專利名稱：：一種氯諾昔康凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說涉及一種氯諾昔康凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氯諾昔康，化學(xué)名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰胺)-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-l，l-二氯化物，是噻嗪類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能夠用于治療由炎癥引起的急慢性疼痛，如術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、軟組織損傷等。肌肉注射后，氯諾昔康吸收迅速而完全，0.4小時后達(dá)血藥峰值濃度，無首過效應(yīng)。氯諾昔康在老年人連續(xù)給藥時、肝腎功能損害不嚴(yán)重時、或與抗酸藥合用時，其藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著性差異。適用于急性中度手術(shù)后疼痛以及與急性坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。在治療中、重度疼痛時可作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的服藥或替代品，而耐受性比阿片類藥好。我國于2001年6月批準(zhǔn)奈可明(中國)公司進(jìn)口注射用氯諾昔康(商品名為可塞風(fēng)，規(guī)格8mg/支)及氯諾昔康片(商品名為可塞風(fēng)，規(guī)格8mg/支和4mg/支)，未見國內(nèi)廠家生產(chǎn)氯諾昔康。和大多數(shù)非甾體抗炎藥一樣，氯諾昔康很難溶于水，在水中的溶解度約為僅為18.5ug/ml，將這類藥物質(zhì)制備成外用制劑或眼用制劑，尤其是靜脈用的液體制劑時，為避免產(chǎn)生用藥過程中的不良后果，需采用適宜的方法增加氯諾昔康在水中的溶解度。國外注射用氯諾昔康中的處方中含有氨丁三醇作為助溶劑，但由于氨丁三醇溶解氯諾昔康過程緩慢且所得藥液混濁，而且氨丁三醇遇氯化鈉發(fā)生沉淀，使得含氨丁三醇的氯諾昔康粉針劑不能溶解于氯化鈉注射液，在注射前必須采用專用溶劑(滅菌注射用水)先行溶解，再與氯化鈉注射液或其他大輸液混合均勻進(jìn)行靜脈注射，因此用藥方式步驟多，增加了臨床染菌的機(jī)會，限制了它的使用。氯諾昔康是一種非常難溶解的非甾類抗炎活性物質(zhì)(NSAIDs)，而且它在液體制劑中是不穩(wěn)定的，其中通過氧化反應(yīng)和水解裂解產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，可以通過冷凍干燥提高該液體制劑的穩(wěn)定性，但是由冷凍干燥物獲得的液體制劑具有非常明顯的混濁度。WO9809654A公開了一種解決上述問題的技術(shù)方案，即加入適量EDTA-二鈉鹽來提高氯諾昔康凍干品復(fù)溶后的澄明度。然而，眾所周知的是，EDTA二鈉鹽會與血漿中的鈣離子絡(luò)合，造成人體鈣離子流失，存在較大的副作用和潛在的危害。CN1208059C公開了一種含氯諾昔康和煙酰胺的藥物。該藥物可以是溶液劑形式，也可以是凍干粉針形式。加入煙酰胺不僅可以提高氯諾昔康或氯諾昔康的鹽在水中的溶解度，而且還可以提高溶液的穩(wěn)定性。200510029452.3的中國專利申請公開了一種氯諾昔康注射用組合物，包括注射液和凍干粉針。該組合物含有0.86-4.3重量份的氯諾昔康、藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸，其中氯諾昔康與堿性氨基酸的重量比為1:0.5-20，本發(fā)明還提供了相應(yīng)的制備方法。該組合物在溶液中溶解度好，穩(wěn)定性高。該組合物在臨床上還可以直接與氯化鈉注射液混合，提高了臨床使用的方便性與安全性。"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房，2005，16(9):671-673]以含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值為指標(biāo)，篩選指標(biāo)及制備工藝；考察3批樣品的穩(wěn)定性，結(jié)果表明最佳處方為氯諾昔康4.0g、丙二醇4.0g、甘露醇100g、氫氧化鈉lmol/L適量，以該處方制備的3批樣品在市售包裝條件下經(jīng)加速、室溫留樣試驗考察，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明人在研究氯諾昔康注射用組合物及其制備方法時，結(jié)合WO9809654A公開的處方及注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房，2005，16(9):671-673]的制備方法制備氯諾昔康凍干粉針劑，發(fā)現(xiàn)其凍干品復(fù)溶性不好，凍前溶液外觀混濁，凍干粉針劑的澄明度不好，其粉針劑的成型性也不太理想。本發(fā)明人對其處方和工藝進(jìn)行改進(jìn)，制備出了凍干品復(fù)溶性好、凍前溶液外觀澄清、凍干粉針劑的澄明度好、穩(wěn)定性好的注射用氯諾昔康，從而完成了本發(fā)明。有鑒于此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種氯諾昔康凍干粉針劑。本發(fā)明所提供的氯諾昔康凍干粉針劑成型性良好，凍干品復(fù)溶性好，凍前溶液外觀澄清，凍干粉針劑的澄明度好，穩(wěn)定性良好。