專利名稱：：一種治療慢性肝炎的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種以中草藥為原料制備而成的治療慢性肝炎的中藥組合物，本發(fā)明還涉及該中藥組合物的制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：慢性肝炎是臨床常見病、多發(fā)病，其中慢性乙型肝炎發(fā)病率更高。2008年4月衛(wèi)生部公布的我國人群乙肝等有關(guān)疾病血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，按調(diào)查得出的乙肝表面抗原攜帶率7.18°/。推算，我國仍然有乙肝表面抗原攜帶者約9300萬人，我國乙肝防治工作仍然面臨嚴峻形勢。慢性肝炎經(jīng)久難愈，其發(fā)病機理，多是由于乙肝病毒(HBV)的持續(xù)存在，同時也可能由于機體免疫功能紊亂、肝組織損傷及微循環(huán)障礙等綜合因素所造成，甚至這些因素互為因果，因此目前慢性肝炎已成為難治之病，國內(nèi)外治療病毒性慢性肝炎的藥物甚多，方法亦不少，目前國內(nèi)還沒有一種特效治療慢性肝炎的藥物可全面解決上述問題。目前化學(xué)藥多以抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)劑作為主要治療手段，如干擾素、阿糖腺苷、無環(huán)鳥苷，它們單獨或者聯(lián)合應(yīng)用，但由于這些藥物的研究和應(yīng)用剛處于初步階段，因此治療效果離人們的預(yù)期仍然甚遠。中醫(yī)藥在慢性肝炎治療方面整體調(diào)控的優(yōu)勢已越來越受到重視，其辨證論治的治療效果已得到肯定。迄今為止，市面常見的治療慢性肝炎的中成藥主要有肝蘇顆粒(其原料藥組成有扯根菜)、護肝顆粒(其原料藥物組成有柴胡、茵陳、板藍根、五味子、豬膽粉、綠豆)、利肝隆顆粒(其原料藥物組成有郁金、茵陳、板藍根、黃芪、當歸、五味子、甘草、刺五加浸膏)、雙虎清肝顆粒(其原料藥物組成有虎杖、白花蛇舌草、北豆根、拳參、茵陳、白茅根、茜草、淫羊藿、甘草、土茯薈、蠶砂、野菊花、橘紅)、乙肝寧顆粒(其原料藥物組成有黃芪、黨參、白花蛇舌草、茵陳、蒲公英、制何首烏、川楝子、丹參、白芍、茯苓、白術(shù)等13味)、九味肝泰膠嚢(其原料藥物組成有三七，郁金，蒺藜，姜黃，大黃，黃芩，蜈蛤，山藥，五味子)、復(fù)方木雞顆粒(其原料藥物組成有云芝、山豆根、菟絲子、核桃楸皮)、二十五味松石丸(其原料藥物組成有松石、訶子、鐵屑、檀香、木香、船形烏頭、西紅花、珍珠、珊瑚、麝香、牛黃等25味)、護肝寧片(其原料藥物組成有垂盆草、虎杖、丹參、靈芝)等幾十種。上述這些中成藥對于慢性肝炎均有一定的療效，但也都不同程度存在著治療類型有偏頗、不能標本兼治等缺P自，所以研制療效確切、標本兼治的治療慢性肝炎的中藥組合物是目前亟待需要解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種治療慢性肝炎的中藥組合物。該中藥組合物通過口服或外用起到疏肝行氣，益氣健脾，養(yǎng)血活血，理氣解脹，健胃消食，通絡(luò)止痛，軟堅消痞的功效，從而達到明顯改善慢性肝炎等各種臨床體征或癥狀，進而從根本上治療慢性肝炎。本發(fā)明的另外一個目的是提供該中藥組合物的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種治療慢性肝炎的中藥組合物，該中藥組合物主要由下述重量份的各原料藥制成柴胡(醋炙)40-160份，白芍(醋炙)40~160份，當歸(酒炙)40~160份，茜草40-160份，白術(shù)(扶炒)40~160份，茯芬40-160份，鱉曱(醋炙)40~160份，湘曲40~160份，黨參60-240份，白茅根60240份，枳實(麩炒)24-96份，青皮(麩炒)20~80份，砂仁12~48份，地龍(炒)12~48份和甘草12~48份；優(yōu)選的，各原料藥的重量份是柴胡(醋炙)80120份，白芍(醋炙)80120份，當歸(酒炙)80-l加份，萏草80U0份，白術(shù)(麩炒)80~UO份，茯茶80-U0份，鱉曱(醋炙)80120份，湘曲80~120份，黨參90~180份，白茅根90~180份，枳實(麩炒)34-68份，青皮(麩炒)34~60份，砂仁18~34份，地龍(炒)18~34份,甘草18~34份；更優(yōu)選的，各原料藥的重量份是柴胡(醋炙)80份，白芍(醋炙)80份，當歸(酒炙)80份，茜草80份，白術(shù)(麩炒)80份，茯薈80份，鱉曱(醋炙)80份，湘曲80份，黨參120份，白茅根120份，枳實(麩炒)48份，青皮(麩炒)40份，砂仁24份，地龍(炒)24份和甘草24份。本發(fā)明中藥組合物是基于中醫(yī)學(xué)對慢性肝炎深層發(fā)病機理的研究及其治療原則，結(jié)合發(fā)明人多年臨床實踐經(jīng)驗，篩選出疏肝行氣，益氣健脾，養(yǎng)血活血，理氣解脹，健胃消食，通絡(luò)止痛，軟堅消痞的原料藥,根據(jù)中醫(yī)理論組方，按照一定的重量配比制備而成。本發(fā)明中藥組合物的配伍依據(jù)是中醫(yī)理論認為，一般慢性肝炎多由急性病毒性肝炎久治不愈或用藥不當，而使?jié)駸釆A毒之邪，侵犯脾胃，蘊結(jié)肝膽，久而入腎并傷氣血，導(dǎo)致臟腑機能失調(diào)，終而形成"濕熱毒邪難祛盡，肝郁脾腎氣血虛"等復(fù)雜之病機病理。又因本病致病之因，雖為濕熱夾毒之邪，然虛邪賊風，不能獨傷人，邪之所湊，其氣必虛，故正氣虛弱，脾腎功能受損，實為導(dǎo)致本病的先決條件。肝為五臟之首，邪毒入侵，肝先當之，更因肝藏血，主流泄，肝臟受邪，郁而化火，日久必致氣血障礙，脈絡(luò)癡阻，形成血癡證候，乃是本病的基本病理變化。眾所共知，當代治療病毒性慢性肝炎的藥物甚多，方法亦不少，但清利濕熱，疏肝健脾，調(diào)理氣血，實是治療本病的主要法則。先賢醫(yī)圣(張仲景)有云見肝之病，知肝傳脾，當先實脾"，故后人常以實脾為施治肝病之常法。本發(fā)明人正是依據(jù)上述治則，結(jié)合個人多年臨床實踐經(jīng)驗，研制出本發(fā)明中藥組合物。本發(fā)明中藥組合物共有常用中藥十五味，其中柴胡、枳實，青皮為君，疏肝解郁，行氣散結(jié)；配當歸、白芍養(yǎng)血柔肝，以防疏肝太過而傷陰之弊；黨參、白術(shù)、茯茶為臣，益氣健脾，配砂仁、湘曲，加強脾之運化功能，以助理脾，健胃、消食之效；茜草、白茅根、鱉甲、地龍為佐，清熱涼血，化瘀通絡(luò)，滋陰潛陽，軟堅散結(jié)；甘草為使，性味甘平，有解毒、增強調(diào)和諸藥之功效。故諸藥合用，具有疏肝行氣，益氣健脾，養(yǎng)血活血，理氣解脹，健胃消食，通絡(luò)止痛，軟堅消痞等功放，同時還具有降低轉(zhuǎn)氨酶和改善肝功能等作用。慢性遷延型和活動型肝炎，化驗檢查均有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高或肝功能異常，臨床表現(xiàn)多見有肝區(qū)疼痛，頭暈乏力，納食欠佳，腹脹厭油，大便溏泄，小便黃，肝脾肺大，或現(xiàn)朱砂掌(肝掌)、蜘蛛痣，莒白薄或黃膩，脈弦或弦滑等。肝藏血，主疏泄，性喜條達而惡郁結(jié)，脾統(tǒng)血，主運化，司水谷精微，性喜燥而惡濕，若急性肝炎患者，久治不愈，濕熱羈留，損傷肝脾，肝失疏泄，不能條達，肝氣郁結(jié)，則肝區(qū)疼痛，或脹痛時作；脾失運化，則納差，乏味，腹脹，便溏；久病必傷氣血，而癥見頭暈、乏力；若氣滯血瘀，脈絡(luò)瘀阻，日久必見肝脾腫大或現(xiàn)朱砂掌、蜘蛛痣等證候。故治宜疏肝行氣，益氣理脾、調(diào)補氣血，活血通絡(luò)、消痞散結(jié)，本發(fā)明中藥組合物之組成方藥，正是全面地具有這些功效。