窄的藥物。
藥物的化學(xué)性質(zhì)能夠限制涂層攜載的藥物的數(shù)量。例如，抗血栓形成藥劑 傾向于親水而抗增殖齊,向于疏水。這樣，在聚合物涂層的基質(zhì)中包載入疏冰 藥物以限制其暴露于水中并且控制其從基質(zhì)中的流出是被期望的。本發(fā)明通過 提供的介于諸如肝素的抗凝齊訴Q具有一個自由羧基末端基團(tuán)的生物可吸收聚合 物之間的軛合物支持具有不同的密切相關(guān)的活性的兩種藥物。該構(gòu)型將導(dǎo)致親 水性肝素藥物實(shí)質(zhì)上被定位遠(yuǎn)離處于聚合物基質(zhì)中的J^7jC性物質(zhì)。這樣，當(dāng)應(yīng)
用于醫(yī)療裝置時(shí)，具ffl合物的涂層確保了抗血栓形成藥劑大量地被定位遠(yuǎn)離
處于聚合物基質(zhì)中的任何i^7jC性藥物。
下面的定義為了更容易地理解本發(fā)明而提供并且在任何情況下也不應(yīng)被認(rèn) 為作為發(fā)明的說明書的限制。
如本處所用，"支架"意贈用任何生物可相容材料制成的普遍管狀結(jié)構(gòu)， 其可被插入導(dǎo)管以保持管腔開放并且避免由于狹窄或外壓而關(guān)閉。
如本處所用，"生物活性藥物"意 —種藥物或其他物質(zhì)，其對于活體具有治療活性，包括但不限于抗血栓形成藥，抗癌藥，抗〗疑血藥，抗血小板藥， 血栓溶解藥，抗增殖藥，抗感染藥，抑制再狹窄的藥物，平滑肌細(xì)胞抑制劑， 抗菌藥，及其類似物，和/或其混合物和/或任何在給活體提供治療價(jià)值的表現(xiàn)功 能中可以協(xié)助另一種成份的成份。
f^性抗癌藥包括阿西維辛，阿柔比星，阿考達(dá)唑，阿克羅寧，阿多來新，阿 拉諾氣阿地白介素，別嘌呤醇鈉，六甲密胺，氨魯米特，氨萘非特，聚肌胞，
安沙可林，雄激素，angmdine，阿非科林甘氨酸鹽，亮氨酸溶肉瘤素，門冬酰 胺酶，5-阿扎胞苷，硫唑嘌呤，卡介苗(BCG)，貝克葉酸拮抗劑(Baker'sAntifol) (可勒,PH代鳥嘌呤脫氧核^鹽酸比生群(bisantrenehcl)，博萊霉素硫liik， 白消安，丁硫氨M,安，ceracemide，卡貝替姆，卡鈾，卡莫司汀，苯丁酸氮 芥，chloroquinoxaline-磺胺，氯脲菌素，色霉素A3，順鉑，克拉屈濱，皮質(zhì)激 素，短小棒狀桿菌，CPT-ll，克立那托，安西他濱，環(huán)磷醐安，阿糖胞苷，溴 茴丙烯酸鈉，馬來酸dibis，，咪胺，更生霉素，柔紅霉素HCl,deazauridine， 右丙亞胺，去水衛(wèi)矛醇，地吖醌，二溴衛(wèi)矛醇，didemninB， 二乙基二硫f^基 甲酸酯，肌苷二醛，二氫-5-氮雜胞苷，多柔比星，棘霉素，依達(dá)曲沙，依地福 新，eflomithine, Elliott's溶液，依沙盧星，表柔比星，依索比星，磷雌氮芥磷 酸鹽，雌激素，依他硝唑，ethiofos，鬼臼乙叉武，fadrazole，法扎拉濱，芬維A 胺，與瞎司亭，非那雄胺，黃酮乙酸， 苷，氟達(dá)拉濱磷麟，5-嫁嘧啶， Fluoso嚴(yán)，氟側(cè)安，硝酸鎵，吉西他濱，乙酸戈舍瑞林，hepsulfam，環(huán)己微乙 翻安，高三尖杉酯堿，硫m^井，4^效傲希二酮，hydrozyurea，鹽^1，比星，異 環(huán)磷,安，干擾素a，干擾素(3，干擾素Y，白介素-la和)3，白介素-3，白介素 ■4,白介素-6， 4-甘薯苦醇，異丙鉑，異維A酸，亞葉,，醋酸亮丙瑞林，左 旋咪唑，柔紅霉素脂質(zhì)體，脂質(zhì)體包封多柔比星，洛莫司汀，氯尼達(dá)明，美坦 生，鹽酸氮芥，美法侖，美諾立爾，merbarone， 6-巰嘌呤，美司鈉，卡介苗的 甲醇提取歹M，甲氨蝶呤，N-甲基甲,，米非司酮，米M腙，,霉素-C， 米托坦，鹽酸米托蒽醌，單核細(xì)膨巨噬細(xì)胞集落刺激因子，大麻隆，萘福昔定， 新制癌菌素，乙酸奧曲肽，奧馬鉑，奧沙利鉬，紫杉醇，pala，噴司他丁，哌嗪 雙酮，哌泊溴烷，卩tl^比星，吡曲克辛，鹽酸吡羅蒽醌，PDCY-321，普卡霉素， 卟菲爾鈉，潑尼莫司汀，丙卡巴肼，孕激素，吡唑呋喃菌素，雷佐生，沙格司 亭，司莫司汀，鍺螺胺，螺莫司汀，鏈黑霉素，鏈佐星，磺鮮脲，蘇拉明鈉，他莫昔芬，多烯紫杉醇，替加氟，替尼泊苷，terephthalamidine,替羅昔隆，硫 鳥嘌呤，塞替派，胸苷注射液，甲 基噻唑，托泊替康，托瑞米芬，維A酸，鹽酸三氟拉嗪，曲mm苷，三甲曲沙，腫瘤壞死因子，尿嘧啶氮芥，長 硫麟，長春新堿硫麟，長春地辛，長春瑞濱，長春利定，Yoshi864，錢比星， 及其混合物。