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種氯諾昔康凍干粉針劑，包括氯諾昔康、甘露醇和氨基丁三醇，其特征在于，所述凍干粉針劑還包括EDTA，所述甘露醇的用量為3.58.5克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.0150.025克/克氯諾昔康。氯諾昔康是一種非常難溶解的非甾類抗炎活性物質(zhì)(NSAIDs)，而且它在液體制劑中是不穩(wěn)定的，其中通過氧化反應(yīng)和水解裂解產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，可以通過冷凍干燥提高該液體制劑的穩(wěn)定性，但是由冷凍干燥物獲得的液體制劑具有非常明顯的混濁度。W09809654A公開了一種加入少量EDTA的二鈉鹽避免由冷凍干燥的氯諾昔康制備的溶液混濁。本發(fā)明人在研究氯諾昔康凍干粉針劑的處方時發(fā)現(xiàn)，由于W09809654A公開的處方中EDTA的二鈉鹽的用量很小，為0.00625-0.01毫克/毫克氯諾昔康，所制備的氯諾昔康凍干粉針劑的凍干品復(fù)溶后的澄明度不好，并不能很好地解決氯諾昔康凍干品復(fù)溶后的澄明度問題。本發(fā)明人又對其處方進(jìn)行了篩選，意外的發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用EDTA代替EDTA-二鈉鹽時，其凍干品復(fù)溶后的澄明度良好。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，EDTA和EDTA-二鈉鹽具有非常相似的性質(zhì)，而為何采用EDTA能較EDTA-二鈉鹽獲得更好的澄明度，本發(fā)明人也在試圖尋找其中的原因，但至今未找到合理的解釋。然而眾所周知的是，EDTA和EDTA-二鈉鹽一樣，會與血槳中的鈣離子絡(luò)合，造成人體鈣離子流失，存在較大的副作用和潛在的危害，因此，EDTA的用量需嚴(yán)格控制，其用量過大時，會存在較大的副作用和潛在的危害；用量過小時，對氯諾昔康凍干品的復(fù)溶性起不到提高的作用。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EDTA的用量為0.0150.025克/克氯諾昔康時，所制備的氯諾昔康凍干粉針劑不僅凍前溶液澄清，其凍干品復(fù)溶性良好，而且對人體不存在副作用和潛在的危害。此外，填充劑的種類和用量對凍干粉針劑的成型性具有較大的影響。程建明等[程建明，郭萌.苦芩粉針劑的冷凍干燥工藝研究[J].中草藥，2005，36(2):210]在對苦芩粉針劑凍干工藝的研究過程中，探討了不同填充劑及其用量對凍干粉針成型性的影響。其中以乳糖和甘露醇為賦形劑的粉針成型性差且溶化時間長，而以CD為凍干添加劑產(chǎn)品易于成型、外觀均勻疏松、溶化時間最短。唐嵐等[唐嵐，劉力，徐德生.參附青凍干粉針成型工藝研究[J].中成藥，2005，27(5):512]在對參附青凍干工藝研究過程中，篩選了不同添加劑單用及配伍使用對凍干效果的影響，結(jié)果表明在藥物濃度相同、添加劑用量亦相同的情況下，除甘露醇之外的其他四種添加劑均不能使該粉針成型，且配伍使用的賦形劑只有5%甘露醇與5%HP-0-CD能使該制劑基本成型，但外觀不如單用甘露醇的效果好；同時還對藥物濃度及甘露醇用量進(jìn)行篩選，結(jié)果表明固形物量〉8%時,制品成形性較好，濃度為6%時凍干液體積小、厚度適宜，利于凍干，而甘露醇(B8%時產(chǎn)品成型效果好，從節(jié)約成本及少加添加劑的角度考慮最終確定甘露醇用量為10%。禹玉洪[禹玉洪.大黃凍干粉針成型支持劑篩選.四川省中醫(yī)藥學(xué)會第十一屆中藥學(xué)術(shù)年會論文集[C].2000,12:32]對大黃凍干粉針劑制備過程中支持劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，只有甘露醇時，成型性雖好，但溶解性差，所以選取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；為進(jìn)一步確定最優(yōu)的支持劑的用量及比例，對葡萄糖和甘露醇的比例進(jìn)行了篩選，表明以l:3為比例的配方成型性、色澤、水溶性都較好；同時對支持劑占總固體量的比例進(jìn)行了篩選，最佳條件為支持劑占總固體量的46%60%?？梢?，填充劑的種類和用量對凍干粉針的成型性具有較大的影響。本發(fā)明人在W09809654A公開的處方的基礎(chǔ)上，對賦形劑甘露醇的用量進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)甘露醇的用量為3.58.5克/克氯諾昔康時，氯諾昔康凍干粉針劑的成型性良好，且從節(jié)約成本及少加添加劑的角度考慮，本發(fā)明能較W09809654A取得更好的效果。本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述甘露醇的用量為4.57克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.0180.025克/克氯諾昔康。更優(yōu)選的，所述甘露醇的用量為5.81克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.023克/克氯諾昔康。本發(fā)明中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為兩種pH調(diào)節(jié)劑，即為氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液，優(yōu)選O.5mol/L氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸溶液。