本發(fā)明所用到的各味原料藥物都可以在中醫(yī)藥商店購買得到，其規(guī)格均符合國家醫(yī)藥標準(其中，湘曲的藥品標準可參見《國家藥品監(jiān)督管理局中成藥地方標準上升國家標準部分》(內(nèi)科脾胃分冊)；湘曲可從醫(yī)藥商店購買得到，例如湖南九芝堂股份有限公司)。本發(fā)明中藥組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜制劑，可以為口服制劑或外用制劑，所述的口服制劑優(yōu)選自片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿劑或滴丸劑等；所述的外用制劑優(yōu)選為貼膏劑或噴霧劑等。優(yōu)選的，一種制備上述治療慢性肝炎的中藥組合物的方法，該方法包括以下步驟(1)、按所述重量配比稱取各原料藥；(2)、將柴胡(醋炙)、當歸(酒炙)、白術(shù)(麩炒)、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)和砂仁提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用；藥液過濾，得濾液和藥渣，備用；(3)、步驟(2)所得的藥渣與茜草、白茅根、黨參、茯苓、湘曲、白芍(醋炙)、地龍(炒)、甘草合并，加水煎煮，煎煮液過濾，濾液備用；(4)、將鱉甲(醋炙)加水煎煮，煎煮液過濾，所得濾液與步驟(2)和步驟(3)所得濾液合并，濃縮，干燥成浸膏粉；(5)、步驟(4)所得的浸膏粉與步驟(2)所得的揮發(fā)油混合，再加入輔料適量，混勻，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。上述制備方法中，優(yōu)選的，步驟(2)中采用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，其中加10倍藥材重量的水進行提取，提取揮發(fā)油3小時；優(yōu)選的，步驟(3)中所述加水煎煮的次數(shù)為2次，每次加水的量為藥材的10倍重量，每次煎煮提取2小時；步驟(4)中，優(yōu)選將鳘甲加水煎煮3次，其中，每次加水10倍藥材的重量，每次煎煮2小時。本發(fā)明還提供了另外一種制備上述治療慢性肝炎的中藥組合物的方法，該方法包括以下步驟(1)、按所述重量配比稱取各原料藥；(2)、將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯苓、湘曲、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)和甘草加水煎煮，同時提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，備用；煎煮液濾過，濾液備用；(3)、將鱉曱(醋炙)加水煎煮，煎煮液與步驟(2)所得的濾液合并，濃縮，干燥成浸膏粉；(4)、步驟(3)所得的浸膏粉與步驟(2)所收集的揮發(fā)油混合，加入輔料適量，混勻，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。上述制備方法中，優(yōu)選的，步驟(2)所述的加水煎煮次數(shù)為2次，其中，第l次加入10倍藥材重量的水，提取4小時，收集揮發(fā)油，煎液濾過，濾液備用；第2次加入IO倍藥材重量的水，提取1小時，煎液濾過，合并濾液；步驟(3)中，優(yōu)選將鱉曱加水煎煮3次，其中，每次加水10倍重量，每次煎煮2小時，合并煎液，濾過。本發(fā)明中藥組合物具有疏肝理脾、活血化瘀、軟堅散結(jié)、消食除滿、改善肝功能、降低轉(zhuǎn)氨酶等功效，藥效學(xué)試驗表明，本發(fā)明中藥組合物具有明顯的抗實驗性肝損傷、保護肝臟、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，臨床觀察試驗證明，本發(fā)明中藥組合物對慢性肝炎，尤其是慢性活動性肝炎、慢性遷延性肝炎以及早期肝硬化均具有確切的療效，藥物毒性試驗證明，本發(fā)明藥物對人體無毒副作用，對人體的血液、臟器等沒有不良影響。使用方法與用量本發(fā)明中藥組合物的用藥量取決于具體劑型、病人的年齡、健康狀況等因素。作為指導(dǎo)對于口服制劑，其有效劑量以本發(fā)明中藥組合物中所含生藥量計算，為每次8-10g,—日3次。具體實施方式以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。實施例l顆津立劑的制備(l)藥材的整理將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯茶、鱉甲(醋炙)、湘曲(購自湖南九芝堂股份有限公司)、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)、甘草分別去除雜質(zhì)、凈選或粗粉碎；(2)稱取柴胡(醋炙)20kg、白芍(醋炙)20kg、當歸(酒炙)20kg、茜草20kg、白術(shù)(麩炒)20kg、茯蒼20kg、鱉甲(醋炙)20kg、湘曲20kg、黨參30kg、白茅根30kg、枳實(麩炒)12kg、青皮(麩炒)10kg、砂仁6kg、地龍(炒)6kg和甘草6kg;(3)將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯苓、湘曲、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)和甘草置多功能提取鍋中加水連續(xù)提取兩次，第一次提取4小時,加水量為IO倍藥材重量,收集揮發(fā)油，備用；煎液用40目篩濾過，藥渣繼續(xù)加水提取1小時，加水量為IO倍藥材重量，煎液濾過,合并兩次濾液,備用；(4)將鳘曱(醋炙)置多功能提取鍋中,加壓煎煮三次，每次加水10倍重量，每次煎煮1小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(5)將步驟(3)、(4)所得藥液合并，真空濃縮至相對密度為1.11~1.15(55°C)，離心，上清液以進風溫度為185°C±5°C,出風溫度為95°C±5°C,噴頭電機頻率為40Hz±5Hz的條件下噴霧干燥，得浸膏粉；(6)步驟(5)所得浸膏粉，與適量乳糖混勻，混合后物料制粒，制得的顆粒再加入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻，分裝，即得顆粒劑成品。每袋顆粒劑中含有歲文藥量10.4g。實施例2片劑的制備(1)藥材的整理將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)0夫炒)、茯茶、鱉曱(醋炙)、湘曲(購自湖南九芝堂股份有限公司)、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)、甘草分別去除雜質(zhì)、凈選或粗粉碎；(2)稱取柴胡(醋炙)8kg、白芍(醋炙)8kg、當歸(酒炙)8kg、茜草8kg、白術(shù)(麩炒)8kg、茯苓8kg、鱉甲(醋炙)8kg、湘曲8kg、黨參12kg、白茅根12kg、枳實(麩炒)4.8kg、青皮(麩炒)4kg、砂仁2.4kg、地龍(炒)2.4kg和甘草2.4kg;(3)將柴胡(醋炙)、當歸(酒炙)、枳實(麩炒)、白術(shù)(麩炒)、青皮(麩炒)和砂仁，置多功能提取鍋中加水10倍重量，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾取藥液，藥液和藥渣備用；u)將白芍(醋炙)、葛草、茯芬、湘曲、黨參、白茅根、地龍(炒)和甘草與步驟(2)所得的藥渣合并，加水提取2次，每次加水10倍重量，每次提取2小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(5)將鳘曱(醋炙)置多功能提取鍋中,煎煮三次，每次加水10倍重量，每次煎煮2小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(6)將步驟(3)、(4)和(5)所得藥液合并，真空濃縮后以進風溫度為185°C±5°C,出風溫度為95°C±5°C,噴頭電機頻率為40Hzi5Hz的條件下噴霧干燥，得浸膏粉；(7)步驟(6)所得浸膏粉與0.6%的二氧化硅及適量淀粉混勻至總重達29kg,混合后物料用干壓制粒機制粒，制得的顆粒再加入步驟(3)所得的揮發(fā)油以及硬脂酸鎂、純化水和二氧化硅至總重為30kg,整粒，再用壓片機壓制成片狀，包薄膜衣，即得片劑成品。