代表性抗感染藥包括經(jīng)典非甾體類抗炎藥(NSAIDS)，例如阿斯匹林，雙 氯芬酸，吲哚美辛，舒林酸，酮洛芬，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，吡羅昔康， 替諾昔康，托美丁，酮咯酸，oxaprosin，甲滅酸，非諾洛芬，萘丁美酮(瑞力 芬)，撲熱息痛(Tylenol ),及其混合物；COX-2抑制抓諸如尼美舒利，NS-398, flosulid， L-745337，塞來考昔，羅非昔布，SC-57666， DuP-697，帕瑞考昔鈉， JTE-522,伐地考昔，SC誦58125，艾托考昔，RS-57067， 1^748780， L畫761066， APHS，依托度酸，美洛昔康，S-2474，及其混合物；糖皮質(zhì)激素，諸如氫化可 的松，可的松，潑尼松，潑尼松龍，甲基潑尼松龍，甲潑尼松，曲安西龍，帕 拉米松，氟潑尼龍，倍他米松，地塞米松，氟氫可的松，去氧皮質(zhì)酮，及其混 合物；及其混合物。
如本處所用，"有效量"意味著無毒但足以提供所需局部或全身效果并且以 一個合理的有^/危險(xiǎn)比例參與任何醫(yī)學(xué)治療的的藥理活性藥物的量。
圖3表明本發(fā)明涂層應(yīng)用表面2的具體實(shí)施方式
。表面2位于，例如，一 個可植入醫(yī)療裝置。涂層包含一個荷載有一種能夠諸如避免平滑肌細(xì)胞增殖和 遷移的生物活性藥物的聚合膜的第一或內(nèi)部層4。第一層或涂層可包含不止一種 生物活性藥物。
藥物置入聚合物基質(zhì)的一種方式包括使用一種藥物和聚合物溶于其中的溶 劑或溶劑混合物。隨著混合物的干燥，溶劑被去除從而將藥物包裹在聚合物基 質(zhì)中?？梢员挥脕碇圃靸?nèi)部/第一聚合層的4樣性聚合物包括聚氨酯，聚乙烯對 苯二酸鹽(PET)， PLLA-聚-乙醇酸(PGA)共聚物(PLGA)，聚已酸內(nèi)酯(PCL) 聚-(羥丁酸酉^/羥戊酸酯)共聚物(PHBV)，聚(乙烯勘比咯烷酮)(PVP)，聚 四氟乙烯(PTFE， Teflon ),聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)(聚-HEMA)，聚(聚 醚聚氨酯脲)，硅酮，丙烯酸脂類，環(huán)氧化合物(epoxides),聚酯，聚氨酯， parlenes，聚磷腈聚合物，氟聚合物，聚,安，聚烯烴，以及其混合物。可用來 偉隨內(nèi)部/第一聚合層的4樣性生物可吸收聚合物包括聚己酸內(nèi)酉旨(PCL)，聚-D，匸乳酸(DL-PLA)，聚-L乳酸(L-PLA)，聚(羥基丁酸酯)，聚二氧環(huán)己酮， 聚原酸酯，聚酸酐，聚(乙醇酸)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸酯 (polyphosphoester urethane)，聚(氨基酸)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(亞胺 碳酸酯)，聚亞烷基草酸鹽，聚磷腈，以及脂肪族聚碳酸酯。第二或外部層6可包括一種具有高度抗凝活性的抗血栓形成肝素-生物可 吸收聚合物軛合物。該抗血栓形成肝素-生物可吸收聚合物軛合物的第二層可額 外地具有防止分散在第一或內(nèi)部4層中的生物活性藥物的爆發(fā)釋放的功能，從 而造成可含有多于一種生物活性藥物的層4的一個相對更長的釋放階段。另外， 軛合物6定位親水性肝素8大量地遠(yuǎn)離疏水性內(nèi)部層4。為了解釋本發(fā)明的目的，該涂層被用于諸如支架和/救^"移植物的醫(yī)療裝 置。大體上，支架用諸如那些用不銹鋼或鈷鉻合金制造的金屬做成。但是，支 架可以，也用聚合物材料做成。也可以理解任何接觸有機(jī)液體，或其類似物的 基質(zhì)，醫(yī)療裝置，或其部分，也可用本發(fā)明涂布。例如，諸如腔靜脈濾器和吻 合裝置的其他裝置可用包含有藥物于其中的聚合物材料制造。這里所描述的支 架或其他醫(yī)療裝置的任何一種可被用于局部或區(qū)域藥物給藥。球囊可膨脹支架 可被用于任何尺寸的血管或?qū)Ч埽⑶姨貏e適于在冠狀動脈中的應(yīng)用。