專利名稱：有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石，本發(fā) 明還涉及具有發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石的制備方法。
(二)
背景技術：
水滑石又稱為雙金屬氫氧化物(Layered Double Hydroxides,簡寫為LDHs)。 由于其具有獨特的陰離子交換功能，結構上具有納米尺度的夾層空隙，也是唯一 可進行插層反應的帶正電荷的層狀主體材料。通過向層間引入新的客體陰離子， 從而使材料的組成、結構和性質發(fā)生相應變化。LDHs作為藥物的傳輸載體，安 全性、穩(wěn)定性、生物相容性和生物可降解性良好，插層組裝的藥物-LDHs材料可 增強藥物分子的擴散性能、熱穩(wěn)定性以及控制藥物分子的釋放速率，減輕不良反 應、還可避免蛋白類藥物降解等，成為當前極具吸引力的一類新材料。
LDHs插層組裝是將LDHs層板主體與客體分子進行組裝，即使客體有機物 分子或離子克服LDHs層與層之間的作用力而可逆地插入層間空隙，將層板撐 開，并與層板形成較強的相互作用力，構筑LDHs插層組裝體。這樣，利用插層 組裝的方法，將一些藥物活性分子以其陰離子形式插入到LDHs層間，通過控制 層間陰離子的交換過程達到緩慢釋放藥物的目的，再根據(jù)藥物釋放區(qū)域的生物微 環(huán)境，選擇合適的生物高分子材料對藥物插層的超分子結構進行包覆，得到可精 確控制的藥物緩/控釋傳輸體系。Tyner等[K.M. Tyner, S.R. Schiffinan， E.P. Giannelis, J. Controlled Release. 95 (2004) 501-514.]通過陰離子表面活性劑修飾非 離子性且難溶于水的喜樹堿，再將其插入LDH片層間，緩釋實驗表明在pH=4.8 時，能在40min內完全釋藥；而在？}1=7.2時，釋藥速率大大降低，完全釋藥需 約70d，具有明顯的緩釋性能。Sumio Aisawa等[S. Aisawa， H. Kudo， T. Hoshi, S. Takahashi, H. Hirahara, Y. Umetsu, E. Narita, J. Solid State Chem. 177 (2004) 3987-3994.]采用焙燒-復原法成功地將氨基酸分子嵌入到ZnAl-LDH片層間。據(jù) 報道，抗腫瘤藥甲氨蝶呤[J.-M. Oh, M. Park, S,T. Kim, J,Y. Jung, Y,G. Kang, J,H. Choy, J. Phys. Chem. Solids. 67 (2006) 1024~1027.]、抗凝血劑肝磷脂[Z. Gu, A.C.Thomas, Z.P. Xu， J.H. Campbell, G.Q. Lu， Chem. Mater. 20(11) (2008) 3715-3722.]
等與LDH制成的復合物均可達到緩釋效果。
近年來，對磁性藥物載體的研究越來越多，具有靶向性是其最大的特點。它 是將治療藥物和一定的藥物載體系統(tǒng)相結合，借助于外加磁場的作用，將藥物有 選擇性地運送到靶部位，提高了靶部位的藥物濃度，減少藥物對全身正常組織毒 副作用。因此，磁性水滑石應運而生。Hui zhang等[H. Zhang， K. Zou, H. Sun， X. Duan， J. Solid State Chem. 178 (2005) 3485-3493.]采用共沉淀法合成了核-殼結構 的磁性復合藥物水滑石，磁核為MgFe-LDH經1173 K焙燒2 h得到的尖晶石結 構的MgFe204。磁性材料的引入,可使藥物體系在外界磁場的作用下有效地到達 病患部位，目前的磁性藥物載體雖然為藥物的運輸提供了靶向性，但是還不能對 藥物進行跟蹤監(jiān)視。本發(fā)明目的是將具有熒光活性的物質引入到磁性水滑石中， 從而制備一種具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石，熒光性質則可以 通過熒光顯微鏡等直接觀察到藥物所處位置及治療效果。大大提高了緩釋藥物在 疾病診療中的效果。