每片片劑中含有效藥量1.04g。實施例3膠嚢劑的制備(1)藥材的整理將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯茶、鱉甲(醋炙)、湘曲(購自湖南九芝堂股份有P艮公司)、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)、甘草分別去除雜質(zhì)、凈選或粗粉碎；(2)稱取柴胡(醋炙)4kg、白芍(醋炙)4kg、當歸(酒炙)4kg、茜草4kg、白術(shù)(麩炒)4kg、茯苓4kg、鱉甲(醋炙)4kg、湘曲4kg、黨參6kg、白茅根6kg、枳實(麩炒)2.4kg、青皮(麩炒)2kg、砂仁1.2kg、地龍(炒)L2kg和甘草1.2kg;(3)將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯苓、湘曲、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)和甘草置多功能提取鍋中，加水連續(xù)提取兩次，同時提取揮發(fā)油，第一次提取4小時，加水量為IO倍藥材重量,收集揮發(fā)油，煎液用40目篩濾過，藥渣繼續(xù)加水提取1小時，加水量為IO倍藥材重量,煎液濾過,合并兩次濾液,備用；U)將鳘曱(醋炙)，置多功能提取鍋中,加壓煎煮三次，每次加水10倍重量，每次煎煮1小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(5)將步驟(3)和(4)所得濾液合并,真空濃縮至相對密度為1.11~1.15(55°C)，離心，上清液以進風溫度為185°C±5°C,出風溫度為95°C±5°C，噴頭電機頻率為40H灶5Hz的條件下噴霧干燥，得浸膏粉。(6)步驟(5)所得浸膏粉與適量淀粉混勻，混合后物料制粒，制得的顆粒再加入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻，填充膠囊，即得膠囊劑成品。每粒膠囊劑內(nèi)容物中含有效藥量1.73g。實施例4丸劑的制備(1)藥材的整理將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(^夫炒)、茯苓、鱉甲(醋炙)、湘曲(購自湖南九芝堂股份有限公司)、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)、甘草分別去除雜質(zhì)、凈選或粗粉碎；(2)稱取柴胡(醋炙)16kg、白芍(醋炙)16kg、當歸(酒炙)16kg、茜草l化g、白術(shù)(麩炒)16kg、茯茶16kg、鱉曱(醋炙)16kg、湘曲16kg、黨參24kg、白茅根24kg、枳實(麩炒)9.6kg、青皮(麩炒)8kg、砂仁4.8kg、地龍(炒)4.8kg和甘草4.8kg;(3)將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯茶、湘曲、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)和甘草置多功能提取鍋中，加水連續(xù)提取兩次，同時提取揮發(fā)油，第一次提取4小時，加水量為IO倍藥材重量,收集揮發(fā)油，煎液用40目篩濾過，藥渣繼續(xù)加水提取1小時，加水量為IO倍藥材重量,煎液濾過,合并兩次濾液,備用；(4)將鱉甲(醋炙)置多功能提取鍋中,加壓煎煮三次，每次加水10倍重量，每次煎煮1小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(5)將步驟(3)和(4)所得濾液合并，真空濃縮至相對密度為1.11~1.15(55。C),離心，上清液以進風溫度為185°C±5°C，出風溫度為95°C±5°C，噴頭電機頻率為40Hz±5Hz的條件下噴霧干燥，得浸膏粉；(6)步驟(5)所得浸膏粉與步驟(3)所得的揮發(fā)油及適量水或者蜂蜜混勻，混合后物料用制丸;f幾以塑制法制成濕丸，或者用制丸缸以泛制法制成濕丸，濕丸烘干，包衣，即得丸劑成品。每克包衣丸中含有效藥量3.5g。實施例5貼膏劑的制備(l)藥材的整理將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炎)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯茶、鱉甲(醋炙)、湘曲(購自湖南九芝堂股份有限公司)、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)、甘草分別去除雜質(zhì)、凈選或粗粉碎；(2)稱取柴胡(醋炙)80kg、白芍(醋炙)80kg、當歸(酒炙)80kg、茜草80kg、白術(shù)(麩炒)80kg、茯茶80kg、鱉曱(醋炙)80kg、湘曲80kg、黨參90kg、白茅根90kg、枳實(麩炒)34kg、青皮(麩炒)34kg、砂仁18kg、地龍(炒)18kg和甘草18kg;(3)將柴胡(醋炙)、當歸(酒炙)、枳實(麩炒)、白術(shù)(麩炒)、青皮(麩炒)和砂仁置多功能提取鍋中加水10倍重量，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油3小時，收集揮發(fā)油，濾取藥液，藥液和藥渣備用；(4)將白芍(醋炙)、茜草、茯苓、湘曲、黨參、白茅根、地龍(炒)和甘草與步驟(3)所得的藥渣合并，加水提取2次，每次加水10倍重量，每次提取2小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(5)將鱉曱(醋炙)置多功能提取鍋中,煎煮三次，每次加水10倍重量，每次煎煮2小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(6)將步驟(3)、(4)和(5)所得濾液合并，真空濃縮后以進風溫度為185°C±5°C，出風溫度為95°C±5°C，噴頭電機頻率為40Hzt5Hz的條件下噴霧干燥，得浸膏粉；(7)步驟(6)所得浸膏粉與步驟(3)所得的揮發(fā)油以及巴布膏劑基質(zhì)混勻，至總重為1200kg的膏團，再用涂布機將膏團制成片狀，即得巴布膏劑成品；每片膏劑中含有效藥量5.28。實施例6散劑的制備(1)藥材的整理將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯苓、鱉甲(醋炙)、湘曲(購自湖南九芝堂股份有限公司)、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)、甘草分別去除雜質(zhì)、凈選或粗粉碎；(2)稱取柴胡(醋炙)120kg、白芍(醋炙)120kg、當歸(酒炙)120kg、茜草120kg、白術(shù)(麩炒)120kg、茯苓120kg、鱉甲(醋炙)120kg、湘曲120kg、黨參180kg、白茅根180kg、枳實(麩炒)68kg、青皮(麩炒)60kg、砂仁34kg、地龍(炒)34kg和甘草34kg;(3)將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、茜草、白術(shù)(麩炒)、茯茶、湘曲、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)和甘草置多功能提取鍋中加水連續(xù)提取兩次，第一次提取4小時,加水量為IO倍藥材重量，收集揮發(fā)油，備用；煎液用40目篩濾過，藥渣繼續(xù)加水提取1小時，加水量為IO倍藥材重量,煎液濾過,合并兩次濾液，備用；(4)將鱉曱(醋炙)置多功能提取鍋中，加壓煎煮三次，每次加水10倍重量，每次煎煮1小時，提取藥液用40目篩濾過，合并濾液，備用；(5)將步驟(3)、(4)所得濾液合并，真空濃縮至相對密度為1.11~1.15(55°C),離心，上清液以進風溫度為185°C±5°C，出風溫度為95°C±5°C,噴頭電機頻率為40Hz±5Hz的條件下噴霧干燥，得浸膏粉；(6)步驟(5)所得浸膏粉，粉碎成細粉，與適量淀粉及步驟(3)所得的揮發(fā)油混勻，分裝，即得散劑成品。