另一方 面，自膨脹支架特別適于在諸如在頸動脈中的壓傷恢復(fù)起關(guān)鍵作用的血管中的 應(yīng)用。第一 4禾嘴二 6涂層廳覆蓋至少齡支架表面2的一部分是期望的但并不是必需。第一層4的應(yīng)用aai溶劑蒸發(fā)法或其他諸如歸,模噴魏布法的已知方法完成。MU蒸發(fā)法包括用諸如四氫呋喃(THF)的溶劑混合聚合材料 和生物活性藥物，然后攪拌以形成混合物。第一層的代表性聚合材料包含聚氨 酯和^樣性生物活性藥物包含雷怕霉素。該混合物通過將溶齊倒噴支架上；或 將支架浸入M卿涂于支架的表面2上。支架涂上混合物后進(jìn)行千燥，在jt啦 程總，鋭U蒸發(fā)并且聚合材料和生物活性藥物在支架上形成一個薄膜。任iMk， 大多數(shù)生物活性藥物加入到第一層4。支架涂層的第二，外層6包含抗血栓形成肝素-生物可吸收聚合物軛合 物?？寡ㄐ纬筛嗡厣锟晌站酆衔镘椇衔锟稍谟袡C(jī)溶劑或大多數(shù)有機(jī)溶劑 的混合物中溶解。肝素8可包含未分級肝素，分級肝素，低M量肝素，脫硫 肝素和多種哺乳動物來源的肝素。代表性抗血栓形成藥劑可包括維生素K拮抗劑諸如醋硝香豆素，氯茚二酮，雙香豆素(雙香豆素)，二苯茚酮，乙基雙香豆素乙酯，苯丙香豆素，苯茚二酮，噻氯香豆素，華法林;肝素類抗血小板聚 集抑制劑諸如抗纖維蛋白酶m， BemJparin， DalteDarin，達(dá)那肝素，依諾肝素， 肝素，那屈肝素，P纖Darin，瑞維肝素，舒洛地希，TinzaDarim其觸小板聚 集抑制劑諸如阿昔單抗，乙酰7K楊酸(阿司匹林)，阿洛普令，貝前列素，地他 鑒Carbasalate鈣，氯克羅孟，氯吡格雷，雙嘧達(dá)莫，依替巴肽，噴哚布芬， 伊洛前列素，吡考鵬，Pras薦l，依前列醇，噻氯匹定，替羅非班，Tre圃tinil， 三氟柳;酶的抗凝血劑諸如阿替普酶，安克洛酶，復(fù)合纖溶^^^[酶，纖維蛋 白酶，Drotrecoginalfa，纖溶酶，蛋白C，瑞替普酶，沙蘆普酶，鏈激酶，替奈普酶，尿激酶;直接血栓形成抑制劑諸如MM1逛，比伐盧定，達(dá)比加群，迆 西盧定，來匹盧定，美拉加群，Ximelaeatran:以及其他抗血栓形成劑諸如達(dá)比 加群，去纟雅，皮膚素硫麟，F(xiàn)ondaparinux， Rivaroxaban。如圖1和2所示，代表性抗血栓形成肝素-生物可相容共聚物軛合物的制備 如下。首先，如圖1所示， 一種d， 1-丙交酯的環(huán)二聚物，在約140C的高、鵬 下，在辛ltt錫(Sn(Oct)2催化齊訴口作為開環(huán)弓l發(fā)齊啲預(yù)定數(shù)量的聚(乙烯醇) (PVA，足以水解至被水溶)存在下聚合。開環(huán)共聚反應(yīng)形成終產(chǎn)物，其包含 帶有羥基末端基團(tuán)的聚酯的均聚物。每一種聚合物的分子量由環(huán)二聚物和PVA 弓撥劑的比例來確定。環(huán)二聚物和PVA弓撥劑的比例越高，PVA-PLA共聚物的 肝離高。本發(fā)明的一個具體實(shí)施方式
中最終的PVA-PLA共聚物的一端的羥基基團(tuán) 可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可隨后與肝素分子的軛合反應(yīng)中應(yīng)用的羧基。盡管任何肝素份 子，重組肝素，肝素衍生物或肝素類似物(具有1000-1000000道爾頓的,分 子量)可用在偶連反應(yīng)以制造最終的抗血栓形成肝素可吸收聚合物軛合物，但^i尤先應(yīng)用一種脫硫肝素以升高反應(yīng)的偶連效率。當(dāng)抗血栓形成肝素-生物可吸收聚^軛合物制備出來以后，應(yīng)用 1」蒸發(fā) 法或其他適當(dāng)方法將包含抗血栓形成肝素生物可相^聚物軛合物的第二層直 接涂布在第一層上。在溶劑從可植入醫(yī)療裝置的表面蒸發(fā)后， 一種包含抗血栓 形成肝素-生物可吸收聚合物軛合物的薄膜在裝置的最外表面形成。任選地，在 加入藥物洗脫醫(yī)學(xué)裝置前，梳型抗血栓生物可相M聚物可加工成包含藥物的 微鵬納絲形式。下面實(shí)施例說明了軛合物的產(chǎn)生和根據(jù)本發(fā)明原理的用途。I. 實(shí)施例l梳型生物可糊早PLA通過內(nèi)酯二聚物(丙交酯)以聚(乙烯醇， PVA)作為引發(fā)劑的開環(huán)聚合反應(yīng)的制備。如圖1所示，將定量的d， 1-丙交酯(來自Purac,USA)移入一個裝有磁性 攪拌棒的干燥的圓底玻璃反應(yīng)器。