目前未見具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石 的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有熒光發(fā)光性能和靶向定位功能的緩釋型藥 物插層磁性水滑石。本發(fā)明的目的還在于提供一種適用于插入較大體積的藥物分 子的緩釋型藥物插層磁性水滑石的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明的具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石的化學結構通式 為[M(n)LxM(m)d.p)x M、(III)px (OH)2]x+ (AMX—)a (An-VmH20/Fe304;其中 [M(IIVxM(ni)d.p)xM'(m)px (OH)2]x+(AMX-)a (An-VmH20簡寫為AMX-LDHs， Fe304為磁性基質，M(II)是二價金屬離子，為Mg2+、 Fe2+、 Co2+、 Ni2+、 Cu2+、 Zn2+或Mn2+中的一種；M(m)為三價金屬離子Al3+、 C一+或Fe3+中的一種；M'(III) 為具有熒光性能的E^+、 Tb3+、 Ce3+、 1^3+中的一種；AMX—為阿莫西林一價陰離 子；An—為電荷數(shù)為n的無機陰離子；x = M3++M、3+/(M2++M3++NT3+)， |3=M'3+/ (M3++M、3+)， p值為0.03-0. 15。
本發(fā)明的具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石是采用這樣的方法來制備的-
(1) 磁性基質Fe304的制備按摩爾比n(Fe"/n(F^+)比為1:2分別稱取 FeS(V7H20和Fe2(S04)yxH20,加脫二氧化碳的去離子水溶解配制成100 mL溶 液，將其加入容器中，在45。C恒溫水浴下，快速攪拌；滴入氨水調節(jié)pH值至 11~12;快速攪拌陳化30min后將所得的黑色沉淀采用磁分離技術分離沉淀，反 復洗滌沉淀至中性得到磁性基質；
(2) C03-LDH/Fe304的制備室溫下，按摩爾比n(Fe2+)/n(M2+;^ 0.1取磁性
基質于容器中，將二價、三價金屬鹽按m(ny[ m(iii)+m、(m)]摩爾比為2 3混
合配制成鹽液；另取NaOH和Na2C03配制成堿液，其中摩爾比 n(OH0/[n(M2+)+n(M3+)]=2.2， n(CO32-)/[n(M2+)+n(M3+)]=0.667，在強烈的磁力攪拌 下，將上述堿液、鹽液同時逐滴等速加入到裝有磁性基質的容器中，并滴至pH 為9 10得到混合漿液，將混合漿液于80。C下陳化8h，過濾，反復洗漆至中性 后，在70 。C的真空干燥箱內干燥24 h得到C03-LDH/Fe304;
(3) AMX-LDH/Fe304的制備將干燥后的C03-LDH/Fe304在450 。C溫度下 焙燒2h，形成雙金屬氧化物；N2保護下，將焙燒得到的雙金屬氧化物置于裝有 阿莫西林鈉堿液的容器中，最后，放入恒溫振蕩器中于180r/min振蕩24h，過 濾，洗滌兩三次后干燥。
步驟(1) (3)中所有反應液和洗滌用水均為脫二氧化碳的去離子水。 焙燒溫度最佳在450 °C。
本發(fā)明提出采用共沉淀法，以氨水制備得到的磁性納米顆粒Fe304為磁性基 質，并以其磁流體的形式參與前軀體的制備，利用水滑石的"記憶效應"，采用 焙燒復原法制備得到具有熒光發(fā)光性能和靶向定位功能的藥物插層水滑石。焙燒 復原法其優(yōu)點就在于可消除與有機陰離子競爭插層的金屬鹽無機陰離子，而且適 用于插入較大體積的藥物分子。磁性基質選用了納米級的Fe304，并以其磁流體 形式參與藥物插層磁性水滑石的組裝。利用水滑石的"記憶效應"，采用焙燒復 原法制備藥物插層磁性水滑石。摩爾比n(F,)/n(M2,《0.05。層間有機客體可為 陰離子型的大分子藥物。 具體實施例方式
下面舉例對本發(fā)明做更詳細地描述實施例1:
(1) 取0.01 mol FeS04'7H20和0.01 mol Fe2(S04)3'xH20加脫二氧化碳的去離 子水溶解配制成100 mL溶液，將其加入500 mL三頸瓶中，在45 °C恒溫水浴下， 快速攪拌。滴入氨水調節(jié)pH值至11 12?？焖贁嚢桕惢?0min后將所得的黑色 沉淀采用磁分離技術分離沉淀，反復洗滌沉淀至中性，以懸浮狀態(tài)保存?zhèn)溆谩?br> (2) 室溫下，按摩爾比n(F,)/n(Zi^+)為0.05稱取磁性基質于500 mL三頸瓶 中。稱取0.006 mol Zn(N03)2.6H20、 0.00291 mol A1(N03)3'9H20、 a.00009 Eu(N03)3 配制成硝酸鹽水溶液100 mL。另取一定量NaOH和Na2C03配制成100 mL堿液， 其中n(OH-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)〗=2.2 ， n(CO32-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)]=0.667。 在強烈的磁力攪拌下，將上述堿液、鹽液同時逐滴等速加入到裝有磁性基質的三 頸瓶中，并滴至pH為9 10，將混合漿液于80 °C下陳化8 h，過濾，反復洗滌 至中性后，在70。C的真空干燥箱內干燥24h。
(3) 取一定量干燥后的樣品在350~550 °C溫度下焙燒2 h，形成雙金屬氧化 物。在N2保護下，將lgLDH放入裝有阿莫西林鈉堿液的錐形瓶中，并在恒溫 振蕩器中于180r/min振蕩24h，過濾，洗滌兩三次后干燥。
步驟(1) (3)中所有反應液和洗滌用水均為脫二氧化碳的去離子水。
測得AMX-LDH/Fe304的比飽和磁性強度為4.26 emu/g，矯頑力為0 Oe。
實施例2:
(1) 取0.01 mol FeS04'7H20和0.01 mol Fe2(S04)3'xH20加脫二氧化碳的去離 子水溶解配制成100 mL溶液，將其加入500 mL三頸瓶中，在45 。C恒溫水浴下， 快速攪拌。滴入氨水調節(jié)pH值至11 12?？焖贁嚢桕惢?0min后將所得的黑色 沉淀采用磁分離技術分離沉淀，反復洗滌沉淀至中性，以懸浮狀態(tài)保存?zhèn)溆谩?br> (2) 室溫下，按摩爾比n(Fe^)/n(Zi^+)為0.1稱取磁性基質于500 mL三頸瓶 中。稱取0.006 mol Zn(N03)2.6H20、 0.00291 mol A1(N03)3.9H20、 0.00009 Eu(N03)3 配制成硝酸鹽水溶液100 mL。另取一定量NaOH和Na2C03配制成100 mL堿液， 其中n(OH-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)〗=2.2 ， n(CO32-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)]=0.667 。 在強烈的磁力攪拌下，將上述堿液、鹽液同時逐滴等速加入到裝有磁性基質的三 頸瓶中，并滴至pH為9 10，將混合漿液于80 °C下陳化8 h，過濾，反復洗滌至中性后，在70。C的真空干燥箱內干燥24h。
(3)取一定量干燥后的樣品在450 。C溫度下焙燒2h，形成雙金屬氧化物。
在N2保護下，將lgLDH放入裝有阿莫西林鈉堿液的錐形瓶中，并在恒溫振蕩
器中于180r/min振蕩24h，過濾，洗滌兩三次后干燥。
步驟(1) (3)中所有反應液和洗滌用水均為脫二氧化碳的去離子水。
測得AMX-LDH/Fe304的比飽和磁性強度為8.44 emu/g，矯頑力為0 Oe。
實施例3:
改變Zn(N03)2'6H20、 A1(N03)3'9H20、 Eu(N03)3的摩爾比，其它實驗條件同 實施例1，可制得不同Zn/Al/Eu摩爾比的藥物插層磁性水滑石。
權利要求