每袋散劑中含有效藥量10.4g。試驗例1本發(fā)明中藥組合物的藥效學(xué)試驗一、試驗材料和檢驗方法1、受試樣品本發(fā)明實施例2所制備的片劑，制成50%(0.5g/ml)、25%(0.25g/m)、12.5%(0.125g/ml)水煮濃縮液，水箱保存?zhèn)溆谩?、其它藥物齊墩果酸片(長沙市中藥一廠出品)，臨用時配成1%(0.01g/m)混懸液，冰箱保存?zhèn)溆谩?、試劑四氯化碳為分析純，無水碳酸鈉、蔗糖、連二亞硫酸為化學(xué)純。苯巴比妥、葡萄糖、淀粉、氯化鈉為醫(yī)藥用，綿羊紅細胞、雞紅細胞、豚鼠血清來自綿羊、雞;s^鼠。4、實驗動物LACA小白鼠、大白鼠，Wister大白鼠購自湖南醫(yī)科大學(xué)動物科。5、檢驗方法F檢驗。二、試驗方法與結(jié)果1、降低四氯化碳損害大鼠肝臟引起的ALT上升(1)改良穆氏法大白鼠體重139.5士20.9g。雌雄不拘，隨機分組，第一組空白對照，不做任何處理，第2~5組于實驗第1、4天分別ih四氯化碳lml/kg,造成動物肝損害模型。第1天起2-5組分別ig蒸餾水20ml/kg，ih齊墩果酸0.5g/kg;ig受試樣品5g/kg及受試樣品2.5g/kg,連續(xù)6天，第7天斷頭^Ufe，按改良穆氏法，用721分光度計測ALT。結(jié)果見表1。表1受試樣品對肝損害大白鼠ALT的影響(改良穆氏法)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注△(1)與(2)之差異；△△(2)與(3)、(4)、(5)之差異；△△△(3)與(4)、(5)之差異(2)賴氏法Wister大鼠體重148.0士31.0g,雌雄不拘，隨機分組，第1組不做任何處理，空白對照。第25組于實驗第1、4、7天分別ih四氯化碳5ml/kg。第3~5組分別在第1天ig受試樣品10g/kg、5g/kg、2.5g/kg，連續(xù)9天，第10天斷頭:^jk。按賴氏法用UV-256FW分光度計測定ALT。結(jié)果見表2。表2受試樣品對肝損害Wister大鼠ALT的影響(賴氏法)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注△(1)與(2)之差異，△△(2)與(3)、(4)、(5)之差異2、提高四氯化碳肝損害小鼠肝細胞色素P-450的水平LACA小白鼠體重20-24g。雌雄兼用，隨機分組。第1組ig蒸餾水20ml/kg,第2組ip苯巴比妥鈉0.075g/kg,—天一次，連續(xù)7天；第3、4組分別在實驗第1、4天ih四氯化碳2.5ml/kg,造成肝損害模型，同時從第2天起分別ig蒸餾水20ml/kg,受試樣品2.5g/kg，連續(xù)7天，一天1次，停藥后禁食18小時，處死動物。急取肝臟。粘去血液，制備樣品，用721分光光度計測肝細胞色素P-450的含量，結(jié)果見表3。表3受試樣品對LACA小鼠肝細胞色素P-450的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注△(1)與(2)之差異，△△(1)與(3)之差異，△△△(3)與(4)之差異。3、降低正常動物某些免疫功能Wister大白鼠體重198±24g。雌雄兼用，隨機分組。第l組空白對照，不做任何處理，第2組ig受試樣品5g/kg,連續(xù)9天，每天1次；第3、4、5組在實驗開始第1、4、7天，ih四氯化碳5ml/kg,第4、5組從第1天起分別ig蒸餾水20ml/kg,受試樣品5g/kg,每天1次。連續(xù)9天。每鼠分別在第7、10天ip綿羊紅細胞1.2ml/只(20億個紅細胞/ml)。第9、10天ipl。/o可溶性淀粉液5ml/只，在第10天ip淀粉液后1小時ipl。/。雞紅細胞液3ml，經(jīng)5小時抽取腹腔滲出液，測巨噬細胞吞噬百分率，第10天動物心臟取血分別進行綿羊紅細胞半數(shù)溶血值(HC50)及T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率的測定，同時摘出脾及胸腺，在1/萬分析天平上稱其濕重，結(jié)果見表4、5。.表4受試樣品對正常Wister大鼠免疫功能的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注括弧內(nèi)為動物只數(shù)表5受試樣品對四氯化石友損害Wister大白鼠免疫功能的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注括弧內(nèi)為動物數(shù)，A為(1)與(2)之差異，*為(*2)與(3)之差異，女為(2)與(4)之差異。試驗結(jié)論(1)受試樣品能明顯降低四氯化碳損害動物引起的ALT升高，不論是改良穆氏法還是賴氏法，其結(jié)果都是P〈0.05;(2)受試樣品能升高被四氯化碳損害后產(chǎn)生的肝細胞色素P-450的含量下降，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),對肝臟呈一定的保護作用；(3)受試樣品對正常動物的免疫功能有一定的抑制作用，如對綿羊紅細胞半數(shù)溶血值和T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率抑制明顯，P值都小于O.Ol,但對四氯化碳引起的急性免疫功能下降都無明顯影響(P>0.05)。以上試驗結(jié)果表明本發(fā)明中藥組合物具有降低ALT,護肝和影響免疫功能，為臨床上降低肝炎患者轉(zhuǎn)氨酶，改善患者癥狀提供依據(jù)。試驗例2本發(fā)明中藥組合物對大鼠免疫功能的調(diào)節(jié)作用試驗一、試驗材料1、實驗動物SD大鼠由湖南省醫(yī)工所和湖南省勞衛(wèi)所提供。2、受試樣品本發(fā)明實施例2所制備的片劑，配成不同濃度水煮濃縮液；3、其它藥物地塞米松磷酸鈉，上海信誼藥廠批號890601;卡介苗，長沙市制藥二廠批號900301。二、試驗方法與結(jié)果1、對正常大鼠免疫功能的影響SD大鼠，體重148.5土26.2g。雌雄兼用，隨機分成4組，第一組ig蒸餾水20ml/kg/日，第2~4組分別ig受試樣品2.5g/kg/日、5g/kg/日、10g/kg/日，連續(xù)9天，每鼠各自第7、10日iv綿羊紅細胞1.2ml/只(約20億個紅細胞/ml)。第9、10日各ipl%可溶性淀粉5ml/只，第10日ip可溶性淀粉后1小時，ipl。/。雞紅細胞3ml/只，經(jīng)5小時后抽取腹腔滲出液測巨噬細胞吞噬百分率。第10日心臟^Ufe,分離血清，分別測綿羊紅細胞半數(shù)溶血、T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，同時分別摘取胸腺及脾臟用1/萬天平稱其濕重，經(jīng)F檢查，結(jié)果見表6-7。