專利名稱：：恩替卡韋口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種口服藥物制劑，特別涉及一種治療各種肝炎的恩替卡韋及其藥學(xué)上可接受的鹽的口腔崩解片及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：乙型病毒性肝炎簡稱乙肝，是由HBV引起，通過血液與體液傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)的傳染病，臨床表現(xiàn)多樣化，包括急性、慢性、淤膽型和重癥型肝炎。世界衛(wèi)生組織估計全世界超過20億人被HBV感染，其中3.5億人為慢性HBV攜帶者，每年至少有120萬慢性HBV感染患者死于HBV相關(guān)疾病(肝硬化、肝癌)。我國人群中慢性乙肝病毒攜帶者有1.2億，約占世界慢性HBV攜帶者總數(shù)的1/3,其中慢性肝炎患者有3400萬，每年死于乙肝相關(guān)疾病有27萬，其中肝癌有15萬之多，因此治療乙肝刻不容緩。目前國際上公認有效的抗病毒藥物有干擾素和核苷類似物。已經(jīng)批準(zhǔn)用于抗乙肝病毒治療的藥物包括干擾素、聚乙二醇干擾素及核苷類似物，其中核苷類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋。從抑制病毒的速度和程度上來說，核苷類似物比干擾素明顯要快而強，但需要長期服藥并存在一定的耐藥性問題；而干擾素起效稍慢但一旦獲得療效則長久而持續(xù)，很少發(fā)生耐藥現(xiàn)象，療程固定，不需要長期用藥。干擾素需要注射給藥，用藥不方便，且不良反應(yīng)相對多一些，對于失代償期肝硬化(晚期肝硬化)患者不適用。恩替卡韋是一種2'-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類似物，具有極強的抗肝炎病毒能力。恩替卡韋化學(xué)命名為[Is-(la，3a，4e)]-2-amino-l，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)_2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-onemonohyxdrate0分子式C12H15N503H20。分子量295.3。恩替卡韋具有較強的抗病毒能力，長期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率較低，是很有希望的核苷類抗病毒藥物，對肝細胞內(nèi)cccDNA有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解的片劑，服用時，將本品置于舌面，無須用水送服，本品將自行崩解并隨唾液吞咽入胃。因其在口腔中能快速崩解或溶解，因而目前對其命名較為混亂。其命名包括口腔片(orallydissolvingtablets);速溶片、口腔速溶片(fastdissolvingtablets);速溶齊鵬(fastdissolvingdosageform,fastdissolvingdrugform,FDDF);速崩片(rapidlydisintegraringtablets);速液化咀嚼片(quick-liquifyingchewabletablets)等。且進行新藥注冊中也有以速釋片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名進行申報。為便于管理，國家藥物審評中心將在口腔中快速崩解(或溶解)的片劑，統(tǒng)一定義為"口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)"。恩替卡韋目前上市的劑型為普通片和口服液。目前尚無恩替卡韋口腔崩解片上市，而恩替卡韋口腔崩解片對肝炎患者來說，用藥更方便?？谇槐澜馄闹苽浼夹g(shù)主要分為兩大類凍干法和壓片法。凍干口腔崩解片是用可溶性輔料，用真空冷凍干燥的方法制備的，所以它可以迅速在1-5秒鐘內(nèi)崩解，比壓制口腔崩解片(30秒)要快的多，藥效更快，沒有沙礫感，口感較爽。國外目前主要采用的是凍干法，這種技術(shù)目前在國內(nèi)也已經(jīng)有量子高科集團采用。但凍干法生產(chǎn)成本較高，技術(shù)難度大，設(shè)備復(fù)雜。壓片法是用一些崩解性很好，但不溶解的輔料，通過普通壓片機壓制出來的，它的優(yōu)點是，可以利用現(xiàn)有的口服固體制劑車間生產(chǎn)，技術(shù)難度小，投資少，工藝簡單，成本低，但質(zhì)量較差。由于是用不溶性輔料，有沙硌感，輔料的味道也不爽口，所以它的口感較差。因此，尋找一種采用普通壓片設(shè)備和工藝制備的具有足夠的硬度而又能在口腔中快速崩解、口感好的口腔崩解片具有重要意義。以下中國專利文件公開了一些口腔崩解片的制備方法，CN1476826(申請?zhí)?3149856.6)"口腔崩解片及其制備方法"，采用甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮等，用壓片法制備口腔崩解片，崩解時間小于20秒。CN1658838(申請?zhí)?3813525.6)"口腔崩解片及其制備方法"，采用甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和潤滑劑，其中處方中微晶纖維素的用量在1018%之間，用壓片法制備口腔崩解片，體外崩解時間小于40秒。CN1613442(申請?zhí)?00310108459.5)"—種有效掩味的口腔崩解片及制備方法"，采用樹脂或纖維素類輔料將主藥成分包裹，然后加入甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代輕丙纖維素或交聯(lián)聚維酮等，用壓片法制備口腔崩解片，崩解時間小于45秒。CN1787811(申請?zhí)?00480013099.3)"口腔崩解片"采用了硅化微晶纖維素作為崩解劑來制備口腔崩解片，崩解時間小于60秒。CN100353933(申請?zhí)?0120107.7)制備快速溶化口服藥物制劑，主要采用硅酸鈣、崩解劑、分配劑和黏合劑來制備。上述方法均可以用來制備恩替卡韋口腔崩解片。但是，用于獲得口腔崩解片的所有上述方法或多或少地存在如下的缺點-處方中均采用了微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素，纖維素類輔料的應(yīng)用導(dǎo)致其崩解后在口腔中產(chǎn)生不適感。