將定量的聚(乙烯醇)，(例如完全水解的聚 乙烯酉l(Elvanol)70-03，來自Du Pont，公司)以及辛酸亞錫(Sigma， St.Lois， USA)加入到玻璃反應(yīng)器。然后將玻璃反應(yīng)器用塞子密封并且在氬氣和真空之 間循環(huán)三次以去除反應(yīng)器中的空氣和氧氣。然后密封反應(yīng)器在真空下被逐漸加 熱到140C并且用磁性攪拌棒攪拌下保存。反應(yīng)終止時(shí)，將聚合物溶于二氯甲烷 并在甲醇中沉淀然后在真空刺氐溫下千燥。n.實(shí)施例2纟鵬抗血栓形成(Ahrombotic)肝素-生物可吸收聚合物軛合物的 制備如圖2所示，梳型PLA，諸如根據(jù)上述實(shí)施例1所制備的，溶于無水二甲 基甲翻安(DMF)，隨后溶解無水丁二酸和二環(huán)B^碳二亞胺(DCC)。所得溶 液在室溫真空下保存5小時(shí)。副產(chǎn)物，二環(huán)a^脲(DCU)，以及未反應(yīng)的DCC 和NHS過濾除去。所得中間體在甲醇中再沉淀并在真空烘箱中干燥。然后將羧 IK端修飾的中間體加入到N-羥化丁二酰亞胺(NHS)的二甲基甲翻安溶液中 活化并且室溫下與肝素反應(yīng)4小時(shí)，從而制成最終的本發(fā)明^M生物可糊軍聚 合物-肝素軛合物的橋逸軛合物。將最終軛合物沉淀和凍干。m.實(shí)施例3藥物凃?qū)又Ъ苡冒环N梳型可吸收聚合物一肝素軛糊的最外 層的涂布如圖3所示，鈷鉻支架的表面10用包含聚合物溶液的藥物噴，布，該溶 液可包含諸如，含有PLGA和雷怕霉素的乙酸乙酯(EA)。 PLGA和雷怕霉素 的重量比為2: 1。在含藥層20干燥后，含有橋iM可吸收聚合物一肝素軛合物的 涂層溶液被噴霧涂布至條1藥層20上。i媚千燥后，種含有橋逸可吸收聚合 物-肝素軛合物的薄膜30就會在最外層形成。諸如，的那些涂層可以是薄的，典型的是5-8微米厚。諸如支架的裝置 的表面區(qū)域，相對地是非常大的，以致于該有益藥物的整體容量具有非常短的 擴(kuò)散路經(jīng)從而釋放到周圍組織中。所得累積藥物釋放曲線以巨大的初始爆發(fā)釋放為特征，隨后快速接近一敘tt線，而不是所希望的"均勻的，延長釋放，" 或者線性釋放。經(jīng)常希望變化治療劑從諸如支架的體中的洗脫方式。另外， 也希望變化裝置不同位置的藥量。這可以通過將藥物放進(jìn)裝置的結(jié)構(gòu)部分中完 成。如圖5所示， 一種可膨脹裝置具有多個便于裝置上至少一種藥物的放置的 結(jié)構(gòu)部分。圖5中g(shù)的可膨脹醫(yī)療裝置10可從一管狀材料切割以形成圓柱形 可膨脹裝置。該可膨脹醫(yī)療裝置10包括用多個t^部件14連接的多個圓柱形 部分12。,部件14允許裝置穿過血管的曲折(torturous)路經(jīng)到達(dá)展開部位 時(shí)可軸向彎曲并且允許裝置必須匹配管腔的曲率時(shí)可軸向彎曲。網(wǎng)狀的拉長的 撐桿18是用用韌性鉸鏈20內(nèi)部連接并且圓周撐桿22包括圓柱形管12。在醫(yī)療 裝置10膨脹時(shí)韌性鉸鏈20變形然而撐桿18并未變形?？膳蛎浀尼t(yī)療裝置的例 子的詳細(xì)細(xì)節(jié)在US專利號6241762中描述，在此全部弓l入?yún)⒖?。拉長的撐桿18和圓周撐桿22包括諸如開口 30的結(jié)構(gòu)部分，其中的一些為 了傳遞到在可膨脹醫(yī)療裝置植入的管腔中而選擇性地用一種藥物填滿。開口 30 的深度用撐桿22的厚度確定。其他結(jié)構(gòu)部分可包括凸起或韌窩，狹縫，拉長開 口，加入的材料和任何可采集或包含需要置入可膨脹體的材料部分。另外， 裝置10的其他部分，諸如,部分14，可包括結(jié)構(gòu)部分。在圖5所示的特殊例 子中，開口30被提供于裝置10的非變形部分，諸如撐桿18，以使開口是非變 形的并且藥物在，膨脹時(shí)沒有斷裂，去除，或其他破壞的危險(xiǎn)的情況下被遞 送。 一個將有益藥物荷^A開口 30的方式的一個例子進(jìn)一步描述在US專利 6764507中描述，在此全部引入?yún)⒖?。為了便于一種或多種藥物在圖5所示的裝置的結(jié)構(gòu)部分中的放置，顆粒40 MM:使用圖4所示的作為治療藥的一種載體的梳型聚合物和肝素軛合物而被 制造。在該具體實(shí)驗(yàn)式中，藥物42某種程度上與橋逸聚合物44的船JC性核 心46相關(guān)。