表6受試樣品對正常大鼠免疫器官濕重的影響(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*與蒸餾水組比較表7受試樣品對正常大鼠免疫功能的影響(^±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>受試樣品957.0±28.0<0.01*50.6±3.6>0.05*42.9±4.0<0.01*10g/kg*與蒸餾水組比較2、對免疫功能下降大鼠免疫功能的影響SD大鼠，體重132士27.59g,雌雄兼用，隨機分成5組，第1組對照ig蒸餾水20ml/kg,第25組于開始實驗第1、5、9日im地塞米松磷酸鈉5mg/kg,分別ig蒸餾水20ml/kg,受試樣品2.5g/kg、5g/kg、10g/kg。連續(xù)12日，每鼠各自第9、12日iv綿羊紅細胞1.2ml/只(濃度見前)，第11、12日各ipl。/。可溶性淀粉5ml/只，第12日ip淀粉后1小時ipl。/。雞紅細胞3ml/只，經(jīng)5小時后抽取腹腔滲出液測巨噬百分率，第12日心臟取血，分離血清，分別測綿羊紅細胞半數(shù)溶血值，T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，同時分別摘了胸腺和脾臟，用l/萬天平稱其濕重，經(jīng)F檢驗，結(jié)果見表8-9。表8受試樣品對免疫功能下降大鼠免疫器官濕重的影響(X±SD)組別動物數(shù)(只)胸腺濕重(mg/100g)P脾濕重(g/100g)P蒸餾水組10205.5±86.00.61±0.16地塞米)fe"+蒸餾水組1011.0±5.5<0.001*0.28±0.08<0.001*地塞米;fe"+受試樣品2.5g/kg1017.9±7.1<0.05*0.55±0.17<0.001*地塞米*>+受試樣品5g/kg1020.5±4.4<0.001*0.33±0.14<0.05**地塞米fe+受試樣品10g/kg1017.1±6.0<0.05*0.35±0.18<0.05***與蒸餾水組比**與地塞米松模型組比表9受試樣品對免疫功能下降大鼠免疫功能的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*與蒸餾水組比"與地塞米松模型組比3、對免疫功能上升大鼠的免疫功能影響SD大鼠，體重143.2+33.0g,雌雄兼用，隨機分成5組，第1組對照，ig蒸餾水20ml/kg/日，第25組分別在第1、4、8、12日im卡介苗0.5mg/只，從實驗第1曰起第二組ig蒸餾水20ml/kg/日，第3-5組ig受試樣品2.5g/kg/日、5g/kg/日、10g/kg/曰，連續(xù)13曰。每鼠各自第10、14曰iv綿羊紅細胞1.2ml/只，(濃度見前)，第13、14日ipl。/o可溶性淀粉5ml/只，第14日ip淀粉后1小時，ipl。/。雞紅細胞3ml/只，經(jīng)5小時后取腹腔滲出液測巨噬細胞吞噬百分率；第14日動物心臟取血，分離血清，分別測綿羊紅細胞半數(shù)溶血值、T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，同時摘取胸腺和脾臟，用l/萬分析天平稱其濕重，經(jīng)F纟t驗，結(jié)果見表10-11。表10受試樣品對免疫功能上升大鼠免疫器官濕重的影響(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*與蒸餾水組比**與卡介苗模型組比試驗結(jié)論受試樣品對正常大鼠、在5.0g/kg時能降低胸腺濕重、綿羊紅細胞半數(shù)溶血值、T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率和巨噬細胞吞噬百分率，呈免疫抑制作用；對免疫功能下降大鼠能提高胸腺、脾臟濕重、綿羊紅細胞半數(shù)溶血值、T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率和巨噬細胞吞噬百分率，有免疫促進作用；對免疫功能上升大鼠能降低胸腺濕重和巨噬細胞吞噬百分率，但對綿羊紅細胞半數(shù)溶血值和T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率無統(tǒng)計學(xué)意義，呈某些抑制作用。受試樣品對實驗動物免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用，特別是呈現(xiàn)免疫抑制作用，初步提示對臨床觀察中慢性肝炎患者免疫功能上升的恢復(fù)提供實驗依據(jù)。試驗例3本發(fā)明中藥組合物(水煎液)對乙型肝炎病人外周血淋巴細胞SCE頻率的影響試驗一、材料與方法1、研究對象IO例乙型慢活肝患者，男8，女2,平均年齡28.1歲(20-40歲)，均符合84年南寧會議慢活肝診斷標準。均為住院病人。所有病人HBsAg、HBbeAg、抗HBcIgM陽性(RIA)。均不吸煙、未用激素，一年內(nèi)未接觸X線，無毒物接觸、遺傳及肺瘤病史。正常人對照組10例HBVM均陰性的健康人，選自本院職工及學(xué)生、年齡、性別及其他條件與病人組近似。無上述毒物、X線接觸史、不吸煙。2、主要試劑RPMI-1640美國產(chǎn)品5-溴脫氧尿苷(BrdU)，上海生物制劑廠產(chǎn)品。3、本發(fā)明中藥組合物水煎液制備將實施例2所制備的片劑去糖衣—研細末，稱取5g，加雙蒸水250ml煎成100ml,去沉渣；沉渣再用100ml雙蒸水煎成50ml，上兩液合并，4。C靜置過夜，取上清液，1000rpm/min離心5min，取上清液，G-4抽濾，抽濾液于60。C水浴上濃縮成10°/。水煎液，10。/。NaHC03調(diào)PH值至7.2,分裝、4'C保存?zhèn)溆谩?、試驗方法細胞培養(yǎng)，染色體制備和SCE分化染色及SCE計數(shù)參照文獻[趙壽元實驗生物學(xué)報198114(2):123;黃術(shù)紆，陳若星主編環(huán)境化學(xué)物致突變、致畸、致癌試驗方法。浙江科學(xué)技術(shù)出版社，1986第一版]。分化染色時水浴溫度為60°C,紫外線光照射時間為40min。分組每個病人血樣本分為三組①病人自發(fā)SCE組；加BrdU時不加疏肝理脾片水煎液，以觀察慢性乙肝患者自發(fā)的SCE頻率。②加藥處理組A組在加BrdU時加上述疏肝理脾片水煎液5ul(相當于生藥0.5mg);B組加本發(fā)明藥物片劑水煎液20ul(相當于生藥2mg)，用于觀察本發(fā)明藥物對慢性乙肝患者SCE頻率的影響；另設(shè)正常人SCE頻率對照組。5、統(tǒng)計學(xué)處理t檢驗。二、試驗結(jié)果本發(fā)明藥物片劑水煎液對慢乙肝患者外周血淋巴細胞SCE頻率的影響見表12:表12本發(fā)明藥物片劑水煎液對慢乙肝病人外周血液淋巴細胞SCE的影響(文士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>從表12可見，正常人組與病人自發(fā)組SCE比較，病人自發(fā)組明顯高于正常人組(P<0.01);病人用藥組與自發(fā)組比較，5ul組與20ul組SCE分別降低了4.297和4.712,差異有非常顯著性意義(P<0.01);用藥組與正常人組比較，SCE頻率接近，差異無顯著性意義(P<0.05)。本試驗結(jié)果表明，慢活肝病人自發(fā)組SCE升高，與正常人比較，差異有顯著性意義(P〈0.01)，這一結(jié)果與國內(nèi)外報道類似。本發(fā)明藥物片劑水煎液處理組SCE明顯低于病人自發(fā)組(P<0.01),與正常人相似(P>0.05),說明本發(fā)明藥物片劑水煎液體外有增強體細胞對HBV所致DNA損傷的修復(fù)能力，維持體細胞染色體穩(wěn)定性的作用。這一結(jié)果與王培林報道的Hu-a-IFN降低乙肝病人SCE頻率的結(jié)果一致(王培林等，遺傳與疾病，19907(1):15)。