1、一種有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石，其特征是化學結構通式為[M(II)1-xM(III)(1-β)xM`(III)βx(OH)2]x+(AMX-)a(An-)b·mH2O/Fe3O4；其中Fe3O4為磁性基質，M(II)是二價金屬離子，為Mg2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+或Mn2+中的一種；M(III)為三價金屬離子Al3+、Cr3+或Fe3+中的一種；M`(III)為具有熒光性能的Eu3+、Tb3+、Ce3+、La3+中的一種；AMX-為阿莫西林一價陰離子；An-為電荷數(shù)為n的無機陰離子；x＝(M3++M`3+)/(M2++M3++M`3+)，β＝M`3+/(M3++M`3+)，β值為0.03-0.15。
2、 根據(jù)權利要求1所述的有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石， 其特征在于提供靶向功能的材料為Fe304且為超順磁性，矯頑力為0Oe;提供 熒光性能的物質為水滑石層板上的Eu3+、 Tb3+、 Ce3+、 La"的氧化物。
3、 一種權利要求1的有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石的制備 方法，其特征是(1) 磁性基質Fe304的制備按摩爾比n(Fe^)/n(F^+)比為1:2分別稱取 FeS(V7H20和Fe2(S04)yxH20，加脫二氧化碳的去離子水溶解配制成100 mL 溶液，將其加入容器中，在45。C恒溫水浴下，快速攪拌；滴入氨水調節(jié)pH值 至11-12;快速攪拌陳化30 min后將所得的黑色沉淀采用磁分離技術分離沉淀， 反復洗滌沉淀至中性得到磁性基質；(2) COrLDH/Fe304的制備室溫下，按摩爾比n(Fe2+)/n(M2+;^ 0.1取磁性 基質于容器中，將二價、三價金屬鹽按M(II)/[ M(III)+ M、(III)]摩爾比為2~3混 合配制成鹽液；另取NaOH和Na2C03配制成堿液，其中摩爾比 n(OH-)/[n(M2+)+n(M3+)]=2.2， n(CO32-)/[n(M2+)+n(M3+)]=0.667，在強烈的磁力攪 拌下，將上述堿液、鹽液同時逐滴等速加入到裝有磁性基質的容器中，并滴至 pH為9 10得到混合漿液，將混合漿液于80。C下陳化8h，過濾，反復洗滌至 中性后，在70 。C的真空干燥箱內干燥24 h得到C03-LDH/Fe304;(3) AMX-LDH/Fe304的制備將千燥后的C03-LDH/Fe304在350-550 °C溫 度下焙燒2h，形成雙金屬氧化物；N2保護下，將焙燒得到的雙金屬氧化物置 于裝有阿莫西林鈉堿液的容器中，最后，放入恒溫振蕩器中于180 r/miri振蕩s24 h，過濾，洗滌兩三次后干燥。
4、 根據(jù)權利要求3所述的有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石的 制備方法，其特征是所有反應液和洗滌用水均為脫二氧化碳的去離子水。
5、 根據(jù)權利要求3或4所述的有熒光發(fā)光性能緩釋型藥物插層磁性水滑石 的制備方法，其特征是焙燒溫度在450。C。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石及制備方法。由磁性基質，二價、三價金屬鹽混合配制成的鹽液，NaOH和Na₂CO₃配制成的堿液制成CO₃-LDH/Fe₃O₄；將干燥后的CO₃-LDH/Fe₃O₄在450℃溫度下焙燒2h，形成雙金屬氧化物；N₂保護下，將焙燒得到的雙金屬氧化物置于裝有阿莫西林鈉堿液的容器中，最后，放入恒溫振蕩器中于180r/min振蕩24h，過濾，洗滌、干燥得到化學結構通式為[M(II)_1-xM(III)_(1-β)x M`(III)_βx(OH)₂]^x+(AMX^-)_a(A^n-)_b·mH₂O/Fe₃O₄，為具有熒光發(fā)光性能的緩釋型藥物插層磁性水滑石。本發(fā)明優(yōu)點就在于可消除與有機陰離子競爭插層的金屬鹽無機陰離子，而且適用于插入較大體積的藥物分子。
文檔編號A61K47/48GK101417133SQ20081013758
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月21日 優(yōu)先權日2008年11月21日
發(fā)明者仲崇娜, 琦 劉, 劉巖峰, 張密林, 景曉燕, 李占雙, 楊飄萍, 君 王 申請人:哈爾濱工程大學