{頓翻鵬藥劑42和軛合物共溶，該翻鵬后蒸發(fā)制備出^t亥心 帶有藥物的顆粒。這些顆粒適于方爐在如圖5所示的體的結(jié)構(gòu)中。例如，裝 置可帶有于其中顆粒的諸如井，缺口，褶鈹或通道的結(jié)構(gòu)部分。這樣允許具有 不同性質(zhì)的顆粒置于裝置的不同位置。另外，具有至少兩種藥物的顆粒能被置 于相同的結(jié)構(gòu)部分中。隨著顆粒的,藥物結(jié)構(gòu)部分中釋放。相1^t也，肝素的 存在將避免在^g方i(g部位的血栓形成。圖6公開了圖5裝置10中的開口 50的橫斷圖。多個顆粒40被置于兩層 52到54之間。在組成和厚度上變化層52和54以控制顆粒40 ^7jC性環(huán)境中的 暴露。這將控制藥物A雄粒40的核心中的釋放。另外，顆粒能被混入單個材料 中并且置于裝置10的開口 50中。為了在裝置的特征部分上或其中放置，從而給出了如下的納米顆粒和微粒 的形成的方法的例子。IV實(shí)施例4應(yīng)用梳型可吸收聚合物一肝素和紫杉醇的納米顆粒的形成在溫和微半下，將20mg的紫杉醇和200mg的聚(丙交酯一至一乙交酯)， PLGA50/50，溶鵬16ml的二氯甲垸中。^射尋到的溶液轉(zhuǎn)移到250ml的包含4% 的聚乙烯醇(PVA)水性溶液中，聚乙火翻享為乳化劑。混合溶液鄉(xiāng)出功率為50mW 的脈沖禾I^g聲戯生器中,90秒。在室溫下將乳齊鵬拌過夜一除去、凝U。所 形自 ^包含紫杉醇，其是12000ipm下離心30併中而收集得到的，將納， 用去離子7jC洗滌4詞以除去皿的孚L化劑。然后，產(chǎn)品在JOT前凍干。 V例5應(yīng)用梳型可吸收聚合物一肝素和紫杉醇的微粒的形成在溫和攪拌下將20mg的紫杉醇和200mg的聚(丙交酯-至—乙交酯)， PLGA50/50，溶角雜16ml的乙酸乙酯(EA)中。80ml水(注射級水)加熱至 50C并通過磁性攪拌盤攪拌保存。加入定量的乳化劑(PVA， 0.4g)形成一種水 性溶液。然后，該溶液連續(xù)攪拌下冷至室溫。乙酸乙酯(3.2ml)在溫和攪拌下 加入到該水性溶液中。然后，在500ipm攪拌下，紫杉醇和PLGA溶液緩慢的注 入乳化水性溶液中。乳液室溫下進(jìn)一步攪拌4小時(shí)以固化微球。然后，最終的 微JMil過濾收集并用WFI 7jC冼兩次。最終得到的微球在后續(xù)使用前凍干過夜。圖4顯示了根據(jù)上述實(shí)施例制備的放置在圖5所^置的一個開口中的顆 粒。這些顆粒采用諸如靜電霧化沉積處理法的干粉沉積方法從而放置在這些開 口中。這，含顆粒的裝置可進(jìn)一步加工以調(diào)節(jié)藥物的釋放動力學(xué)，該工藝使 用一種諸如溶劑噴霧工藝的處理方式以進(jìn)一步調(diào)節(jié)釋放動力學(xué)，開口也可用額 外的覆蓋物覆蓋以調(diào)節(jié)藥物的釋放動力學(xué)。盡管本發(fā)明用，特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
已被描述，對于那些本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說，在不偏離本發(fā)明的精神和重要屬性的情況下，很多的改進(jìn)和變化 可以用于這些設(shè)計(jì)。相應(yīng)地，參考應(yīng)該用于附加^^利要求，而不是上述的規(guī)格， 就像發(fā)明的范圍所表示。提供的說明書是為了說明目的并且沒有想要限制發(fā)明，其也沒有想要以任何方式限制使用的范圍，領(lǐng)域或者構(gòu)成任何排除的明確詞語。
權(quán)利要求
1. 一種包含一種梳型生物可兼容和生物可吸收共聚物的軛合物材料，其中基本上所有側(cè)鏈都與一種抗血栓形成藥劑共軛。
2、 權(quán)利要求1的軛合物材料，其中抗血栓形成藥劑是肝素。
3、 權(quán)利要求2的軛合物材料，其中肝素是低分子量肝素。
4、 權(quán)利要求2的軛合物材料，其中肝素是脫硫肝素。
5、 權(quán)利要求1的軛合物材料，其中梳型生物可相容和生物可吸收共聚物包 含聚乙烯醇和生物可降解聚酯。
6、 權(quán)利要求5的軛合物材料，其中聚乙烯醇被充分水解以在生理?xiàng)l件下為 水溶性。
7、 權(quán)利要求6的軛合物材料，其中聚乙烯醇的舒量等于或小于50000 道爾頓。