在進(jìn)一步研究中，本發(fā)明人結(jié)合"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房，2005，16(9):671-673]所公開的工藝將W098/09654所公開的處方將其制備成氯諾昔康凍干粉針劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用一種pH調(diào)節(jié)劑一次性地將pH值調(diào)到所需的范圍時，雖然氯諾昔康暫時性溶解了，并且溶液也能在一定時間內(nèi)保持澄清，但隨著時間的推移，其溶液又變得混濁，pH值的變化顯著，其凍干粉針劑的穩(wěn)定性不好。本發(fā)明中，采用兩種pH調(diào)節(jié)劑，即一種為氫氧化鈉溶液，另一種為鹽酸溶液，在制備過程中，先使用一種pH調(diào)節(jié)劑將溶液調(diào)到一個pH值范圍，再用另一種pH調(diào)節(jié)劑將溶液調(diào)到另一個pH值范圍，這樣凍干粉針劑的穩(wěn)定性顯著提高。當(dāng)采用0.5mol/L氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸溶液時，效果明顯好于其他濃度的氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液。本發(fā)明的另一目的在于提供一種氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康；2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5-11.5，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.5，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至西林瓶中，加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。本發(fā)明在W098/09654所公開的處方的基礎(chǔ)上用EDTA代替EDTA-二鈉鹽，并結(jié)合"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房，2005，16(9):671-673]所公開的工藝，對其工藝進(jìn)行改進(jìn)，具體為制備方法中先用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11.0，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9.0，不僅使氯諾昔康能夠完全溶解于水中，即凍前溶液的外觀澄清，凍干品的復(fù)溶性得到明顯的改善，而且其穩(wěn)定性得到明顯的提高。上述制備方法中，步驟l)中加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在2-6'C之間。氯諾昔康是一種非常難溶解的非甾類抗炎活性物質(zhì)(NSAIDs)，而且它在液體制劑中是不穩(wěn)定的，其中通過氧化反應(yīng)和水解裂解產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物。要想解決氯諾昔康凍干粉針劑的穩(wěn)定問題，不僅需要合理設(shè)定處方，針對氯諾昔康不穩(wěn)定的多個因素，更需要對生產(chǎn)各階段工藝參數(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)控制。本發(fā)明針對氯諾昔康在液體制劑中不穩(wěn)定的特點，在配制過程中先制造一個穩(wěn)定的低溫的溶液環(huán)境，保證了氯諾昔康從配制到灌裝整個過程中的穩(wěn)定。上述制備方法中，步驟3)中所述的過濾為加入活性炭攪拌吸附30分鐘后，用0.45pm微孔濾膜過濾；步驟4)中所述的過濾為用0.22pm微孔濾膜過濾。上述制備方法中，步驟2)中所述的氫氧化鈉溶液為0.5mol/L氫氧化鈉溶液，所述的鹽酸溶液為0.5mol/L鹽酸溶液；步驟3)中所述的活性炭為0.05%的藥用活性炭。優(yōu)選的制備方法為取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加注射用水至80%配制量，降溫并保溫在2-6'C之間，加入氯諾昔康；邊攪拌邊用0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11.0使其完全溶解成澄明溶液；再用0.5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9.0，用0.05%的藥用活性炭攪拌吸附30分鐘，經(jīng)0.45pm微孔濾膜過濾除炭，添加注射用水至全量，溶液再經(jīng)0.22pm微孔濾膜濾過，分裝至注射劑西林瓶中，半加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。上述制備方法中，所述的冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-35'C至-45T:，維持3-5小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在8-25帕之間，溫度緩慢升至l-3。C，維持15-19小時；二次升華階段將溫度升至20-30'C，維持5-15小時。上述制備方法中，溫度升至1-3'C所用的時間為10-45小時，溫度升至20-3(TC所用的時間為5-12小時。