肝郁脾虛血癡是病毒性肝炎慢性化的重要病理環(huán)節(jié)，運用疏肝健脾活血法組方的本發(fā)明藥物對恢復(fù)慢活肝肝功能，尤其是提高白蛋白有較好的療效。試驗例4本發(fā)明中藥組合物對小白鼠氫化考的松模型肝臟蛋白質(zhì)合成功能的影響試驗一、材料與方法1、實驗動物雄性小白鼠，每只體重25克左右。2、受試樣品本發(fā)明實施例2所制備的片劑；3、其它藥物氬化考的松注射液，每支2ml含10mg,生理鹽水。4、試-驗方法試驗分組正常對照組；氫化考的松組；氫化考的松+受試樣品組；每組小鼠各10只。方法正常對照組每只每日肌注生理鹽水O.lml,每日開水灌胃20ml/kg,共七天。氫化考的松組每只每日肌注氫考O.lml，(含氫考0.5mg),每日開水灌胃20ml/kg,共七天。氫化考的松+受試樣品組每只每日注氫考0.1ml(0.5mg),共7天。從注氫考前2天開始，每日疏肝理脾片25%浸膏液灌胃，20ml/kg體重，共9天。于實-驗的第十天斷頭處死小白鼠，立即剖取肝臟，分別入Bouin氏液中固定，石蠟包埋，切片，H、E染色，觀察指標將切片置油鏡下觀察(放大1000倍)1、肝細胞的核仁數(shù)目從肝小葉中央靜脈旁開始向肝小葉周邊觀察，每張切片計數(shù)100個肝細胞核的核仁數(shù)，求取平均值。2核仁直徑用顯微鏡測微器在每張切片上各測定100個核仁的直徑，觀察細胞核的順序同上，取平均值。二、試驗結(jié)果試驗結(jié)果見表13。表13本發(fā)明藥物對肝細胞核仁數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>核仁數(shù)為平均每個肝細胞的核仁數(shù)，經(jīng)方差分析和組間兩兩比較，氳化考的松+受試樣品組與正常對照組和氬化的+>組間的差別有非常顯著的意義(P<0.01)。表14本發(fā)明藥物對肝細胞核仁直徑的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*氫化考的松組與正常對照組比較，其差別有非常顯著的意義(P<0.01)。**經(jīng)方差分析和組間兩兩比較，氫考+受試樣品組與氫考組比較，其差別有非常顯著的意義(P<0.01)。試驗結(jié)論本發(fā)明藥物可使肝細胞核仁數(shù)目增多，還有防止氬化考的松致肝細胞核仁變小的作用，提示本發(fā)明藥物可能有增強肝細胞蛋白質(zhì)代謝的作用。試驗例5本發(fā)明中藥組合物的急性毒性試驗一、受試藥物與實驗動物1、受試藥物本發(fā)明實施例2所制備的片劑，去糖衣、干燥、研末、稱重、水煮制成濃縮液，水箱保存?zhèn)溆谩?、實驗動物LACA小白鼠、昆明種小白鼠。由湖南藥科大學(xué)動物科提供。二、試驗方法與結(jié)果急性毒性LACA小鼠雄性，體重22.7土2.1g，20只，ig受試藥物12.5g/kg，1日2次。觀察7天，一切活動正常，無一只死亡。小鼠80只，雌雄兼用。體重19.2士3.2g。先后分4批，每批20只。1次ig受試藥物25g/kg觀察3天，4批動物僅死2只，其余動物一切活動皆正常。求不出ig的LD50。試驗結(jié)果受試藥物動物ig,用最高濃度和最大容量(12.5g/kg，2次/日)，100只僅死2只，求不出ig的LD50,已相當于臨床用量的400余倍。試驗例6本發(fā)明中藥組合物的長期毒性試驗一、受試藥物與實-驗動物1、受試藥物本發(fā)明實施例2所制備的片劑，去糖衣、干燥、研末、稱重、水煮制成濃縮液，配成各種不同濃度(50%、25%、12.5%),冰箱保存?zhèn)溆谩?、實驗動物SD大鼠由湖南省勞衛(wèi)所提供。二、方法與結(jié)果SD大鼠，體重192士30g，80只。雌雄兼用，隨機分成4組，每組20只。第1組ig蒸餾20ml/kg,第2~4組分別ig受試藥物20g/kg、5g/kg、2.5g/kg，每天1次，連續(xù)90天。于第91天每組處死5只(隨機處死)，稱體重、測血常規(guī)、肝腎功能，進行心、肝、腎組織切片檢查停藥后再處死5只，同樣稱體重，測血常規(guī)、肝、腎功能，進行心、肝、腎組織切片檢查。結(jié)果進行F檢驗與乂2檢驗，結(jié)果見表15-17。表15本發(fā)明中藥組合物對大鼠體重的影響(義士SDg)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表16本發(fā)明中藥組合物對給藥90天后大鼠血常規(guī)肝腎功能的影響(3C士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表17本發(fā)明中藥組合物對停藥后15天大鼠血常規(guī)肝腎功能的影響(3C士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>承①與②③之比P〉0.05;①與④之差P〈0.05動物連續(xù)給藥90天后及停藥15天后，每組動物各處死5只，除進行血常規(guī)、肝腎功能檢測外，摘取心、肝、腎進行肉眼及顯微鏡組織切片觀察。試驗結(jié)果，受試藥物對動物體重、毛色、飲食、RBC、WBC、RUN、SGPT等都無明顯影響，與對照組之間差異不明顯(P〉0.05)。對組織進行肉眼及顯微鏡組織切片觀察的結(jié)果肉目W見察未發(fā)現(xiàn)有異?，F(xiàn)象，病理切片觀察結(jié)果各組之間無明顯差異。試驗結(jié)果說明本發(fā)明中藥組合物連續(xù)給藥90天，停藥后觀察15天對動物幾無毒性。試驗例7本發(fā)明中藥組合物治療慢性乙型肝炎II期臨床試驗總結(jié)一、病例選擇共438例。診斷按照1984年南寧全國肝炎會議修訂的慢性肝炎診斷標準，中醫(yī)辯證分型分為肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝腎陰虛、氣滯血癡四型，治療組306例(CAHP180例，CPHP126例)，對照組132例(CAHP76例，CPHP56例)。兩組住院病例418例，門診病例20例，22例病入入院時做肝活檢，病理診斷12例為CAH(2例并有肝硬化)，IO例為CPH,所有肝穿病例病理與臨床診斷相符合，兩組在年齡、性別、病程、分型方面及治療前HBV感染和肝功能損害情況具有可比性(P>0.05)(見表18、19、20)。表18兩組一般資料對比表<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表19兩組中醫(yī)證型分布<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表20<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>二、觀察方法分二期進行，第一期運用雙盲法，設(shè)同期對照。入院時按臨床及病理診斷將病人分為CPH或CAH,然后再將CAH和CPH病人隨機分配至治療組(用受試藥物進行治療)和對照組(用齊墩果酸片進行治療)。[此期共295例，其中本發(fā)明藥物組163例[CAHP104例，CPHP59例]。齊墩果酸片組132例[CAH76例，CPH56例]。第二期在對照組藥物用完之后，進行治療組自身前后比較，單獨觀察受試藥物療效[此期共觀察病例143例]。受試藥物本發(fā)明實施例2所制備的片劑；對照藥物齊墩果酸片，外觀、大小、形狀、色澤與受試藥物相同。服法受試藥物10片/次(每片相當于生藥lg),tid;齊墩果酸片10片/次(每片含劑墩果酸6mg),Tid。一月為一療程，共觀察三療程。所有病人追訪半年至一年，部分追訪二年，觀察期間不服用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、護肝作用的藥物。三、觀察指標1、癥狀、體征。2、肝功能II,ALT,TTT,A/G，Alb。