8、 權(quán)利要求5的軛合物材料，其中生物可降解聚酯選自由聚己酸內(nèi)酯 (PCL)，聚-D， L-乳酸(DL"PLA)，聚-L-乳酸(L-PLA)，聚(乙醇酸)(PGA)，聚(乳酸-^"乙醇酸)(PLGA)，聚(羥基丁酸酯)，聚(羥基丁酸酯-^戊酸酯)， 聚二氧環(huán)己酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(乙醇酸-^"三亞甲基碳酸酯)，聚磷酸 酯，聚磷酸酯氨基甲酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(亞胺碳 酸酯)，聚亞烷基草酸鹽，聚磷腈，以及脂肪族聚碳酸酯，以及聚(醚-癡酯) 所組成的組。
9、 權(quán)利要求1的軛合物材料，其中梳型生物可兼麟聚物包括PVA-PLA 共聚物并且抗血栓形成藥劑包括肝素分子，軛合物具有如下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 2</formula>其中n是2-1000的整數(shù);和m是100-5000的整數(shù);LA是乳酸的重復(fù)單元； SA是琥珀酸；HP是肝素。
10、 權(quán)利要求l的軛合物材料，其中橋逸生物可兼餅聚物包括PVA和1， l-聚乳酸，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物并且該抗血栓形成藥劑包括肝素M。
11、 權(quán)利要求1的軛合物材料，其中梳型生物可兼容共聚物包括PVA和d， l-聚乳酸，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物并且該抗血栓形成藥劑包括肝素M。
12、 涂層，其包含 應(yīng)用于表面的第一生物可吸收聚合物； 在第一生物可吸收聚合物中的藥劑；以及含有梳型生物可相容和生物可吸收共聚物，其中基本上所有側(cè)鏈連接 到抗血栓形成藥劑的軛合物材料，并且該軛合物涂在第一生物可吸收聚合物的 頂部。
13、 權(quán)利要求12的涂層，其中軛合物的該抗血栓形成舒基本上位于第一 生物可吸收聚合物層的遠(yuǎn)端。
14、 豐又利要求12的涂層，其中該抗血栓形成^&括肝素。
15、 權(quán)利要求12的涂層，其中該藥劑選自由雷怕霉素，紫杉醇和 pimecrolimus所組成的組的抗狹窄藥劑
16、 權(quán)利要求12的涂層，其中第一生物可吸收聚合物包含第一共聚物，并 且第二生物可吸收聚合物包含PVA，其中基本上其所有側(cè)鏈都通過第二生物可 吸收共聚物來擴(kuò)展。
17、 權(quán)利要求16的軛合物材料，其中第一和第二共聚物相同并且選自由聚 己酸內(nèi)酯(PCL)，聚-D， L-乳酸(DL"PLA)，聚-匸乳酸(bPLA)，聚(乙醇 酸)(PGA)，聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚(羥基丁酸酯)，聚(羥基丁 酸膝掩戊酸酯)，聚二氧環(huán)己酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(乙醇酸-^"三亞甲基 碳酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亞甲基碳酸 酯)，聚(亞胺碳酸酯)，聚亞烷基草酸鹽，聚磷腈，以及脂肪族聚碳酸酯，以 及聚(i^先酯)所組成的組。
18、 權(quán)利要求12的涂層，其中第一生物可吸收聚合物是均聚物。
19、 權(quán)利要求12的涂層，其中梳型生物可相容和生物可吸收共聚物包含 PVA和選自包含聚己酸內(nèi)酯(PCL)，聚-D， L乳酸(DL-PLA)，聚-L-乳酸(L-PLA)，聚(乙醇酸)(PGA)，聚(羥基丁酸酯)，聚二氧環(huán)己酮，聚原酸 酯，聚酸酐，聚磷酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(亞胺碳酸 酯)，聚亞烷鮮酸鹽，聚磷腈，以及脂肪族聚碳酸酯生物可吸收均聚物。
20、 權(quán)利要求12的涂層，其中第一生物可吸收聚合物包含均聚物并且第二 生物可吸收聚合物包含PVA，其中基本上其所有的側(cè)鏈第二生物可吸收共聚物 來擴(kuò)展。