優(yōu)選的，本發(fā)明的預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-45t:;升華階段將溫度升至2'C;二次升華階段將溫度升至25°C。本發(fā)明方法中的工藝條件對保證產(chǎn)品的質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。特別是預(yù)凍、升華時的溫度及時間的控制，有效改善了原料藥的結(jié)晶狀態(tài)和制成品的通氣性。同時也使水蒸氣能夠順利透出，使產(chǎn)品的外形飽滿不萎縮，且色澤均一、干燥充分，并保持了藥物良好的穩(wěn)定性和多孔性。制成品加水后可迅速恢復(fù)凍干前狀態(tài)。另外，本發(fā)明針對氯諾昔康在液體制劑中不穩(wěn)定的特點，在配制過程中先制造一個穩(wěn)定的堿性和低溫的溶液環(huán)境，再加入氯諾昔康，保證了氯諾昔康從配制到灌裝整個過程中的穩(wěn)定。接下來的凍干過程，采用特有的低溫速凍，分階段升溫升華干燥，較低溫度下解析干燥的凍干方法，所得氯諾昔康凍干成形良好，不變色，獲得了穩(wěn)定性能較常規(guī)凍干結(jié)晶優(yōu)良的晶型，含水量低，有利穩(wěn)定的運(yùn)輸和貯存，徹底解決了氯諾昔康凍干粉針劑的穩(wěn)定問題?？傊?，本發(fā)明大大提高了氯諾昔康凍干粉針劑在制備過程中的穩(wěn)定性，制備所得的氯諾昔康凍干粉針劑雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì)含量)更低，質(zhì)量均一穩(wěn)定，貯存和運(yùn)輸更加方便。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復(fù)性好，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，凍干時間短，廢品率(變色)低，燈檢剔廢難度低，節(jié)約人力，較短的生產(chǎn)周期、較低的廢品率和更低的人力成本，使生產(chǎn)成本大幅度降低，可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)和社會效益。具體的說，本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟①西林瓶的清洗、滅菌瓶子(低硼硅玻璃管制注射劑瓶)經(jīng)外包裝拆除，將瓶子放入洗瓶輸送盤內(nèi)，開啟電源，使瓶子傳至洗瓶機(jī)內(nèi)，以5(TC6(TC純化水、注射用水清洗潔凈后輸送至烘干隧道，經(jīng)過預(yù)熱區(qū)干燥，高溫區(qū)35(TC滅菌，15分鐘滅菌，低溫區(qū)冷卻，進(jìn)入灌裝室備用。②丁基橡膠塞的清洗、滅菌將膠塞放入膠塞漂洗機(jī)內(nèi)，用注射用水漂洗至潔凈；移入對開門高效膠塞滅菌烘箱中，進(jìn)行120。C，2小時的干燥、滅菌，冷卻，進(jìn)入灌裝室備用。③鋁塑組合蓋的清洗、滅菌鋁塑蓋經(jīng)外包裝拆除，輸送入鋁塑蓋清洗機(jī)清洗后，于12(TC烘箱中烘120分鐘，冷卻，備用。④精密稱取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，降溫并保溫在2-6'C之間，加入氯諾昔康；待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用0.5mo1/1的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5-11.5，再用0.5mo1/1的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.5，得澄明溶液；向澄明溶液中加入0.05%的藥用活性炭攪拌吸附30分鐘，經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾除炭，濾液經(jīng)管道輸入稀配罐中，加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0.22um的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，濾液經(jīng)管道送入至貯罐中備用，質(zhì)檢人員抽取溶液，進(jìn)行澄明度、含量、pH值、細(xì)菌內(nèi)毒素測定，合格后的濾液轉(zhuǎn)入罐裝間，備用。⑤灌裝操作者將檢測合格的溶液接入，按檢測中間含量調(diào)整裝量和半加塞質(zhì)量，分別灌裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中，每隔15分鐘自檢一次裝量和半加塞質(zhì)量情況?！蚶鋬龈稍飳⒐嘌b合格品放入物料盤中及時放入凍干箱內(nèi)的隔板上，分三個階段進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-35'C至-45'C，維持3-5小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在8-25帕之間，溫度緩慢升至1-3'C，維持15-19小時；二次升華階段將溫度升至20-3(TC，維持5-15小時；然后壓全塞，出箱。⑦軋蓋操作者接入凍干好的半成品進(jìn)行壓蓋，隨時觀察扎蓋情況，挑出不合格品，將合格品放入交接桶中放至交接窗口。⑧燈檢操作者接入軋蓋好半成品，挑檢出軋蓋劃傷、變形、噴瓶斷層、萎縮等不合格品，將合格品放至交接窗口。⑨貼簽、包裝及入庫將合格半成品接入，審核半成品、標(biāo)簽、包裝盒無誤后進(jìn)行貼簽及包裝，包裝好的成品經(jīng)檢測合格后入庫。