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種恩替卡韋口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明在處方中無微晶纖維素、低取代羥丙纖維素的口腔崩解片，采用普通的壓制設(shè)備及簡單工藝制備恩替卡韋口腔崩解片。本發(fā)明的技術(shù)方案如下恩替卡韋口腔崩解片，以重量百分比計，組份如下恩替卡韋0.251%噴霧干燥甘露醇8090%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮14°/。羧甲淀粉鈉26%微粉硅膠0.52%硬脂酸鎂0.52%甜味劑02%矯味劑02%。上述的噴霧干燥甘露醇為填充劑，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮與羧甲淀粉鈉同為崩解劑，微粉硅膠為助流劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。所述的噴霧干燥甘露醇具有適宜填充劑的理想的物理化學(xué)性質(zhì)，其流動性好、可壓縮性高，其甜味能力約為蔗糖的50%，由于負溶解熱而具有最佳的感官性質(zhì)，口感清爽。通過長期創(chuàng)造性研究，本發(fā)明確定了恩替卡韋口腔崩解片包含8090%重量的噴霧干燥甘露醇可以獲得出人意料的優(yōu)良效果，口感和崩解時間都十分理想。所述的崩解劑的選擇對于口腔崩解片至關(guān)重要。在上述中國專利文件CN1658838(03813525.6)中，其選擇的崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉，同時選用了微晶纖維素以降低崩解時間，由于其為不溶性纖維素類，用量為片重總重量的1018%重量，因此或多或少會影響其口感。在中國專利文件CN1476826(申請?zhí)?3149856.6)中，其選擇的崩解劑為一定比例的微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮組成的混合崩解劑，經(jīng)過實驗，我們發(fā)現(xiàn)，選擇微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮聯(lián)用作為崩解劑，可增加崩解速度，但是口感較差，有沙礫感。如果選擇單一崩解劑，如交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，恩替卡韋口腔崩解片的崩解時間較二者聯(lián)用崩解時間長，超過60秒。因此，本發(fā)明選擇的崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮與羧甲淀粉鈉雙組分按特定比例的組合，缺一不可，同時實現(xiàn)了口感好、崩解時間短。所述的交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮在恩替卡韋口腔崩解片中的比例為片劑總重量的14%，優(yōu)選地為24%。更多量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮對該處方的口感有消極影響并且不會提高崩解速率。所述的羧甲淀粉鈉在恩替卡韋口腔崩解片中的比例為片劑總重量的26%，優(yōu)選地為35%。較少量的羧甲淀粉鈉不能提供理想的崩解速度，而更多量的羧甲淀粉鈉則對其口感產(chǎn)生不利影響。本發(fā)明恩替卡韋口腔崩解片優(yōu)選的為細粉直接壓片或細粉滾壓制粒后壓片，為增加其流動性，處方中必須加入一定量的助流劑，優(yōu)選的助流劑為微粉硅膠，其比例應(yīng)為片劑總重量的0.52%重量。為防止壓片過程中粘沖，順利出片，必須加入潤滑劑。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂，其比例應(yīng)為片劑總重量的0.52%重量。本發(fā)明的片劑還可以包含甜味/矯味成分，甜味劑可選擇阿司帕坦、糖精鈉或甜菊糖等；矯味劑可選擇薄荷油或水果香精等；各成分比例應(yīng)為片劑總重量的02%重量。綜上，本發(fā)明最為優(yōu)選的技術(shù)方案如下恩替卡韋口腔崩解片，以重量百分比計，組份如下恩替卡韋0.250.8%噴霧干燥甘露醇8090%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮24%羧甲淀粉鈉35%微粉硅膠0.52%硬脂酸鎂0.52%阿司帕坦或糖精鈉或甜菊糖01%薄荷油或水果香精01%。該恩替卡韋口腔崩解片具有足夠的硬度，可以滿足生產(chǎn)、包裝、儲運的要求，同時又具有良好的口感及較短的崩解時間。上述恩替卡韋口腔崩解片的制備方法如下-將恩替卡韋、噴霧干燥甘露醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂按比例混合，也可適當(dāng)加入甜味劑、矯味劑；混合均勻，將細粉直接壓片或滾壓制粒后壓片，即得恩替卡韋口腔崩解片。本發(fā)明制備的恩替卡韋口腔崩解片，單片重70-200mg，硬度4-7kg，脆碎度0.1-0.5%，崩解時間少于30秒。本發(fā)明選用優(yōu)良的填充劑、特別組合的崩解劑和其他特定的輔料，并采用恰當(dāng)而簡單的制劑工藝制成的恩替卡韋口腔崩解片，雙面凹形圓片或雙面凸形圓片或平面圓片均可，在片劑入口后能夠迅速崩解，其崩解時間為5-25秒，且口感好，無沙礫感和不適感。具體實施例方式以下實施例僅用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例中所用的噴霧干燥甘露醇是法國羅蓋特公司的產(chǎn)品，商品號為PEARLITOL8SD。所用的交聯(lián)羧甲纖維素鈉是商品號Ac-Di-Sol，是美國FMC公司的產(chǎn)品。所用的交聯(lián)聚維酮，商品號polyplasdoneXL-10，是國際特品公司產(chǎn)品。所用的羧甲淀粉鈉，商品號DST，是臺灣永日化學(xué)公司的產(chǎn)品。實施例中試驗方法及測試儀器如下A、硬度測定儀器YD-1片劑硬度測試儀(天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)取恩替卡韋口腔崩解片IO片(n=10)，分別用YD-1片劑硬度測試儀測片劑硬度，取平均值。B、崩解時限測定，采用靜態(tài)崩解法。