21、 權(quán)利要求12的涂層，其中該涂層用于可植入醫(yī)療裝置。
22、 權(quán)利要求21的涂層，其中該醫(yī)療裝置包括支架。
23、 一種形成抗血栓形繊合物的方法，包括 提供至少在環(huán)狀內(nèi)酯分子上；然后ffiii使用作為至少一個環(huán)狀內(nèi)酯分子的開環(huán)聚合反應(yīng)的引發(fā)劑的PVA形 成生物可吸收共聚物；并且隨后用二羧酸酐和肝素連接生物可吸收共聚物的步驟。
24、 權(quán)利要求23的方法，其中至少一種環(huán)內(nèi)酯^T包括丙交酯。
25、 權(quán)利要求23的方法，其中至少一種環(huán)內(nèi)酯^包括乙交酯。
26、 權(quán)利要求23的方法，其中至少一種環(huán)內(nèi)酯^f包括己內(nèi)酯。
27、 權(quán)利要求23的方法，進(jìn)一步包括提供第二內(nèi)酯舒的步驟。
28、 權(quán)利要求23的方法，其中二羧酸酐耦合物質(zhì)是琥珀酸酐。
29、 權(quán)利要求23的方法，其中二羧酸酐耦合物質(zhì)是富馬酸酐。
30、 權(quán)利要求23的方法，其中二羧酸酐耦^l質(zhì)是癸二酸酑。
31、 一種ffiii使用作為治療藥劑的載體的聚合物抗血栓形皿合物制備大 M粒的方法，包括在至少一種溶劑中溶解治療藥劑和聚合抗血栓形成軛合物以形成第一溶液；用包含水和至少一種表面活性劑的第二水性溶液混合第一溶液以形成乳液；從乳液中去除自U以形成大量顆粒。
32、 權(quán)利要求31的方法，其中軛合物包括梳型生物可相容和生物可吸收共聚物，其中大體上所有偵脾i^m血栓形成藥劑。
33、 權(quán)利要求31的方法，其中抗血栓形成藥劑是肝素。
34、 權(quán)利要求33的方法，其中肝素是低分子量肝素。
35、 權(quán)利要求33的方法，其中肝素是脫硫肝素。
36、 權(quán)利要求31的方法，其中梳型生物可相容和生物可吸收共聚物包括聚 乙烯S享和生物可糊早聚酯。
37、 權(quán)利要求36的方法，其中聚乙烯醇被充分水解以在生理斜牛下可溶于水。
38、 權(quán)利要求37的方法，其中聚乙烯醇的分子量等于或小于50000道爾頓。
39、 權(quán)利要求36的方法，其中生物可降解聚酯選自由聚己酸內(nèi)酯(PCL)， 聚-D，匸乳酸(DL-PLA)，聚-L-乳酸(L-PLA)，聚(乙醇酸)(PGA)，聚(乳 酸-l乙醇酸)(PLGA)，聚(羥基丁酸酯)，聚(羥基丁酸酯-掩戊酸酯)，聚 二氧環(huán)己酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(乙醇酸-掩三亞甲基碳酸酯)，聚磷酸酯， 聚磷酸酯氨基甲酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(亞胺碳酸酯)， 聚亞烷基草酸鹽，聚磷腈，以及脂肪族聚碳酸酯，以及聚(膝先酯)所組成的 組。
40、 權(quán)利要求31的方法，其中梳型生物可兼，聚物包括PVA-PLA共聚 物并且抗血栓形成藥齊抱括肝素肝，軛合物具有如下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>其中n是2-1000的皿;和m是100-5000的整數(shù);LA是乳酸的重復(fù)單元; SA是琥珀酸；HP是肝素。
41、 權(quán)利要求31的方法，其中橋逸生物可相糊聚物包括PVA和1， 1-聚學(xué)L酸，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物并且該抗血栓形成藥劑包括肝素^T。
42、 權(quán)利要求31的方法，其中悉頓生物可兼餅聚物包括PVA和d， 1-聚乳酸，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物并且該抗血栓形成藥劑包括肝素分子。
43、 權(quán)利要求31的方法，其中多麵粒包括微粒。
44、 權(quán)利要求31的方法，其中多M粒包括納米顆粒。
45、 一種裝置，包括可從第一直徑膨脹到第二直徑的框架，其中該框架具有內(nèi)表面和外表面，表面之間的距離決定框架的壁厚；延框架配置的多個結(jié)構(gòu)部分；以及分布于多個結(jié)構(gòu)部分的大量聚合物抗血栓形自合物顆粒。