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(1)本發(fā)明采用EDTA代替W098/09654公開的處方中的EDTA-二鈉鹽，并對EDTA和甘露醇的用量進(jìn)行篩選，所制備的凍干品復(fù)溶后的澄明度得到了明顯的改善，澄明度良好，凍干粉針劑的成型性良好，溶解性良好；(2)本發(fā)明所提供的氯諾昔康凍干粉針劑處方中，釆用兩種pH調(diào)節(jié)劑，即一種為氫氧化鈉溶液，另一種為鹽酸溶液，在制備過程中，先使用一種pH調(diào)節(jié)劑將溶液調(diào)到一個pH值范圍，再用另一種pH調(diào)節(jié)劑將溶液調(diào)到另一個pH值范圍，這樣凍干粉針劑的穩(wěn)定性顯著提高；(3)本發(fā)明中，對EDTA的用量進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，所制備的氯諾昔康凍干粉針劑不僅凍前溶液澄清，其凍干品復(fù)溶性良好，而且對人體不存在副作用和潛在的危害；(4)本發(fā)明所提供的制備方法工藝簡單，所制備的氯諾昔康凍干粉針劑的凍前溶液外觀澄清，凍干品的復(fù)溶性良好，澄明度符合要求，其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。具體實施方式以下為本發(fā)明的具體實施方式，所述的實施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例1(1)處方氯諾昔康8.6g甘露醇50.0g氨基丁三醇12.0gEDTA0.2g活性碳l.Og注射用水2000ml0.5mo1/1氫氧化鈉溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)0.5mo1/1鹽酸溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)制成1000瓶(2)制備工藝1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康，加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在4'C;2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，攪拌吸附30分鐘后，用過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至西林瓶中，加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，其中冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-35°C，維持3小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在8帕之間，溫度緩慢升至rC，維持15小時；二次升華階段將溫度升至2(TC，維持5小時。實施例2(1)處方氯諾昔康8.6g甘露醇30.lg氨基丁三醇12.0gEDTA0.129g活性碳l.Og注射用水2000ml0.5mo1/1氫氧化鈉溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)0.5mo1/1鹽酸溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)制成1000瓶(2)制備工藝1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康，加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在2'C;2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11.5，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9.5，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至西林瓶中，加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，其中冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-45'C，維持5小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在25帕之間，溫度緩慢升至3'C，維持19小時；二次升華階段將溫度升至3(TC，維持15小時。實施例3(1)處方甘露醇氨基丁三醇EDTA活性碳注射用水8.6g73.lg12.0g0.215gl.Og2000ml0.5mo1/1氫氧化鈉溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)0.5mo1/1鹽酸溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)制成1000瓶(2)制備工藝1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康，加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在6°C;2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至11，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9.0，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至西林瓶中，加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，其中冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-4crc，維持4小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4crc以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在20帕之間，溫度緩慢升至2i:，維持18小時；二次升華階段將溫度升至25'C，維持10小時。