取恩替卡韋口腔崩解片l片，置10ml試管(試管內(nèi)徑為13mm)中，試管內(nèi)盛有2ml水，水溫為37。C，片劑應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解、分散在水中。倒出過篩，每次用水2ml、分兩次沖洗試管和篩網(wǎng)，能全部通過孔徑小于710um的篩網(wǎng)。按上述方法檢査6片(n=6)，應(yīng)符合規(guī)定。C、口腔內(nèi)崩解時限及口感IO名健康志愿者，采用安慰劑進行口腔內(nèi)崩解試驗。測定口腔內(nèi)崩解時限及口感。D、脆碎度測定，按照中國藥典2005年版附錄XG片劑脆碎度檢査法進行試驗。實施例l:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>取處方量恩替卡韋與各輔料混合均勻后，壓成直徑為6mm圓形平面片。試驗結(jié)果A、硬度測定(YD-1片劑硬度測試儀)結(jié)果平均值5.5土1.5Kg(n=10)B、崩解時限測定結(jié)果515秒(n=6)。C、口腔內(nèi)崩解時限及口感。IO名健康志愿者，測定結(jié)果15秒內(nèi)崩解，無沙礫感和不適感，微甜。實施例2:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將各原料混合均勻后，壓成直徑7mm的圓形雙面凸形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結(jié)果515秒(n=6)脆碎度小于O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n二6)。含量均勻度符合規(guī)定。實施例3:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將原料各組分混合均勻后，滾壓制粒，壓成直徑8mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5士1.5Kg(n=10):崩解時限測定結(jié)果1525秒(n=6)脆碎度小于O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n二6)。含量均勻度符合規(guī)定。實施例4:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>將原料各組分混合均勻后，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結(jié)果1525秒(n=6)脆碎度小于O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規(guī)定。實施例5:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>將原料各組分混合均勻后，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結(jié)果1525秒(n=6)脆碎度小于O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規(guī)定。實施例6:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將原料各組分混合均勻后，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5士1.5Kg(n=10);崩解時限測定結(jié)果1525秒(n=6);脆碎度小于O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規(guī)定。實施例7:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將原料各組分混合均勻后，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結(jié)果1525秒(n=6);脆碎度小于0.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規(guī)定。權(quán)利要求1.一種恩替卡韋口腔崩解片劑，其特征在于，按重量百分比組分如下恩替卡韋0.25～1％噴霧干燥甘露醇80～90％交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮1～4％羧甲淀粉鈉2～6％微粉硅膠0.5～2％硬脂酸鎂0.5～2％甜味劑0～2％矯味劑0～2％。2.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋口腔崩解片，其特征在于，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮的重量百分比為24%。3.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋口腔崩解片，其特征在于，羧甲淀粉鈉的重量百分比為35%。4.權(quán)利要求1所述恩替卡韋口腔崩解片的制備方法，步驟如下將恩替卡韋、噴霧干燥甘露醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂按比例混合，加入甜味劑、矯味劑，混合均勻，將細粉直接壓片或滾壓制粒后壓片，即得恩替卡韋口腔崩解片。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療肝炎的恩替卡韋口腔崩解片及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。各成分按重量百分比為恩替卡韋0.25～1％，噴霧干燥甘露醇80～90％，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮1～4％，羧甲淀粉鈉2～6％，微粉硅膠0.5～2％，硬脂酸鎂0.5～2％，甜味劑0～2％，矯味劑0～2％。將原料混合均勻，將細粉直接壓片或滾壓制粒后壓片。該恩替卡韋口腔崩解片具有足夠的硬度，可以滿足生產(chǎn)、包裝、儲運的要求，同時又具有良好的口感及較短的崩解時間。文檔編號A61K9/20GK101627972SQ200810138349公開日2010年1月20日申請日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日發(fā)明者張明會,穎李,楊清敏,王晶翼申請人:齊魯制藥有限公司