46、 權(quán)利要求45的裝置，其中多個結(jié)構(gòu)特征包括配置在框架表面的脊。
47、 權(quán)利要求45的裝置，其中多個結(jié)構(gòu)特征包括多個形成在框架中的坑。
48、 權(quán)利要求47的裝置，其中坑A^卜表面延伸到內(nèi)表面。
49、 權(quán)利要求47的裝置，其中多個坑中填滿顆粒。
50、 權(quán)利要求45的裝置，其中多個聚合物抗血栓形成軛合物顆粒作為治療 藥劑的載體。
51、 權(quán)利要求50的體，其中抗血栓形艦，包括梳逸生物可相容和生 物可吸收共聚物，其中基本上所有側(cè)HI^接抗血栓形成藥劑。
52、 權(quán)利要求51的裝置，其中抗血栓形成藥劑是肝素。
53、 權(quán)利要求52的裝置，其中肝素是低分子量肝素。
54、 權(quán)利要求53的裝置，其中肝素是脫硫肝素。
55、 權(quán)利要求51的裝置，其中橋逸生物可相容和生物可吸收共聚物包括聚 乙烯醇和生物可 聚酯。
56、 權(quán)利要求55的裝置，其中聚乙烯醇充分地水解以在生理?xiàng)l件下溶于水。
57、 權(quán)利要求56的裝置，其中聚乙烯醇的分子量等于或小于50000道爾頓。
58、 權(quán)利要求55的裝置生物可糊軍聚酯選自由聚己酸內(nèi)酯(PCL)，聚-D， L"乳酸(DL-PLA)，聚-L"乳酸(L-PLA)，聚(乙醇酸)(PGA)，聚(乳酸-掩 乙醇酸)(PLGA)，聚(羥基丁酸酯)，聚(羥基丁酸酯-掩戊酸酯)，聚二氧環(huán) 己酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)，聚磷酸酯，聚磷 酸酉嵐基甲酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(亞胺碳酸酯)，聚 亞烷鮮鵬，聚磷腈，以及脂肪族聚碳酸酯，以及聚(醛^"酯)所組成的組。
59、權(quán)利要求55的裝置，其中梳型生物可兼容共聚物包括PVA-PLA共聚 物并且抗血栓形成藥劑包括肝素分子，軛合物具有如下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 7</formula>其中n是2-1000的整數(shù);和m是100-5000的整數(shù);LA是乳酸的重復(fù)單元; SA是琥珀酸；HP是肝素。
60、 權(quán)利要求55的裝置，其中橋逸生物可相餅聚物包括PVA和1， 1-聚乳酸，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物并且該抗血栓形成藥劑包括肝素分子。
61、 權(quán)利要求55的裝置，其中梳型生物可兼容共聚物包括PVA和d， 1-聚 乳酸，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物并且該抗血栓形成藥劑包括肝素分子。
62、 權(quán)利要求55的裝置，其中大多麵粒包括微粒。
63、 權(quán)力要求55的裝置，其中大多M粒包括納米顆粒。
64、 權(quán)利要求55的裝置進(jìn)一步包括應(yīng)用于框架表面的抗血栓形成涂層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備梳型抗血栓形成軛合物的方法，其中基本上所有水溶性聚(乙烯醇)(PVA)的側(cè)鏈用開環(huán)聚合反應(yīng)延展以形成一種共聚物，并且其中基本上所有的末端軛合有一種抗血栓形成分子。另外，提供一種方法以將一種包含梳型抗血栓形成軛合物的涂層應(yīng)用到一種可植入裝置的至少一個部分中，以避免或減少裝置表面的血栓形成。涂層的第一或底層通過用溶劑混合聚合材料和生物活性藥劑制備，這樣形成一種均相溶液。包含一種梳型抗血栓形成軛合物的第二或外層可通過使用，諸如，浸入涂布或噴霧涂布工藝而被涂在到內(nèi)部的含藥層上。在將微球或納米球放置到醫(yī)療裝置上之前，梳型抗血栓形成軛合物可任選地作為基質(zhì)材料使用并包封一種藥劑以形成微球或納米球。
文檔編號A61L31/12GK101297982SQ20081012580
公開日2008年11月5日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日
發(fā)明者J·Z·趙 申請人:科迪斯公司