實施例4(1)處方甘露醇氨基丁三醇EDTA活性碳注射用水0.5mo1/1氫氧化鈉溶液0.5mo1/1鹽酸溶液制成8.6g38.7g12.0g0.155gl.Og2000ml適量(pH調(diào)節(jié)劑)適量(pH調(diào)節(jié)劑)1000瓶(2)制備工藝1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康，加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在5°C;2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.8，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.7，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至西林瓶中，加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，其中冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-38'C，維持3.5小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在15帕之間，溫度緩慢升至1.5'C，維持18小時；二次升華階段將溫度升至23'C，維持8小時。實施例5(1)處方甘露醇氨基丁三醇EDTA活性碳注射用水0.5mo1/1氫氧化鈉溶液0.5mo1/1鹽酸溶液8.6g60.2g12.0g0.21gl.Og2000ml適量(pH調(diào)節(jié)劑)適量(pH調(diào)節(jié)劑)制成1000瓶(2)制備工藝1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康，加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在3'C;2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.7,再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.9，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至西林瓶中，加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍千燥，其中冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-39'C，維持4.5小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4CTC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在18帕之間，溫度緩慢升至2.5匸，維持16小時；二次升華階段將溫度升至26'C，維持13小時。[比較例]穩(wěn)定性試驗比較按照本發(fā)明實施例1的處方工藝制備3批樣品(080101、080102、080103)，再按照"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房，2005，16(9):671-673]的處方工藝制備3批樣品(080104、080105、080106)，將按上述兩種方法所制備的6批樣品分別進(jìn)行影響因素試驗、加速試驗和室溫留樣觀察。(1)影響因素試驗(強(qiáng)光照射及高溫試驗)從上述兩種處方工藝所制備的樣品中各取出一個，除去外包裝后置于表面皿中，分別在(4500±500)Lx光照度下置于60。C恒溫箱中放置10d，分別于第5d、10d取樣測定，并與Od結(jié)果比較，分別考察上述兩種處方工藝所制備的樣品的性狀、澄明度、pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量等指標(biāo)，結(jié)果詳見表1和表2。表1、光照試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(注表中A和B分別為按照本發(fā)明實施例1和"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房,2005，16(9):671-673]的方法制備的注射用氯諾昔康。)表2、60'C高溫試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>定性研究"[參見付桂英等的"注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究"，中國藥房，2005，16(9):671-673]的方法制備的注射用氯諾昔康。)(2)加速試驗將模擬上市包裝的6批樣品(080101、080102、080103、080104、080105、080106)置于40'C、相對濕度為75%條件下放置6mo，分別于1、2、3、6mo時分別取樣測定，并與Omo時樣品數(shù)據(jù)比較，結(jié)果詳見表3。