3、HBVM:HBsAg,HBsAb;HBeAg，HBeAb;HBcAb,HBcAblgM(均用RIA或ELISA);HBV-DNA(生物素法)。于入院，每療程結(jié)束，出院時及出院后3、6、12月時各檢查一次。4、血常規(guī)、尿常規(guī)、血小板、ECG、BUN等入院時或視情況檢測。四、療效i平價1、綜合(總)療效評價。2、癥狀、體征改善情況。3、肝功能改善情況。4、抗病毒作用。5、不良反應(yīng)。五、統(tǒng)計學(xué)方法TTT、A、A/G、ALT用配對或成組T檢測?？偗熜гu判、HBVM陰轉(zhuǎn)率、癥狀體征改善用乂2檢驗或Ridit分析。六、綜合療效評判標準按衛(wèi)生部《中藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》。慢性遷延性肝炎(CPH):1、臨床治愈標準①主要癥候群消失；②肝脾腫大消失或回縮、肝區(qū)無明顯壓痛及叩痛；③肝功能檢查正常；④不要求乙型肝炎病毒復(fù)制指標(HBVDNA、DNAP、HBeAg、HbcAb-IgM)轉(zhuǎn)陰。2、基本治愈標準臨床治愈各項指標隨訪半年無異常改變者，乙型肝炎病人的血清乙型肝炎病毒復(fù)制標志物轉(zhuǎn)陰，不要求HBsAg轉(zhuǎn)陰。3、無效標準未達到上述要求者。'隄性活動性肝炎(CAH):1、好轉(zhuǎn)標準①主要癥候消失，或基本消失；②肝脾腫大穩(wěn)定不變，且無明顯叩壓痛；③肝功能檢查正?；蛟迪陆?0。/。以上，并持續(xù)三個月者。2、基本治愈標準①自覺癥候消失；②肝脾腫大穩(wěn)定不變或縮小，無叩壓痛；③肝功能檢查正常；④以上各項指標穩(wěn)定一年以上者。3、無效標準未達上述標準者。七、慢性肝炎中醫(yī)分型標準1、肝郁氣滯型脅痛明顯，伴納差、腹脹、乏力、尿黃、便結(jié)或見黃疰、苔白或黃月鼠。脈弦滑或弦緩。2、肝郁脾虛型疲乏、頭暈、腹脹、納差、便溏，或脅痛，惡心、厭油、舌淡、苔薄白或白膩，脈弦緩或弦滑。3、肝腎陰虛型肝區(qū)隱痛，腰酸腿軟，手足心熱，夜眠不寧，口干苦，舌尖邊紅，苔薄黃或無苔，脈弦細/弦數(shù)。4、氣滯血瘀型面色黧黑，脅刺痛或脹痛，脅下有痞塊，或見肝掌、蜘蛛痣，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，莒黃薄，脈弦或澀。六、觀察結(jié)果(一)有效率的比較1、總有效率的比較，見表21。表21總有效率的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>^PH為臨床治愈經(jīng)Ridit分析，兩組療效差異有顯著性意義(P<0.05)，受試藥物療效優(yōu)于齊墩果酸片。2、CAH、CPH有效率的比較(表22)表22CAH、CPH兩組有效率的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>CAH，CPH疏肝理脾片治療總有效率分別為78.3%和80.2%,與齊墩果酸片比較，PO.Ol，差異有顯著性意義(X"直分別為7.836和7.652)。3、兩組不同證型有效率的比較表23兩組不同證型有效率比較<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>A為組內(nèi)同一藥物不同證型基本治愈的比較,為同一證型治療組與對照組有效率的比較眾CPH為臨床治愈。受試藥物對肝郁脾虛、肝郁氣滯、肝腎陰虛、氣滯血癡四型基本治愈率和有效率分別為58.2%、37.7%、21.3%、11.1%和88.2%、81.1%、70.2%、44.4%。組內(nèi)各型基本治愈率經(jīng)乂2檢驗，P<0.01(X2=40.56)，以肝郁脾虛型療效最好，肝郁氣滯型次之。齊墩果酸片各型基本治愈率比較，P>0.05(X2=7.37)。各型療效差異無顯著性意義。相同證型比較，肝郁脾虛型受試藥物有效率為88.2%,齊墩果酸片為68.4%，兩者比較，P<0.05(X2=4.61)，說明對肝郁脾虛型慢性乙肝受試藥物療效優(yōu)于齊墩果酸片。其他三型，受試藥物有效率均高于齊墩果酸片，但PX).05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(二)癥狀、體征改善情況1、選擇慢性肝炎五種主癥乏力、納差、脅痛、腹脹、便溏進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果見表24。表24兩組治療前后癥狀改善情況<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>由上表可見，受試藥物改善慢性肝炎的主要癥狀，尤其是消化道癥狀，明顯優(yōu)于齊墩果酸片。2兩組治療前后對腫大肝脾的影響(表25、26)表25CAHP兩組肝脾回縮情況<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>△P<0.05*為肝大肝例數(shù)①AP為治療后兩組回縮值(d±sd)比較②肝脾大小由B超測定③肝脾縮小0.5cm以上為回縮。從上表可見，受試藥物在回縮肺大肝脾方面的作用，明顯優(yōu)于齊墩果酸片。(三)兩組治療前后肝功能的變化由表27、28可見。結(jié)療結(jié)束前，無論對照組還是治療組ALT、TTT均有明顯下降，但TTT復(fù)常率受試藥物組明顯高于齊墩果酸片組(PO.05)。無論CAH、CPH,受試藥物在提高白蛋白、恢復(fù)A/G方面，均明顯優(yōu)于齊墩果酸片。表27CAH兩組治療前后ATL、TTT、A/G、Alb的變化(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>※兩組治療前后差值(扭sd)比較，P<0.05表28CPHP兩組治療前后ATL、TTT、A/G、Alb的變化(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>從表29可知，受試藥物組HBsAg、HBeAg、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為14.1%,48.4%，58.7%,但與齊墩果酸片比較，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(五)受試藥物對306例慢乙肝不同證型各指標的影響(表30)由表30知，受試藥物對肝郁脾虛型ALT、TTT、A/G復(fù)常率及肝腫大回縮率療效最好，優(yōu)于其他型。表30受試藥物不同證型各指標影響<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>(六)副作用觀察治療組306例，除有4例服藥后感腹脹、一例感惡心(停藥后均消失)，無任何副作用發(fā)生，治療期間血、尿常規(guī)，血小板，BUN，ECG均未見異常表現(xiàn)。(七)隨訪情況對受試藥物組治療后近期臨床治愈或基本治愈的80例，進行1.5-2年隨訪，結(jié)果見表31。表31受試藥物組80例臨床治愈病例隨訪情況<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>臨床觀察結(jié)論1、受試藥物對CAH總有效率為78.3%，基本治愈率38.9%;對CPH總有效率為80.2%,基本治愈率為50.0%。從不同證型的療效分析，肝郁脾虛型療效顯著，總有效率為88.2%,基本治愈率為58.2%;其次為肝郁氣滯型，總有效率達81.2%,基本治愈率為39.9。肝郁脾虛型與肝郁滯型總有效率和基本治愈率與肝腎陰虛型和氣滯血瘀型比較有顯著性差異。因此本發(fā)明藥物主要適用于肝郁脾虛型與肝郁氣滯型肝炎。2、受試藥物可明顯文善肝功能。ALT復(fù)常率CAH為62.4%;CPH為64.9%。TTT復(fù)常率CAH為60.0%;CPH為66.7%。