表3、加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(2)室溫留樣試驗將模擬上市包裝的6批樣品(080101、080102、080103、080104、080105、080106)在室溫條件下放置3、6、9、12mo后定期取樣測定，并與0mo時樣品數(shù)據(jù)比較，結(jié)果詳見表4。表4、室溫留樣試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>從上表可以看出，本發(fā)明產(chǎn)品較現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品的穩(wěn)定性更好。權(quán)利要求1、一種氯諾昔康凍干粉針劑，包括氯諾昔康、甘露醇和氨基丁三醇，其特征在于，所述凍干粉針劑還包括EDTA和pH調(diào)節(jié)劑，所述甘露醇的用量為3.5～8.5克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.015～0.025克/克氯諾昔康。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的氯諾昔康凍干粉針劑，其特征在于，所述甘露醇的用量為4.57克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.0180.025克/克氯諾昔康。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的氯諾昔康凍干粉針劑，其特征在于，所述甘露醇的用量為5.81克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.023克/克氯諾昔康。4、權(quán)利要求1所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟1)取甘露醇、氨基丁三醇和EDTA置配液罐中，加入注射用水至80%配制量，再加入氯諾昔康；2)待氯諾昔康加完后，邊攪拌邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5-11.5，再用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.5，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入活性炭，過濾，向濾液中添加注射用水至全量，得溶液；4)將步驟3)所得的溶液過濾，分裝至注射劑西林瓶中，半加塞，放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟l)中加入氯諾昔康時配液罐中的溶液溫度控制在2-6°C之間。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的過濾為加入活性炭攪拌吸附30分鐘后，用0.45pm微孔濾膜過濾；步驟4)中所述的過濾為用0.22nm微孔濾膜過濾。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的氫氧化鈉溶液為0.5mol/L氫氧化鈉溶液，所述的鹽酸溶液為0.5mol/L鹽酸溶液；步驟3)中所述的活性炭為0.05%的藥用活性炭。8、根據(jù)權(quán)利要求4-7任意一項所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和二次升華三個階段，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-35卩至-45°0，維持3-5小時；升華階段當(dāng)冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下時，對整個系統(tǒng)抽真空，壓強(qiáng)設(shè)置在8-25帕之間，溫度緩慢升至1-3°C，維持15-19小時；二次升華階段將溫度升至20-30。C，維持5-15小時。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，溫度升至l-3'C所用的時間為10-45小時，溫度升至20-3(TC所用的時間為5-12小時。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，預(yù)凍階段將箱內(nèi)溫度降至-45X:;升華階段將溫度升至2'C;二次升華階段將溫度升至25°C。全文摘要本發(fā)明涉及一種氯諾昔康凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑包括氯諾昔康、甘露醇和氨基丁三醇，還包括EDTA和pH調(diào)節(jié)劑，所述甘露醇的用量為3.5～8.5克/克氯諾昔康，所述EDTA的用量為0.015～0.025克/克氯諾昔康。本發(fā)明中采用EDTA代替EDTA-二鈉鹽，同時對EDTA和甘露醇的用量進(jìn)行了篩選，所制備的凍干品復(fù)溶后的澄明度得到了明顯的改善，成型性良好；另外，本發(fā)明選用兩種pH調(diào)節(jié)劑，在制備過程中，先使用一種pH調(diào)節(jié)劑將溶液調(diào)到一個pH值范圍，再用另一種pH調(diào)節(jié)劑將溶液調(diào)到另一個pH值范圍，并對其凍干工藝進(jìn)行嚴(yán)格控制，所制備的凍干粉針劑穩(wěn)定性顯著提高，復(fù)溶性良好。文檔編號A61P29/00GK101327193SQ200810126749公開日2008年12月24日申請日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日發(fā)明者王小樹申請人:海南錦瑞制藥有限公司