A/G復(fù)常CAH為53.9%;CPH為63.0%。Alb治療前后提高幅度CAH為2.40±4.55;CPH為2.19±3.13。本發(fā)明藥物與齊墩果酸片比較，除降低ALT無顯著性差異外，其它均優(yōu)于齊墩果酸片。3、受試藥物可明顯改善癥狀、回縮腫大的肝脾。在改善乏力、納差、脅痛、腹脹、^便溏等癥狀有明顯療效，均優(yōu)于齊墩果酸片。本發(fā)明藥物回縮CAH肝腫大率為61.9%，脾腫大率為50.9%，回縮CPH肝腫率為69.8%,療效明顯優(yōu)于齊墩果酸片。4、受試藥物對HBsAg、HBeAg、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為14.1%、48.4%、58.7%,與齊墩果酸片比較無顯著性差異。5、遠期療歲丈對受試藥物治療后臨床治愈或基本治愈的80例進行1.5-2年隨訪，其穩(wěn)定與基本穩(wěn)定率為87.5%，說明受試藥物遠期療效較好。6、無毒副反應(yīng)治療組306例除4例服藥后感腹脹，l例惡心外，無任何毒副作用。權(quán)利要求1、一種治療慢性肝炎的中藥組合物，其特征在于，包括以下重量份的各原料藥制成柴胡(醋炙)40～160份，白芍(醋炙)40～160份，當歸(酒炙)40～160份，茜草40～160份，白術(shù)(麩炒)40～160份，茯苓40～160份，鱉甲(醋炙)40～160份，湘曲40～160份，黨參60～240份，白茅根60～240份，枳實(麩炒)24～96份，青皮(麩炒)20～80份，砂仁12～48份，地龍(炒)12～48份和甘草12～48份。2、按照權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，各原料藥的重量份為柴胡(醋炙)80-120份，白芍(醋炙)80120份，當歸(酒炙)80-120份，葛草80-120份，白術(shù)(麩炒)80~120份，茯茶80~120份，鳘甲(醋炙)80~120份，湘曲80~120份，黨參90~180份，白茅根90-180份，枳實(麩炒)34~68份，青皮(麩炒)34~60份，砂仁1834份，地龍(炒)18~34份,甘草18-34份。3、按照權(quán)利要求2所述的中藥組合物，其特征在于，各原料藥的重量份為柴胡(醋炙)80份，白芍(醋炙)80份，當歸(酒炙)80份，茜草80份，白術(shù)(麩炒)80份，茯薈80份，鳘曱(醋炙)80份，湘曲80份，黨參120份，白茅根120份，枳實(麩炒)48份，青皮(麩炒)40份，砂仁24份，地龍(炒)24份，甘草24份。4、按照權(quán)利要求l-3任何一項所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物為任何一種臨床上可接受的制劑。5、按照權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述的制劑為口服制劑或外用制劑。6、按照權(quán)利要求5所述的中藥組合物，其特征在于所述的口服制劑包括片劑、顆粒劑、膠嚢劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿劑或滴丸劑；所述的外用制劑包括貼膏劑或噴霧劑。7、一種制備權(quán)利要求l-3任何一項所述中藥組合物的方法，該方法包括以下步驟(1)、按所述重量配比稱取各原料藥；(2)、將柴胡(醋炙)、當歸(酒炙)、白術(shù)(麩炒)、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)和砂仁提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，備用；藥液過濾，得濾液和藥渣，備用；(3)、步驟(2)所得的藥渣與茜草、白茅根、黨參、茯茶、湘曲、白芍(醋炙)、地龍(炒)和甘草合并，加水煎煮，煎煮液過濾，濾液備用；(4)、鱉曱(醋炙)加水煎煮，煎煮液過濾，所得濾液與步驟(2)和步驟(3)所得濾液合并，濃縮，干燥成浸膏粉；(5)、步驟(4)所得的浸膏粉與步驟(2)所收集的揮發(fā)油混合，再加入輔料，混勻，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。8、按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(2)中采用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，其中加10倍藥材重量的水，提取揮發(fā)油3小時。9、按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述加水煎煮的次數(shù)為2次，每次加入10倍藥材重量的水，每次煎煮提取2小時。10、按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(4)中將鱉曱加水煎煮3次，其中，每次加10倍藥材重量的水，每次煎煮2小時。11、一種制備權(quán)利要求l-3任何一項所述中藥組合物的方法，該方法包括以下步驟(1)、按所述重量配比稱取各原料藥；(2)、將柴胡(醋炙)、白芍(醋炙)、當歸(酒炙)、萏草、白術(shù)(麩炒)、茯薈、湘曲、黨參、白茅根、枳實(麩炒)、青皮(麩炒)、砂仁、地龍(炒)和甘草加水煎煮，同時提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，備用；煎煮液濾過，濾液備用；(3)、將鱉曱(醋炙)加水煎煮，煎煮液濾過，濾液與步驟(2)所得的濾液合并，濃縮，干燥成浸膏粉；(4)、步驟(3)所得的浸膏粉與步驟(2)所收集的揮發(fā)油混合，加入輔料，混勻，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。12、按照權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述加水煎煮的次數(shù)為2次，其中，第1次加入10倍藥材重量的水，煎煮提取4小時，收集揮發(fā)油；第2次加入10倍藥材重量的水，煎煮提取l小時。13、按照權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于步驟(3)中將鱉曱加水煎煮3次，其中，每次加10倍藥材重量的水進行煎煮，每次煎煮2小時。14、權(quán)利要求l-3任何一項所述中藥組合物在制備治療慢性肝炎或早期肝硬化藥物中的用途。15、按照權(quán)利要求14所迷的用途，其特征在于所述的慢性肝炎包拾隄性活動性肝炎或慢性遷延性肝炎。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療慢性肝炎的中藥組合物及其制備方法。該中藥組合物由以下重量份的原料藥制成柴胡40～160份，白芍40～160份，當歸40～160份，茜草40～160份，白術(shù)40～160份，茯苓40～160份，鱉甲40～160份，湘曲40～160份，黨參60～240份，白茅根60～240份，枳實24～96份，青皮20～80份，砂仁12～48份，地龍12～48份和甘草12～48份。本發(fā)明中藥組合物具有抗肝損傷、保護肝臟、調(diào)節(jié)免疫功能、降低轉(zhuǎn)氨酶和改善肝功能等藥理功效，臨床療效觀察試驗證明，對慢性肝炎，尤其是慢性活動性肝炎、慢性遷延性肝炎以及早期肝硬化具有確切的療效，臨床應(yīng)用安全，無毒副作用。文檔編號A61P31/00GK101332284SQ200810126288公開日2008年12月31日申請日期2008年7月30日優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日發(fā)明者譚日強申請人:佛山德眾藥業(yè)有限公司